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．gydF4y2Ba 2018年7月,24(7):1070 - 1080。gydF4y2Ba
doi: 10.1038 / s41591 - 018 - 0061 - 3。gydF4y2Ba Epub 2018年6月25日gydF4y2Ba

非糖尿病肥胖女性肝脏脂肪变性的分子表型学和宏基因组学gydF4y2Ba

莱斯利待遇gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 若泽•曼努埃尔•Fernandez-RealgydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 马西莫FedericigydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 马特奥SerinogydF4y2Ba4gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 詹姆斯•阿伯特gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 朱莉·贝纳gydF4y2Ba4gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 克利斯朵夫HeymesgydF4y2Ba4gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Jèssica拉托雷·卢克gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Elodie安东尼gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 理查德·H·巴顿gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 朱利安ChillouxgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Antonis MyridakisgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 劳拉Martinez-GiligydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba José Maria Moreno-NavarretegydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Fadila班gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 文森特AzalbertgydF4y2Ba4gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 文森特Blasco-BaquegydF4y2Ba4gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 约瑟普伊格gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 吉玛XifragydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Wifredo卡特举gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 克里斯托弗·汤姆林森gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 马克·伍德布里奇gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 玛丽娜CardellinigydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 弗朗西斯卡DavatogydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 虹膜CardolinigydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Ottavia PorziogydF4y2Ba9gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 保罗GentileschigydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 弗雷德里克·洛佩兹gydF4y2Ba4gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Fabienne FoufellegydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 莎拉·屠夫gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 伊莱恩·福尔摩斯gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 杰里米·K·尼克尔森gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 凯瑟琳PosticgydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 雷米BurcelingydF4y2Ba12gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba Marc-Emmanuel杜马斯gydF4y2Ba14gydF4y2Ba
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非糖尿病肥胖女性肝脏脂肪变性的分子表型学和宏基因组学gydF4y2Ba

莱斯利待遇gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba Nat地中海gydF4y2Ba．gydF4y2Ba 2018年7月gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
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排错在gydF4y2Ba

  • 非糖尿病肥胖女性肝脏脂肪变性的分子表型学和宏基因组学。gydF4y2Ba
    霍伊尔斯L, Fernández-Real JM，费代里奇M，塞里诺M，阿博特J，夏彭蒂耶J，海梅斯C，卢克JL，安东尼E，巴顿RH，齐鲁J，迈里达基斯A，马丁内斯-吉利L，莫雷诺-纳瓦雷特JM，本哈梅茨F，阿扎贝特V，布拉斯科-贝克V，普伊格J，西夫拉G，里克特W，汤姆林森C，伍德布里奇M，卡德利尼M，达瓦托F，卡多利尼I，波尔齐奥O，真蒂列斯基P，洛佩斯F，富菲尔F，布彻萨，霍尔姆斯E，尼科尔森JK，波斯蒂克C，伯切林R，杜马斯ME。gydF4y2Ba Hoyles L，等。gydF4y2Ba Nat Med. 2018 10月24(10):1628。doi: 10.1038 / s41591 - 018 - 0169 - 5。gydF4y2Ba Nat Med, 2018。gydF4y2Ba PMID:gydF4y2Ba30093731gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

肝脂肪变性是一种多因素的疾病，常在肥胖患者中观察到，是非酒精性脂肪性肝病的前奏。在这里，我们将粪便宏基因组的鸟枪测序与分子表型学(肝脏转录组、血浆和尿液代谢组)结合起来，对两组特征良好的肥胖症女性进行FLORINASH研究。我们揭示了连接肠道微生物组和宿主表型与肝脏脂肪变性的分子网络。脂肪变性患者的微生物基因丰富度较低，在处理膳食脂类和内毒素生物合成(主要来自变形菌门)、肝脏炎症和芳香和支链氨基酸代谢失调方面具有较高的遗传潜力。我们证明，粪便微生物群移植和苯乙酸(芳香族氨基酸代谢的微生物产物)的长期治疗成功地触发脂肪变性和支链氨基酸代谢。分子表型特征是可预测的(曲线下面积= 87%)，并且与肠道微生物组对脂肪变性表型的影响一致(>75%共享变异)，因此，可通过基于微生物的治疗采取行动。gydF4y2Ba

利益冲突陈述书gydF4y2Ba

相互竞争的经济利益。gydF4y2BaL.H J.-M.F.-R。，M.F., R.H.B., J.L.L., E.H., J.K.N., C.P., R.B. and M.-E.D. are named as co-inventors on pending patents held by INSERM Transfert, INSERM, University of Rome Tor Vergata, University of Girona and Imperial College on non-alcoholic fatty liver disease diagnostics and have the right to receive royalty payments for inventions or discoveries related to non-alcoholic fatty liver disease diagnostics.

