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。 2013年4月,45 (4):371 - 84,384 e1-2。
doi: 10.1038 / ng.2566。

多个独立的变体在叔轨迹与端粒长度和乳腺癌和卵巢癌的风险

斯蒂格E Bojesen1, 凯伦一个普利, 莎朗·E Johnatty, 乔纳森·比斯, Kyriaki Michailidou, 乔纳森·P轮胎, 斯泰西L爱德华兹, 希尔达的皮克特, 霍华德C沈, 香奈儿E智能, Kristine米希尔曼, Phuong L麦, 凯特·劳伦森, 迈克尔D Stutz, 易路, 杆Karevan, 尼古拉斯·伍兹, 丽贝卡·L约翰斯顿, 朱丽叶D法国, 小青陈, 麻仁Weischer, Sune F尼尔森, 梅勒妮J Maranian, 玛雅Ghoussaini, Shahana艾哈迈德, 卡洛琳Baynes, 曼基K Bolla, 秦王, 乔·丹尼斯, 莱斯利McGuffog, 丹尼尔Barrowdale, 安德鲁。李, 苏希利, 迈克尔郁郁葱葱的, 丹尼尔·C Tessier, 丹尼尔·文森特, 弗朗西斯婚姻; 澳大利亚癌症的研究; 澳大利亚卵巢癌的研究; 凯萨琳Cuningham基金会财团为研究家族性乳腺癌(kConFab); 基因环境交互作用和乳腺癌(GENICA); 瑞典乳腺癌研究(SWE-BRCA); 遗传性乳腺癌和卵巢癌研究集团荷兰(HEBON); 流行病学研究的BRCA1和BRCA2突变携带者(拥抱); 遗传修饰符的癌症风险BRCA1/2突变携带者(GEMO); 伊格纳茨Vergote, Sandrina Lambrechts, 伊芙琳Despierre, 哈维一个Risch, 安娜Gonzalez-Neira, 玛丽·安妮刮皮, 吉尔勒莫皮塔饼, 珍妮弗的多尔蒂, Nuria阿尔瓦雷斯, 梅丽莎·C拉森, 布鲁克L弗里德利, 尼尔斯·Schoof, 珍妮Chang-Claude, 我的年代克, 朱利安·皮托, 金伯利R Kalli, Annegien Broeks, 塞巴斯蒂安米Armasu, Marjanka K施密特, 林德M Braaf, 鲍里斯Winterhoff, 直升机Nevanlinna, 戈特弗里德E Konecny, 二醚Lambrechts, 丽莎Rogmann, 帕斯卡Guenel, 阿提拉Teoman, 罗杰·L米尔恩, 杰昆·J·加西亚, 安吉拉·考克斯, Vijayalakshmi Shridhar, 芭芭拉Burwinkel, 弗雷德里克Marme, 丽贝卡·海因, 埃丽诺J·索亚历险记, 克里斯托弗的其, 山Wang-Gohrke, 艾琳L Andrulis, 克里斯汀•B Moysich, 约翰L料斗, Kunle Odunsi, 安妮卡Lindblom, 格雷厄姆·G贾尔斯, 赫尔曼·布伦纳, 雅克Simard, 加林娜Lurie, 彼得一个狂欢节, Michael E卡尼, 保罗Radice, 林恩·R主教练威尔肯斯, Anthony Swerdlow, 马克·T·古德曼, Hiltrud布罗赫, 蒙特塞拉特Garcia-Closas, 彼得Hillemanns, 罗伯特Winqvist, 马蒂亚斯•杜斯特, 彼得Devilee, Ingo Runnebaum, 安娜Jakubowska, 简·鲁宾斯基, Arto Mannermaa, 拉尔夫Butzow, 纳塔莉亚V Bogdanova, Thilo码头, Liisa M Pelttari, 魏郑, Arto Leminen, Hoda Anton-Culver, Clareann H地堡, Vessela Kristensen, 罗伯塔B洛克, 肯尼斯•缪尔, 罗伯特•爱德华兹, 阿尔方斯Meindl, Florian Heitz, Keitaro松尾, 安德烈杜波依斯, 安娜H吴, 菲利普•哈特, Soo-Hwang张志贤, 爱尔兰共和军Schwaab, Xiao-Ou蜀, 威廉污点, Satoyo细野豪志, Daehee康, 渡边录像, 米凯尔哈特曼, 靖Yatabe, 乌特哈曼, 贝丝Y卡兰, Suleeporn Sangrajrang, Susanne克鲁格·卡亚尔:, 瓦莱丽Gaborieau, 艾伦·詹森, 戴安娜艾克尔斯, Estrid Høgdall, chen yang沈, 朱迪思•布朗, 阴灵吸引, Mitul沙, 