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．gydF4y2Ba 2014年4月29日,5:3611。gydF4y2Ba
doi: 10.1038 / ncomms4611。gydF4y2Ba

短链脂肪酸醋酸酯通过中枢内稳态机制降低食欲gydF4y2Ba

加里·弗罗斯特gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 米歇尔·L SleethgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Meliz Sahuri-ArisoylugydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 布兰卡LizarbegydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 塞巴斯蒂安CerdangydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 李·布罗迪gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 伊莲娜AnastasovskagydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 萨玛GhourabgydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 穆罕默德HankirgydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 帅张gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 大卫联赛gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 乔纳森·R·斯万gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 格伦·吉布森gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 亚历山大ViardotgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 道格拉斯·莫里森gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba E路易丝·托马斯。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 吉米·D贝尔gydF4y2Ba2gydF4y2Ba
从属关系gydF4y2Ba
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短链脂肪酸醋酸酯通过中枢内稳态机制降低食欲gydF4y2Ba

加里·弗罗斯特gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba Nat CommungydF4y2Ba．gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba
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摘要gydF4y2Ba

据报道，增加饮食中碳水化合物的摄入，这些碳水化合物在结肠中被菌群发酵，可以减轻体重，尽管其机制尚不清楚。在这里，我们使用体内(11)c -醋酸酯和PET-CT扫描显示结肠醋酸酯穿过血脑屏障并被大脑吸收。腹腔内醋酸盐导致食欲抑制和下丘脑神经元激活模式。我们还表明，醋酸酯的使用与乙酰辅酶a羧化酶的激活和调节神经肽表达谱的变化有关，这有利于抑制食欲。此外，我们通过(13)C高分辨率魔术角度旋转证明(13)C标记碳水化合物在结肠中发酵产生的(13)C醋酸盐使下丘脑(13)C醋酸盐高于基线水平。下丘脑(13)乙酸C会局部增加谷氨酰胺-谷氨酰胺和GABA神经胶质周期的(13)C标记，下丘脑(13)乳酸C达到比“剩余大脑”更高的水平。这些观察结果表明醋酸盐在中央食欲调节中有直接作用。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1。fc减少食物摄入量，增加粪便中的SCFA浓度。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)体重增加和(gydF4y2BabgydF4y2Ba)的平均每周食物摄入量，喂食添加了高度发酵纤维菊粉(HF-I)或相对不发酵纤维纤维素(HF-C)的HFD小鼠。HF-I组的体重增加和平均食物摄入量显著减少，**gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba<0.05基于双面，未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BangydF4y2Ba= 12 /组)。（gydF4y2BacgydF4y2Ba)从HF-C和HF-I喂养的小鼠获得的粪便总SCFA和仅乙酸的SCFA浓度**gydF4y2BaPgydF4y2Ba<0.01基于双面，未配对Student 'sgydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BangydF4y2Ba=6每组随机从gydF4y2BangydF4y2Ba= 24组)。（gydF4y2BadgydF4y2Ba)碳11的生物分布(gydF4y2Ba11gydF4y2BaC)用PET扫描测定的静脉注射醋酸酯。图示小鼠静脉注射后禁食。图像显示大脑，肝脏和心脏都有吸收。（gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaggydF4y2Ba)大脑，肝脏和心脏的静脉摄取和结肠注入gydF4y2Ba11gydF4y2Bac -醋酸酯，以起始剂量的百分比表示。GEE和Mann-Whitney比较无显著差异gydF4y2BaUgydF4y2Ba-test在饱食状态和禁食状态下均可见到，但当gydF4y2Ba11gydF4y2Bac -醋酸酯灌胃(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;gydF4y2BangydF4y2Ba每组)= 3 - 4。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba
图2。醋酸盐能减少食物摄入量。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)小鼠血清醋酸盐浓度500 mg kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba醋酸酯或生理盐水(gydF4y2BangydF4y2Ba= 12)。（gydF4y2BabgydF4y2Ba急性食物摄入数据显示小鼠急性i.p.给予醋酸酯(500 mg kg)后的食物摄入gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)或生理盐水。0-1和0-2小时的摄食量显著减少;＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01 (gydF4y2BangydF4y2Ba=每组21 - 22)。（gydF4y2BacgydF4y2Ba)与氯化钠对照注射相比，2.5 μmol醋酸钠注入空心大鼠第三心室对摄食量的影响。交叉数据(gydF4y2BangydF4y2Ba=15)比较使用双面，配对学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.05,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.08)。（gydF4y2BadgydF4y2Ba)观察给予醋酸i.p.、生理盐水或氯化锂的小鼠的行为反应(阳性对照)。与Kruskal-Wallis非参数方差分析(gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)。（gydF4y2BaegydF4y2Ba)基线血糖浓度在500 mg kg后的变化(倍数变化)gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba注射醋酸钠或生理盐水gydF4y2Ba随意gydF4y2Ba喂养小鼠(治疗效果gydF4y2BaPgydF4y2Ba=0.6，由双向方差分析确定;gydF4y2BangydF4y2Ba每组)= 9。（gydF4y2BafgydF4y2Ba脂质体包裹醋酸酯对急性食物摄入的影响。基于双方的，未配对的学生的，没有显著的差异gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7)。（gydF4y2BaggydF4y2Ba，gydF4y2BahgydF4y2Ba) i.p.醋酸酯对调节食欲的肠肽PYY和GLP-1血浆浓度的影响。注射后60分钟进行测量。两种肽都没有明显的影响，如用双面，未配对，学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba
