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。 2015年4月9日,161 (2):264 - 76。
doi: 10.1016 / j.cell.2015.02.047。

土著细菌从肠道微生物群的调节主机5 -羟色胺的生物合成

杰西卡·M矢野1, 克里斯蒂于1, 格雷戈里·P·唐纳森1, 吉奥莉•G Shastri1, 菲比安1, 梁马2, 凯瑟琳R纳格尔3, Rustem F Ismagilov2, Sarkis K Mazmanian1, 伊莱恩·Y萧4
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土著细菌从肠道微生物群的调节主机5 -羟色胺的生物合成

杰西卡·M矢野et al。 细胞。 。
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  • 细胞。2015年9月24日,163:258

文摘

胃肠道(GI)束包含身体的5 -羟色胺(5 -羟色胺、5 -),但机制控制的新陈代谢gut-derived 5 -尚不清楚。在这里,我们表明,微生物群中起着至关重要的作用在调节主机5。土著孢子形成的细菌(Sp)的老鼠和人类微生物群促进5 -从结肠肠嗜铬细胞的细胞生物合成(ECs),供应5 -粘膜,流明,循环血小板。重要的是,microbiota-dependent影响肠道5显著影响宿主生理、调节胃肠道能动性和血小板功能。我们确定选择粪便代谢物中增加了Sp,提升5 -嗜铬细胞文化,建议直接ECs的肠道微生物的代谢信号。此外,提高腔的特定微生物代谢物的浓度增加结肠和血5 -无菌鼠。,这些发现表明,Sp的重要调节器主机5,进一步突出host-microbiota交互的关键作用在调节基本5-HT-related生物过程。

