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。 2013年5月,19 (5):576 - 85。
doi: 10.1038 / nm.3145。 Epub 2013年4月7日。

左卡尼汀的肠道菌群代谢,红肉的营养,促进动脉粥样硬化

罗伯特一个Koeth1, Zeneng王, Bruce S李维森, 珍妮弗一个无法, 艾琳组织, 布伦丹T Sheehy, 伯爵B布瑞特, 小明傅, 是的吴, 林李, 乔纳森·D·史密斯, 约瑟夫一DiDonato, 陈小君, Hongzhe李, 加里·D吴, 詹姆斯·D·刘易斯, 马尼亚的斗士, J马克•布朗, 罗纳德·M克劳斯, W H威尔逊唐, 弗雷德里克·D布什曼, aldon J卢西, 斯坦利·L海森
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左卡尼汀的肠道菌群代谢,红肉的营养,促进动脉粥样硬化

罗伯特一个Koethet al。 Nat地中海。 2013年5月。
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文摘

肠道菌群代谢和胆碱磷脂酰胆碱生成三甲胺(TMA),这是进一步代谢proatherogenic物种,trimethylamine-N-oxide (TMAO)。我们展示的肠道菌群代谢饮食左卡尼汀,三甲胺丰富的红肉,还生产TMAO和加速动脉粥样硬化小鼠。杂食的人体产生更多TMAO比素食者和严格素食者摄入后左卡尼汀通过microbiota-dependent机制。特定的细菌类群的存在在人类粪便与等离子体TMAO浓度和饮食状况。等离子体左卡尼汀水平受试者接受心脏评估(n = 2595)预测风险增加流行的心血管疾病(CVD)和事件主要不良心血管事件(心肌梗死、中风或死亡),但只有在对象并发高TMAO水平。长期饮食补充左卡尼汀对小鼠盲肠的改变微生物成分,显著增强合成TMA TMAO,动脉粥样硬化和增加,但这不会发生如果并发肠道菌群是抑制。老鼠与一个完整的肠道微生物群,膳食补充剂与TMAO或肉碱或胆碱减少体内胆固醇逆向运输。因此,肠道菌群可能有助于完善高水平的食用红肉和心血管疾病之间的联系的风险。