垫Adenan努尔阿, 罗伯特Luben, 西蒂Zawiah奥马尔, 卡米拉Czene, 罗伯特一个Vierkant, Børge G Nordestgaard, Henrik Flyger, 席琳瓦尚, 珍妮特E奥尔森, Xianshu王, 道格拉斯·莱文一, 安雅鲁道夫, 瑞秋Palmieri韦伯, 迪特尔Flesch-Janys, 埃德温球队, 斯蒂芬·尼克尔斯, Schildkraut(希尔德克劳特)Joellen米, 伊莎贝尔多斯桑托斯席尔瓦, 丹尼尔·W克莱默, 洛娜吉布森, 凯瑟琳·L特里, 奥利维亚·弗莱彻, Allison F Vitonis, C埃伦·范德Schoot, 伊丽莎白M普尔, Frans bl Hogervorst, 雪莱年代罹患, Jianjun刘, Elisa V杰, Jingmei李, 莎拉H奥尔森, 基思·汉弗莱斯, 艾琳Orlow, 卡尔Blomqvist, 洛娜Rodriguez-Rodriguez, Kristiina Aittomaki, 海尔格B Salvesen公司, Taru一Muranen, 伊丽莎白伟嘉, 芭芭拉了这, 卡米拉Krakstad, 船“, 玛丽K哈雷, 汉斯Wildiers, Lambertus一Kiemeney, 克莱尔Mulot, 卡佳K Aben, 皮埃尔Laurent-Puig, 安妮Mvan Altena, Therese Truong, 莱昂F G Massuger, 哈维尔·贝尼特斯, 挚友Pejovic, 阿里亚斯Jose Ignacio佩雷斯, 莫林Hoatlin, 米皮拉尔萨莫拉, 琳达年代做饭, Balasubramanian Sabapathy P, 琳达E科勒曼, Andreas Schneeweiss, Nhu维勒, Christof孙, 安吉拉Brooks-Wilson, 伊恩·汤姆林森, 迈克尔·J凯瑞恩, 尼古拉·米勒, Cezary Cybulski, Brian E亨德森, Janusz Menkiszak, 弗雷德里克·舒马赫, 尼古拉斯Wentzensen, Loic Le玛珊德, 汉娜P杨, 安娜·玛丽·穆里根, Gord·格兰登, Svend梅Engelholm, 茱莉亚一个骑士, 老人K Høgdall, 卡梅尔阿, 马丁·戈尔, 海伦Tsimiklis, Honglin歌, 梅丽莎·C骚塞, 艾格尼丝贼鸥, Ans M Wvan窝Ouweland, 罗伯特•布朗, 约翰·W·M Martens, 詹姆斯M弗拉纳根, Mieke Kriege, 詹姆斯·保罗, 莎拉Margolin, 纳迪姆西迪基, 蒋禄卡Severi, 爱丽丝年代Whittemore, 劳拉Baglietto, 瓦莱丽·麦奎尔, Christa Stegmaier, tucker Weiva, 海科穆勒, Volker阿恩特, 法国Labreche, 唐代高, 马克年代戈德堡, 龚杨, 马丁尼。杜蒙, 约翰R麦克劳克林, 阿恩特哈特曼, Arif B Ekici, 马提亚W贝克曼, 凯瑟琳M Phelan, Michael P勒克斯, 珍妮Permuth-Wey, 伯纳德Peissel, 托马斯卖家, Filomena Ficarazzi, 莫妮卡Barile, Argyrios Ziogas, 阿兰·阿什沃思, Aleksandra Gentry-Maharaj, 迈克尔·琼斯, 苏珊J支, 尼克•奥尔, 乌莎·梅农, 天蓝色L皮尔斯, 托马斯Bruning, 马尔科姆·C派克, Yon-Dschun Ko, Jolanta Lissowska, Jonine菲格罗亚, Jolanta Kupryjanczyk, Stephen J Chanock, 阿格涅斯卡Dansonka-Mieszkowska, Arja Jukkola-Vuorinen, Iwona K Rzepecka, Katri Pylkas, 科学家们Bidzinski, Saila Kauppila, 安托瓦内特Hollestelle, 卡洛琳Seynaeve, 抢劫E M Tollenaar, Katarzyna Durda, Katarzyna Jaworska, Jaana M Hartikainen, 名叫veli - 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多个独立的变体在叔轨迹与端粒长度和乳腺癌和卵巢癌的风险