数据

图1
图1所示。肠道微生物群调节主机外围的血清素水平
(A)水平的血清5 -。数据归一化在SPF小鼠血清5 -。n = 8日至13日。(B)的结肠5相对于总蛋白水平。数据归一化在SPF小鼠结肠5相对于总蛋白。n = 8日至13日。(C)结肠的表达TPH1相对于GAPDH。数据归一化在SPF小鼠表达水平。n = 4。(D)结肠的表达SLC6A4相对于GAPDH。数据归一化在SPF小鼠表达水平。n = 4。数据意味着±SEM。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,n。=没有统计学意义。防晒系数=具体无菌(conventionally-colonized),女朋友=无菌,CONV。= SPF约定俗成的,ABX = antibiotic-treated VEH =车辆(水)处理。也参见图S1。
图2
图2。土著孢子形成的细菌增加5 -水平结肠肠嗜铬细胞的细胞
(A)冒号代表图像彩色chromagranin (CgA)(左),5 -(中)和(右)合并。箭头表示CgA-positive细胞缺乏5 -染色。n = 3 - 7老鼠/组。(B)定量5 +手机号/结肠上皮组织。n = 3 - 7老鼠/组。(C)的定量+细胞数量单位面积的结肠上皮组织。n = 3 - 7老鼠/组。(D)的比值5 +细胞/注册会计师+结肠上皮组织的细胞单位面积。n = 3 - 7老鼠/组。数据意味着±SEM。 *p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001。防晒系数=具体无菌(conventionally-colonized),女朋友=无菌,CONV。= SPF约定俗成的,ABX = antibiotic-treated Sp =孢子形成的细菌,PCPA = para-chlorophenylalanine。也参见图S2。
图3
图3。土著孢子形成的细菌诱导结肠5 -生物合成和系统性5 -生物利用度
(A)水平的血清5 -。数据归一化在SPF小鼠血清5 -羟色胺浓度来。防晒指数n = 13;女朋友,n = 17;GF + conv。= P21惯例化、n = 4;防晒系数+ Abx =第42页抗生素治疗,n = 7;b . fragilismonoassociation (BF), n = 6;SFB =分段丝状细菌monoassociation, n = 4;ASF =改变Schaedler植物P21殖民,n = 4;Sp =孢子形成的细菌,P21殖民,n = 4;b .均匀化P21殖民,n = 4;Bd =拟杆菌财团,n = 3。(B)的结肠5相对于总蛋白水平。数据归一化在SPF小鼠结肠5相对于总蛋白。n = 5 - 15。(C)水平的结肠5相对于Tph energy intrarectal治疗后血清总蛋白抑制剂,PCPA或车辆。n = 4。(D)结肠的表达TPH1相对于GAPDH。数据归一化在SPF小鼠表达水平。n = 3。数据意味着±SEM。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001,n。=没有统计学意义。防晒系数=具体无菌(conventionally-colonized),女朋友=无菌,Sp =孢子形成的细菌,PCPA = para-chlorophenylalanine。也参见图S3。
图4
图4。Microbiota-Mediated调节宿主血清素调节胃肠蠕动
(A)的运输总时间口头管理通过消化道的深红色的解决方案。n = 4 - 8。(B)排便速度以数量衡量产生的粪球相对于总运输时间。n = 4 - 8。(C)代表的图像c-fos和5 ht4 colocalization结肠黏膜下层、肌层外。n = 4 - 5老鼠/组。(D)总c-fos的定量荧光强度在结肠黏膜下层、肌层外。n = 4 - 5老鼠/组。5 ht4总额的(E)定量荧光强度在结肠黏膜下层、肌层外。n = 4 - 5老鼠/组。 (F) Quantitation and representative images of c-fos and calb2 (calretinin) colocalization in the colonic submucosa and muscularis externa. n=5–8 mice/group. Data are presented as mean ± SEM. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001. SPF=specific pathogen-free (conventionally-colonized), GF=germ-free, Sp=spore-forming bacteria, PCPA=para-chlorophenylalanine. See also Figure S4.
图5
图5。Microbiota-Mediated调节宿主血清素调节止血
(A)时间停止出血的尾巴受伤的反应。n = 7 - 16。(B)血小板激活,以百分比大,粒度(FSC高高,SSC高胶原蛋白刺激后)事件相对于如果控制。n = 3。流式细胞术(C)代表块大,粒度(FSC高高,SSC高)胶原蛋白刺激后激活血小板(下),而如果控制(上)。n = 3。(D) - (E) granulophysin几何平均荧光强度(CD63;D), P-selectin (E), JON /(整合素αIIbβ3;F)表达collagen-stimulated血小板(左)。代表直方图(右)的事件计数与荧光强度(对数尺度)血小板治疗胶原蛋白(红线)或车辆(蓝线)。n = 3。血小板化验数据是代表三个独立试验,每组至少三只老鼠。数据意味着±SEM。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001,n。=没有统计学意义。防晒系数=具体无菌(conventionally-colonized),女朋友=无菌,Sp =孢子形成的细菌,PCPA = para-chlorophenylalanine。也参见图S5。
图6
图6。微生物代谢物调解主持人5 -羟色胺的微生物群的影响
(A)水平的5 -释放RIN14B细胞从SPF暴露于结肠细胞腔的滤液后,女朋友和Sp-colonized老鼠,或者ionomycin (iono)。数据规范化vehicle-treated 5水平控制(孵化灰色线1)。星号酒吧正上方显示意义与控制;星号顶部的图形表示的意义之间的实验小组。n = 3。(B)的表达TPH1相对于GAPDHRIN14B细胞暴露于结肠后腔的滤液从SPF, GF和Sp-colonized老鼠,或者ionomycin (iono)。数据归一化在vehicle-treated基因表达控制(孵化灰色线1)。星号酒吧正上方显示意义和控制相比,而星号顶部的图表示意义实验组之间。n = 4。(C)主成分分析的粪便代谢物GF与SPF小鼠殖民,ASF, Sp或测定仪。n = 6。(D)水平的5 -释放RIN14B细胞接触后代谢产物:醋酸(1毫米),α-tocopherol(8),树胶醛醣(50),壬(50),丁酸(100嗯),胆盐(75嗯),脱氧胆酸盐(25),ferulate (25), GABA(25),甘氨酸(50),N-methyl脯氨酸(0.5 uM), oleanolate (50), p-aminobenzoate (1 uM)丙酸(100嗯),氨基乙磺酸(50),酪胺(100嗯)。数据规范化vehicle-treated 5水平控制(1)灰线,n = 5-19。(E)的表达TPH1相对于GAPDH在RIN14B细胞代谢物曝光。数据规范化表达vehicle-treated控制(1)灰线,n = 3 - 4。(F)五水平冒号(左)和血清(中心)的女朋友老鼠在30分钟后intrarectal注入脱氧胆酸盐(125毫克/公斤)或车辆。的表达TPH1相对于GAPDH(右)在1小时后注射。n = 3 - 8。(G)系统发育树显示Sp。(M)和hSp的关键。(H)操作分类单位(辣子鸡)相对于参考梭状芽胞杆菌物种报道7α-dehydroxylation活动(红圈)。相对丰度在括号中表示。n = 3。数据意味着±SEM。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001,n。=没有统计学意义。防晒系数=具体无菌(conventionally-colonized),女朋友=无菌,Sp =孢子形成的细菌,iono = 15 ionomycin, ASF =改变Schaedler植物,hSp = humanderived孢子形成的细菌。参见图S6和S7。
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