图3。醋酸盐对下丘脑的影响。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba感兴趣区域(roi)用于锰增强MRI (MEMRI)。磁共振图像显示下丘脑的ROI位置，从那里确定信号强度(SI)测量。弧,弓状核;VMH、腹内侧下丘脑;ArP, postrema区域;NTS:孤束核。白色条表示1毫米。（gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba)通过MEMRI测定，腹腔注射醋酸盐或生理盐水后，小鼠ARC、VMH、PVN和NTS的下丘脑神经元激活。箭头表示静脉注射开始gydF4y2Ba2gydF4y2Ba输液。根据广义估计方程(GEE)和曼-惠特尼(Mann-Whitney)计算，与盐水注射对照组相比，醋酸盐处理小鼠ARC内SI显著增加gydF4y2BaUgydF4y2Ba以及;**gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01 (gydF4y2BangydF4y2Ba每组)= 4 - 5。（gydF4y2BafgydF4y2Ba)通过下丘脑qPCR检测醋酸酯对POMC、NPY和AgRP基因下丘脑表达的影响。数据表示为在给药后30和60分钟，与盐水注射对照组相比，表达的倍数变化gydF4y2Ba事后gydF4y2BaDunnett校正;**gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01, * * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001 (gydF4y2BangydF4y2Ba每组)= 5。（gydF4y2BaggydF4y2Ba，gydF4y2BahgydF4y2Ba) pACC和pAMPK下丘脑含量的表达与β-actin对照的关系，基于双侧，未配对Student 'sgydF4y2BatgydF4y2Ba以及;＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05 (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。（gydF4y2Ba我gydF4y2Ba腹腔注射生理盐水或醋酸酯30min后小鼠下丘脑pAMPK和pACC水平的免疫印迹(完整印迹，注释见补充图1)。(gydF4y2BajgydF4y2Ba)提出了醋酸盐诱导的摄食冲动抑制机制。相对增加的下丘脑TCA循环活性增加ATP的产生，降低AMP水平和AMPK对乙酰辅酶a羧化酶(ACC)的抑制作用，增加丙二酰辅酶a水平，刺激POMC mRNA表达，抑制食欲。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba
图4。外周(2-gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)醋酸盐或胃内(U-gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)菊粉对下丘脑和大脑代谢的影响。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)代表gydF4y2Ba13gydF4y2Ba空腹15分钟后小鼠下丘脑的C (125.03 MHz) HR-MAS光谱(4°C, 5 kHz) [2-]gydF4y2Ba13gydF4y2BaC]醋酸酯给药(500 mg kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)．插图:代表gydF4y2Ba13gydF4y2BaC HR-MAS光谱(28-38 pm .p.m.)来自一夜禁食小鼠的下丘脑，在[U-gydF4y2Ba13gydF4y2BaC]菊粉灌胃(100 mg)。（gydF4y2BabgydF4y2Ba)增加gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在i.p 0、15、30分钟后，下丘脑和其余脑活检中，C被纳入乙酸C2、GABA C2、Glu C4、Gln C4和Lac C3碳(平均+s.d) [2-]gydF4y2Ba13gydF4y2Ba醋酸酯(n=18)或180 min灌胃[U-]gydF4y2Ba13gydF4y2BaC .菊粉管理gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01, * * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001 (n = 4)。（gydF4y2BacgydF4y2Ba[2- .]效应综述gydF4y2Ba13gydF4y2BaC]醋酸的或[U-gydF4y2Ba13gydF4y2BaC]菊粉在下丘脑代谢中的应用。细胞外(2 -gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)或gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba2gydF4y2Ba来自血浆或脑脊液的乙酸酯主要被运输到星形细胞，在那里它们在TCA循环中被氧化代谢，标记星形细胞谷氨酸C4和谷氨酰胺C4，它们通过谷氨酸-谷氨酰胺循环与相应的神经元池交换，只在GABA能神经元中标记GABA。(2 -gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)或gydF4y2Ba13gydF4y2BaCgydF4y2Ba2gydF4y2Ba醋酸盐在神经元循环中也被氧化回收，产生Lac C3共振。谷氨酸-谷氨酰胺和氨基丁酸循环支持谷氨酸能和氨基丁酸能神经传递，这两种基本的突触事件触发钙增加gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba吸收和竞争锰gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba摄取(MEMRI)，决定食欲冲动。gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba
图5。(2-)术后下丘脑和剩余脑活检中总代谢物含量的相对变化gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)醋酸盐或(U-)gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)菊粉。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba）gydF4y2Ba1gydF4y2Ba来自下丘脑代表性活检的HR-MAS光谱(黑色)和叠加的LCModel拟合(红色)。（gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba)相对gydF4y2Ba1gydF4y2BaH HR-MAS比值Ac/Ino、GABA/Ino、Glu/Ino、Gln/Ino和Lac/Ino在(2-gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)醋酸盐或(U-)gydF4y2Ba13gydF4y2BaC)菊粉。虫胶,乳酸;Ac，醋酸盐;，谷氨酸;Gln谷氨酰胺;γ-氨基丁酸;Cr + PCr,肌酸+磷酸肌酸;进气阀打开,gydF4y2BamyogydF4y2Ba肌醇;n.r,而不是解决;CRLB, Cranmer-Rao下界<20%。柱状图表示均值和标准偏差。统计学意义采用双尾无配对Student t检验进行评估。“脑残”指的是大脑下丘脑外组织。＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05, * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01。gydF4y2Ba
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