斯蒂格E Bojesenet al。 Nat麝猫。 2013年4月。
免费的PMC的文章

文摘

据说TERT-locus SNPs和白细胞端粒措施与多种癌症的风险。使用Illumina公司自定义数组iCOGs pcr,我们分析了∼480个snp叔轨迹的乳房(n = 103991),卵巢(n = 39774)和BRCA1突变载体(n = 11705)癌症病例和控制。白血球端粒测量也可用于53724名参与者。大多数协会集群分成三个独立的山峰。峰1的微小等位基因SNP rs2736108 associates较长的端粒(P = 5.8×10(7)),低风险雌激素受体(ER)负(P = 1.0×10(8))和BRCA1突变载体(P = 1.1×10(5))乳腺癌和改变启动子分析信号。峰2的小等位基因SNP rs7705526 associates较长的端粒(P = 2.3×10 (-14)), low-malignant-potential卵巢癌的风险更高(P = 1.3×10(-15))和更大的推广活动。小等位基因在3个snp rs10069690 rs2242652增加er阴性(P = 1.2×10(-12))和BRCA1突变载体(P = 1.6×10(-14))乳腺癌和侵入性卵巢(P = 1.3×10(-11))的癌症风险,但不是通过改变端粒长度。rs2242652和rs10069690的癌症风险等位基因,分别增加沉默和生成一个截断叔拼接变体。

数据

图1
图1
协会的结果为所有snp七表型包括:(一)端粒长度,(b)整体乳腺癌,(c)乳腺癌的风险乳腺癌易感基因1突变携带者,(d) er阴性乳腺癌,(e)雌激素受体阳性乳腺癌(f)浆液性低潜在恶性卵巢癌(LMP)和(g)浆液性卵巢癌浸润性。Directly-genotyped snp由固体黑色圆圈和估算单核苷酸多态性(r2> 0.3,小的等位基因频率(加)> 0.02)开放的红圈,绘制的负对数P值对整个轨迹的相对位置。基因结构的示意图所示面板。协会的山峰之上,所述顶部的文本标记图,显示为灰色区域,在适当的时候。
图2
图2
相关的信号中叔基因。峰值区域中描述的文本标记:内含子2 - 4重叠峰2和3,峰1包含启动子。相关的单核苷酸多态性的位置显示为黑色和红色蜱虫代表基因分型和估算单核苷酸多态性,分别。的叔与外显子基因结构描述(盒)加入了内含子(行)。所有分析iCOGS snp标记的位置。UCSC基因组浏览器的数据包括表观遗传标记H3K4Me1和H3K4Me3 ESPERR管理潜力,脊椎动物保护跟踪显示。地区克隆到记者构造描述为绿色栏(叔启动子)或蓝色酒吧(特别和前b)。连锁不平衡的模式基于BCAC人口中,白色代表r2r = 0和黑色2= 1。
图3
图3
开放的染色质rs10069690签名。(A)的PCR扩增子地图网站模拟用于注释1千碱基rs10069690和rs2442652周围地区。引物序列中列出补充表11。(B)的PCR分析FAIRE-processed染色质从FACS-sorted肌上皮/茎、鲁米那祖,成熟的鲁米那和基质细胞丰富分数来自乳房组织的四个主题Q695, Q723 Q706, Q674。误差线代表一式三份PCR反应的标准误差。
图4
图4
叔启动子和假定的监管元素(前)活动。荧光素酶记者化验后瞬时转染的er阴性乳腺癌细胞系(mda - mb - 468),雌激素受体阳性乳腺癌细胞系(MCF7)和卵巢癌细胞系(A2780)。误差线代表标准误差之间的至少三个独立的实验。荧光素酶(a - c)记者化验与pGL2-control瞬时转染后(SV40启动子和增强子),pGL2-basic(缺乏启动子和增强剂),和叔记者向量叔野生型(wt) (3.9 kb叔小(T)等位基因的启动子),rs2736107, rs2736108, rs2736109, rs2736107/8/9 (T-alleles站点)。比较叔wt使用单向方差分析与事后Dunnett执行的测试是由* * (P值< 0.001)和* (P值0.005)。(d-f)特别或前b是下游的克隆叔wt或叔rs2736107/8/9 (TERTh)promoter-driven记者没有snp rs10069690, rs2242652 rs7705526。比较叔wt或TERTh使用一维方差分析与事后Dunnett执行的测试是由* * * (P值< 0.0001)和* * (P值< 0.001)。
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