一个Protein-Truncating HSD17B13变体从慢性肝病和保护
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- PMID:29562163
- PMCID:PMC6668033
- DOI:10.1056 / NEJMoa1712191
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一个Protein-Truncating HSD17B13变体从慢性肝病和保护
N拉米夫地中海。
。
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文摘
背景:说明潜在的慢性肝脏疾病的遗传因素可能揭示新的治疗靶点。
方法:我们使用外显子组序列数据和电子健康记录的46544名参与者DiscovEHR人类遗传学研究来识别基因变异与血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。与另外三个群体间的变异,(12527人)进行评估与临床诊断的慢性肝病DiscovEHR研究参与者和两个独立的群体(共37173人)和2391年与组织病理学的严重肝脏疾病人类肝脏样本。
结果:剪接变体(HSD17B13 rs72613567: TA),编码肝脂滴蛋白hydroxysteroid 17 beta脱氢酶13日与ALT水平降低(P = 4.2×10-12年)和AST (P = 6.2×10-10年)。DiscovEHR研究参与者之一,这种变体与降低酒精性肝病的风险(42%(95%置信区间CI{}, 20到58]在杂合子和53%(95%可信区间,3 - 77)在该),非酒精性肝病(17%(95%可信区间,8 - 25)在杂合子和30%(95%可信区间,13至43)比如),酒精性肝硬变(42% (95% CI, 14 - 61)在杂合子和73%(95%可信区间,15 - 91)在该),和非酒精性肝硬化(26%(95%可信区间,7 - 40)在杂合子和49%(95%可信区间,15 - 69)在该)。联想被证实在两个独立的群体。rs72613567: TA变异是与非酒精性脂肪肝炎的风险降低有关,但不是脂肪变性,在人类肝脏样本。rs72613567: TA变体减轻肝损伤相关的可能加大PNPLA3 p。I148M等位基因和导致不稳定和截断蛋白质与酶活性降低。
结论:在HSD17B13丧失变体与慢性肝病的风险减少和肝病的进展从脂肪变性。(由Regeneron药品等)。
数据
每个面板包括一个曼哈顿的情节(左)和quantile-quantile情节(右)。变异基因表示的名称,包括HSD17B13,仍显著相关水平的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的复制荟萃分析三组独立的欧洲血统的人补充附录的表(S3)。gh表示Geisinger卫生系统。
在gh发现队列(面板),等位基因的优势比是计算使用逻辑回归,调整年龄,年龄的平方,性别、体重指数(BMI)、和祖先的前四个主成分。基因型的优势比(T / T)等位基因该供参考,杂合子(T / TA)和候补等位基因该(TA / TA)也显示。所有报道的P值对应于等位基因模型。(面板B)达拉斯肝脏研究中,等位基因的优势比是计算使用逻辑回归,调整年龄,年龄的平方,性别、体重指数,patient-reported族群。
效应估计计算使用线性回归,调整年龄,年龄的平方,性别、体重指数,祖先的前四个主成分。PNPLA3rs738409基因型在x轴上显示参考(C / C)等位基因该等位基因的杂合子(C / G),比如和候补等位基因(G / G)。rs738409: G等位基因对应于p。I148M氨基酸的变化。相互作用的P值HSD17B13rs72613567:助教和PNPLA3rs738409: G (p.I148M)协会的分析水平的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶P = 0.002, P = 0.004。圈上方的数字表示的人数与每个基因型组合。我酒吧显示95%的置信区间。
面板显示了流行的组织病理学特征显示肝脏疾病HSD17B13rs72613567基因型在2391人的肝脏活检gh一大早队列。面板显示关联的HSD17B13与肝脏病理rs72613567: TA gh一大早队列,按照逻辑回归调整年龄、年龄的平方,性别、体重指数,祖先的前四个主成分。纳什表示非酒精性脂肪肝炎
面板的显示表达式HSD17B13ranscripts A和D rs72613567参考(T / T)等位基因该等位基因的杂合子(T / TA)和候补等位基因该(TA / TA)。编码所示红色区域,未翻译区厚的黑色线条,内含子黑色线条一样薄。星号在成绩单D表示rs72613567插入。箱形图显示中位数和四分位范围(差)的每千碱基片段记录每100万映射读取(FPKM)。胡须的长度是差的1.5倍。点代表个人信使RNA表达水平。面板B显示了人类肝脏的免疫印迹分析和HEK293细胞样本。人类的肝脏样本从T / T, T /助教,助教/ TA的运营商HSD17B13rs72613567剪接变体。从HEK293细胞细胞样本overexpressing nontaggedHSD17B13成绩单C和D .面板显示水平HSD17B13同种型(isoA)和同种型D (IsoD)蛋白在人类肝脏样本。ND表示不确定。面板D显示的本地化HSD17B13 A和D稳定overexpressing HepG2细胞亚型HSD17B13成绩单或D被贴上boron-dipyrromethene (BODIPY)来显示脂滴和anti-Myc HSD17B13本地化。所有数据都放大到相同的程度。Insets代表4×放大的原始图像。
评论
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遗传学与治疗呢?Exome-wide协会研究显示功能丧失变体17-Beta-Hydroxysteroid脱氢酶13保护患者的肝损伤和非酒精性脂肪肝疾病进展。肝脏病学。2019年2月,69 (2):907 - 910。doi: 10.1002 / hep.30209。Epub 2018年12月28日。 肝脏病学》2019。 PMID:30102780 没有可用的抽象。
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