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临床试验
． 2016年5月7日;387(10031):1909-20。
doi: 10.1016 / s0140 - 6736(16) 00561 - 4。 Epub 2016 3月4日。

Atezolizumab用于局部晚期和转移性尿路上皮癌患者，这些患者在铂基化疗治疗后进展:一项单臂多中心2期试验

乔纳森·E·罗森博格1， 琼Hoffman-Censits2， 汤姆Powles3.， michel S van der Heijden4， 阿琼V巴拉尔5， 安德里亚Necchi6， 南希·道森7， 彼得·H·奥唐纳8， Ani Balmanoukian9， Yohann Loriot10， 沙斯11， 玛格塔·M·瑞兹12， Petros Grivas13， 理查德·W·约瑟夫14， 马修·D·加尔斯基15， 马克·T·弗莱明16， Daniel P Petrylak17， Jose Luis Perez-Gracia18， 霍华德·A·伯里斯19， 丹尼尔可以见到效果20.， 克里斯蒂娜Canil21， 乔奎姆Bellmunt22， 院长Bajorin23， 多罗斯镍24， 理查德Bourgon24， 加勒特·M·弗兰普顿25， Na崔24， (Sanjeev Mariathasan24， Oyewale Abidoye24， 格雷格·D·费恩24， 罗伯特Dreicer26
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临床试验

Atezolizumab用于局部晚期和转移性尿路上皮癌患者，这些患者在铂基化疗治疗后进展:一项单臂多中心2期试验

乔纳森·E·罗森博格et al。 《柳叶刀》． ．
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摘要

背景:转移性尿路上皮癌患者在铂基化疗失败后几乎没有治疗选择。在本试验中，我们评估了atezolizumab(一种工程人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，可选择性结合程序性死亡配体1 (PD-L1))在该患者群体中的治疗效果。

方法:在这项多中心、单臂、两队列、2期试验中，从欧洲和北美70个主要学术医疗中心和社区肿瘤学实践中招募了不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(年龄≥18岁)，这些患者在先前的铂基化疗后病情进展。入选的主要纳入标准是东部肿瘤合作组的表现状态为0或1，实体肿瘤反应评估标准1.1版(RECIST v1.1)定义的可测量疾病，足够的血液和终末器官功能，以及无自身免疫性疾病或活动性感染。所有患者在入组前均需获得含有足够存活肿瘤含量的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本。患者接受静脉注射atezolizumab (1200 mg，每3周一次)治疗。PD-L1在肿瘤浸润免疫细胞(ICs)上的表达通过免疫组织化学进行前瞻性评估。共同主要终点是独立审查机构根据RECIST v1.1评估的客观缓解率和研究者根据免疫修饰的RECIST评估的客观缓解率，并按治疗意向进行分析。采用分层测试程序评估在α水平为0.05时，客观缓解率是否显著高于10%的历史对照率。本研究已在ClinicalTrials.gov注册NCT02108652．

发现:在2014年5月13日至2014年11月19日期间，486名患者被筛查，315名患者被纳入研究。在这些患者中，310例接受了atezolizumab治疗(5例入组患者后来不符合资格标准，没有服用研究药物)。肿瘤微环境中浸润性免疫细胞(ICs)上PD-L1的表达状态由PD-L1阳性免疫细胞的百分比定义:IC0 (<1%)， IC1(≥1%但<5%)和IC2/3(≥5%)。初步分析(数据截止日期为2015年5月5日)显示，与10%的历史对照总体缓解率相比，atezolizumab治疗可显著改善每个预先指定的免疫细胞组的RECIST v1.1客观缓解率(IC2/3: 27% [95% CI 19-37]， p<0·0001;IC1/2/3: 18% [13-24]， p=0·0004)，所有患者(15% [11-20]，p=0·0058)。随着随访时间的延长(数据截止日期2015年9月14日)，经独立回顾，所有310例患者的客观缓解率在IC2/3组为26% (95% CI 18-36)， IC1/2/3组为18%(13-24)，总体为15%(11-19)。中位随访时间为11.7个月(95% CI为11.4 - 12.2)，45例应答者中有38例(84%)记录到持续应答。探索性分析显示，癌症基因组图谱(TCGA)亚型和突变负荷可独立预测atezolizumab的反应。310例治疗患者中有50例(16%)发生3-4级治疗相关不良事件，其中疲劳是最常见的(5例[2%])。310例治疗患者中15例(5%)发生3-4级免疫介导不良事件，其中肺炎、天门冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、皮疹和呼吸困难是最常见的。 No treatment-related deaths occurred during the study.

解释:Atezolizumab在该患者群体中表现出持久的活性和良好的耐受性。免疫细胞上PD-L1表达水平的增加与反应的增加有关。本报告首次显示TCGA亚型与免疫检查点抑制反应的相关性，并显示突变负荷作为晚期尿路上皮癌对这类药物反应的生物标志物的重要性。

资助:Hoffmann-La Roche有限公司

数据

图1
图1。队列2的试验概况
*根据2015年5月5日数据下调。根据2015年5月5日至9月14日数据削减期间的资格重新评估，两名队列2患者和一名队列1患者被重新分配到候补队列(基于9月数据削减的入组和治疗n分别为315和310)。‡不包括1例部位未知的患者。†包括重新筛选的患者。ECOG PS，东方合作肿瘤集团业绩状况;ICF，知情同意书;UC，尿路上皮癌。
图2
图2。PD-L1 IC2/3组最佳疗效最长直径之和随时间的变化以及PD-L1 IC组总生存期的比较
由(A)应答者评估IC2/3组中RECIST v1.1的最长直径之和(SLD)的变化百分比;(二)病情稳定;(C)进行性疾病。没有可测量的基线肿瘤评估或没有基线后肿瘤测量的患者不包括在内。(D) IC0、IC1和IC2/3组的Kaplan-Meier总体生存曲线。IC，免疫细胞;CI，置信区间。
图3
图3。响应和PD-L1 IHC状态与基因表达谱和突变负荷的关联
(A) PD-L1 IHC IC与CXCL9和CXCL10基因表达的关联，CXCL9和CXCL10是CD8 T效应基因集的两个代表。对于每个基因，表达量随IC评分线性增加(分别p<0·0001和p<0·0001)。八基因CD8 T效应基因集中的其他基因表现类似(图6A，附录)。(B) CXCL9和CXCL10与应答显著相关(p=0·0057和p=0·0079)。该组中的其他基因单独没有达到统计显著性，可能是由于RNA-seq读取计数较低，但它们表现出与CXCL9和CXCL10在定性上相似的行为(图6B，附录)。(C)肿瘤中心CD8+ T细胞浸润与PD-L1 IC显著相关(p<0·0001)。(D)应答与肿瘤中心CD8+ IHC染色增加显著相关(p=0.0265)。(E) TCGA亚型IC评分分布。IC2/3在基础亚型中明显更常见(III和IV, p<0·0001)，尽管IC2在所有亚型中都存在。(F) TCGA子类型的TC得分分布。 TC2/3 was almost exclusively seen in basal subtypes (p<0·0001). (G) Objective response rate by TCGA subtype. Response was significantly associated with TCGA subtype: 10% for subtype I, 34% for II, 16% for III, and 20% for IV (p=0·0102). (H) Estimated mutation load per megabase (Mb)vs患者反应，总体(n=150)，也按TCGA亚型分类。突变负荷与应答密切相关(p<0·0001)，但在所有TCGA亚型中程度相似。IC，免疫细胞;TC，肿瘤细胞;CR，完全响应;PR，部分反应;SD，病情稳定;PD，进展性疾病。
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