数据

图1
图1所示。TMAO生产人类的肉碱是一个依赖于微生物群的过程
(一个)结构的碱和TMAO碱和胆碱代谢的方案。左卡尼汀和胆碱(都是饮食三甲胺代谢的微生物群蓝玉。TMA然后进一步氧化TMAO黄素单氧酶(fmo)。(b)人类肉碱挑战测试的方案。12小时后一夜之间快速、受试者收到d3-carnitine的胶囊(250毫克),或在某些情况下(如数据主题显示)也是一个8盎司牛排(大约180毫克左卡尼汀),于是串行等离子体和24小时尿收集获得了TMA和TMAO分析。为期一周的方案后口服广谱抗生素抑制肠道微生物群,挑战是重复访问(2),然后再最后第三次≥3周后,允许重新肠道微生物群(访问3)。数据所示(面板汉英)是一个代表女性杂食的主题经历了肉碱的挑战。垂直数据组织与上述表示访问计划(参观1、2或3)。c, dLC / MS / MS色谱的等离子TMAO或d3-TMAO杂食的主题使用特定的前体→产品离子转换表示在T = 8小时时间点为每个各自的访问。(e)稳定同位素稀释LC / MS / MS时间过程测量稳定同位素(d3)标记TMAO和肉碱,在等离子体收集在表示时间顺序静脉抽血。
图2
图2。形成TMAO摄取素食者左卡尼汀可以忽略不计,并与血浆浓度TMAO粪便微生物群组成的同事
(a - b)数据从一个男素食主题合并施打肉碱挑战组成的250毫克d3-carnitine和一个8盎司沙朗牛排,和比较,代表女性杂食者频繁食用红肉。(一个)等离子体TMAO和d3-TMAO量化后肉碱的挑战,和在一个(b)24小时尿液收集。(c)基线空腹血浆浓度从男性和女性(n= 26)素食者和素食者(n= 51)杂食动物。框代表了25th,50th,75th百分比和胡须代表5th和95年th百分位。(d)血浆d3-TMAO水平在男性和女性(n= 5)素食者和素食者和(n= 5)杂食动物参与d3-carnitine没有伴随的牛排消费(250毫克)的挑战。P值显示对比曲线下的面积(AUC)组使用Wilcoxon非参数测试。(e)与菌群2却能合成更多形成基线TMAO associates的血浆浓度(普氏菌)在男性和女性受试者的肠道微生物菌群。却能合成更多形成特征(f)等离子体TMAO浓度(标注在x轴)和分类经营单位的比例(辣子鸡,绘制在Y轴)测定中描述的补充方法。受试者分组通过饮食作为素食和素食者(n= 23)或杂食者(n= 30)。P值显示使用一个健壮的霍特林T膳食组之间的比较2测试。
图3
图3。肉碱的代谢TMAO与微生物群组成一种诱导特性和同事
(一个)d3-Carnitine挑战的老鼠肉碱补充饮食(1.3%)在10周和年龄与同龄正常食物控制。血浆d3-TMA和d3-TMAO测量在指定的时间后d3-carnitine政府通过口服填喂法使用稳定同位素稀释LC / MS / MS。数据点代表的意思是±4复制每组的SE。(b)相关热点图展示之间的关联表明微生物群分类属TMA和TMAO水平(所有报告意味着在μM±SEM)小鼠分组的饮食状态(chow,n= 10 (TMA, 1.3±0.4;TMAO 17±1.9);肉碱,n= 11 (TMA、50±16;TMAO 114±16)。红色表示积极的协会,蓝色负面协会,和白色的没有联系。一个星号表明重大错误发现率调整(罗斯福)协会P≤0.1和两个星号表示一个重要的罗斯福协会调整P≤0.01。(c)等离子体TMAO和TMA浓度测定稳定同位素稀释LC / MS / MS(标注在x轴)和分类经营单位的比例(辣子鸡,标注在Y轴)确定。统计和实验室分析中描述的补充方法。
图4
图4。等离子体碱和心血管疾病风险之间的关系
(得了)福勒斯特的优势比的CAD、垫、心血管疾病和四分位数的肉碱(封闭的圆圈)之前和之后(圆圈)逻辑回归调整与传统心血管危险因素包括年龄、性别、糖尿病史、吸烟、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。酒吧代表95%的置信区间。(d空腹血浆肉毒碱水平和血管造影)关系CAD的证据。框代表了25th,50th,75th百分位的等离子体碱和胡须代表10th和90年th百分位。克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用来评估冠状血管疾病的程度上左卡尼汀的水平。(e)福勒斯特的风险比梅斯(死亡、非fatal-MI、中风和血管再生)和四分位数的肉碱未经调整(封闭的圆圈),和在调整了传统心血管危险因素(圆圈),或传统的心脏危险因素加上肌酐清除率,MI的历史,历史的CAD、CAD负担(1、2、或3血管疾病),左心室射血分数,基线药物(β-blockers ACE抑制剂,他汀类药物,阿司匹林)和TMAO水平(开放广场)。酒吧代表95%的置信区间。(f)卡普兰Meier情节(图)和危险比率为95%的置信区间为未经调整的模型,或对传统风险因素调整后面板e。中间的肉碱水平(46.8μM), TMAO队列中(4.6μM)被用来分层主题为“高”(≥值)或低浓度(<值)。
图5
图5。食用碱加速动脉粥样硬化,抑制反向胆固醇微生物群依赖的方式运输
(一个)代表Oil-red-O染色(与苏木精复染色)主动脉根部的19周旧C57BL / 6 j,Apoe −−/雌性老鼠在表明饮食中存在与缺乏抗生素(ABS)在描述方法。(b)量化小鼠主动脉根斑块病变区域。19周前C57BL / 6 j,Apoe −−/雌性老鼠开始在表示饮食断奶的时候(年龄4周)在牺牲之前,和病变区域量化描述方法。(c)肉碱,TMA, TMAO测定使用稳定同位素稀释LC / MS / MS分析等离子体从老鼠时牺牲。(d)反向胆固醇运输(RCT)粪便收集(72小时)在成年女性(年龄> 8周)C57BL / 6 j,Apoe −−/小鼠正常的食物和饮食补充肉碱或胆碱,以及抑制后使用抗生素的鸡尾酒(+ ABS)微生物群。还显示个随机对照试验(72小时粪便收集)导致成年女性(年龄> 8周)C57BL / 6 j,Apoe −−/老鼠与TMAO正常食物与饮食补充。(e, f()相对mRNA水平β肌动蛋白)的小鼠肝脏候选基因参与胆汁酸合成或运输。Ephx1环氧化物水解酶,1,微粒体。
图6
图6。TMAO对胆固醇和甾醇代谢的影响
测量(一)总胆汁酸池大小和组成,以及(b)胆固醇吸收在成年女性(年龄> 8周)C57BL / 6 j,Apoe −−/老鼠正常食物饮食与饮食补充TMAO 4周。(c)总结方案概述通路的微生物群通过膳食碱和胆碱代谢参与动脉粥样硬化形成TMA TMAO,以及TMAO的影响在巨噬细胞胆固醇和甾醇代谢,肝脏和肠道。fmo,黄素单氧酶;蓝玉,三甲胺;TMAO trimethylamine-N-oxide;OST-α,溶质载体家庭51岁的α亚基;ASBT,溶质载体家庭成员2。
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