数据gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1。流程图显示用于整合临床、分子表型学和宏基因组学信息和生物学验证的方法。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba使用FLORINASH临床标记的线性模型进行的混杂因素和修饰因素分析确定了三个混杂因素:年龄、BMI和国家(gydF4y2BangydF4y2Ba= 105)。随后的分析使用部分斯皮尔曼基于等级的相关系数(pSRC)，根据年龄、BMI和国家进行调整，并使用Benjamini和Hochberg标准(p-FDR)对多重检验进行校正。gydF4y2BabgydF4y2Ba宏基因组和表型范围内的分类学丰度数据与临床标记的关联(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56例，pSRC, p-FDR < 0.05)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，肝脏转录组网络分析(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56例，pSRC, p-FDR < 0.05)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，基于血浆的全代谢组相关性研究(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56)及尿液(gydF4y2BangydF4y2Ba= 102, pSRC, p-FDR < 0.05)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba核磁共振光谱。gydF4y2BaegydF4y2Ba，体外和体内临床前验证协议。gydF4y2BafgydF4y2Ba综合比较分析运用gydF4y2Ba房车gydF4y2Ba系数(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56)。gydF4y2BaggydF4y2BaO-PLS-DA模型整合所有宏基因组和表型模式预测非酒精性脂肪肝(无肝脂肪变性，评分= 0)的预测性能gydF4y2BangydF4y2Ba= 10 vs.脂肪变性，得分> 0，gydF4y2BangydF4y2Ba= 46)。所有的测试都是双面的。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba
图2。肥胖妇女肝脏脂肪变性、微生物基因丰富度(MGR)和宏基因组数据之间的关系。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，箱图显示MGR与肝脂肪变性显著反相关，采用基于Spearman秩相关法，调整了年龄、BMI和性别(pSRC，双侧，n = 56)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，热图显示MGR与临床数据显著相关(n = 56, pSRC，双面，p-FDR值< 0.05)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，显示属水平丰度数据与临床数据的关联的热图。(n = 56, pSRC，双侧，+ p-FDR < 0.05)。（gydF4y2Bad egydF4y2Ba)箱形图显示原核分类群与肝脏脂肪变性显著相关。gydF4y2BadgydF4y2Ba在门和属水平上，原核分类群与肝脏脂肪变性显著反相关(n = 56, pSRC，双边，p-FDR < 0.05，确切的和bh调整的p值见补充表S6)。gydF4y2BaegydF4y2Ba在门和属水平上，原核分类群与肝脏脂肪变性显著相关(n = 56, pSRC，双边，p-FDR < 0.05，具体p值和bh调整的p值见补充表S6)。在所有组中，n = 56，无肝脏脂肪变性组= 10;肝脏脂肪变性1 = 22;肝脏脂肪变性2 = 14;肝脏脂肪变性3 = 10。所有箱线图为中位数+四分位区间，误差柱为1.5倍四分位区间。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba
图3。代谢组和转录组数据与肝脏脂肪变性和微生物基因丰富度(MGR)的关联。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba-gydF4y2BabgydF4y2Ba)全代谢组与脂肪变性的相关性(n = 56, pSRC，双面，p-FDR < 0.05，确切的和bh调整的p值见补充表7)。显示等离子体的箱线图(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和尿(gydF4y2BabgydF4y2Ba)代谢物与肝脏脂肪变性最显著的部分相关。（gydF4y2BacgydF4y2Ba-gydF4y2BafgydF4y2Ba)全转录组与脂肪变性和MGR的关联(n=56, pSRC，双侧，p-FDR < 0.05，确切的和bh调整的p值见补充表9-10)gydF4y2BacgydF4y2Ba， 2277个与肝脏脂肪变性和MGR显著相关的基因的SPIA证据图。经Bonferroni全局校正后，斜线上方的路径显著(< 0.2)gydF4y2BaPgydF4y2Ba值(pG，使用常规反演方法结合pPERT和pNDE获得，红色)和全局的FDR校正后gydF4y2BaPgydF4y2Ba值，pG(蓝色)。黄色节点代表KEGG途径的非酒精性脂肪肝(NAFLD) -gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba(人)的;05222，小细胞肺癌;4914，孕酮介导的卵母细胞成熟。gydF4y2BadgydF4y2Ba肝脏基因富集(KEGG通路)分析与MGR显著相关和反相关。gydF4y2BaegydF4y2Ba，箱线图显示10个肝脏基因与肝脏脂肪变性最显著相关和反相关。gydF4y2BafgydF4y2Ba，由肝脏脂肪变性引起的KEGG网络的拓扑分析- MGR交叉基因，显示中间中心性最高的基因(蓝色，与脂肪变性反相关，红色与脂肪变性相关)。对于所有组，组为:无肝脏脂肪变性= 10;肝脏脂肪变性1 = 22;肝脏脂肪变性2 = 14;所有组肝脏脂肪变性3 = 10。箱线图为中位数，有四分位区间和1.5倍四分位区间。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba
图4。脂肪变性和代谢表型的转移，通过FMT从肝脏脂肪变性3级患者的材料小鼠。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， FMT协议。gydF4y2BabgydF4y2Ba，受体小鼠肝脏甘油三酯(对照组微生物组，n = 21，脂肪变性微生物组，n = 23, t检验，2侧)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，排列拟合优度检验(gydF4y2BaRgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba)及预测(gydF4y2Ba问gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba)从七倍交叉验证的O-PLS回归模型中获得的参数，定量预测从人类供体微生物组组成中受体小鼠肝脏脂质积累(n = 44)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，显示人类供体菌群和受体小鼠表型之间关系的热图(n = 44)。通过类成员变量的10,000个随机排列和评估拟合优度(gydF4y2BaRgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，解释方差)和预测优度(gydF4y2Ba问gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba，预测方差)参数。横轴对应于原始类成员关系(在右边)和排列后的类成员关系(在图的左边是10,000个排列)之间的相关性。纵轴对应于gydF4y2BaRgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba(绿点)和gydF4y2Ba问gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba(蓝点)系数。数据来自FMT协议，与三名肝脏脂肪变性患者(3级，>66%脂肪变性)和三名对照组患者(0级，<5%脂肪变性)的粪便材料独立执行，数据为平均值±s.e.m.， *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba
图5。微生物PAA诱导肝脂肪变性和BCAA在原代人肝细胞和小鼠的使用。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba用油红- o染色的原代人肝细胞显微图(来自n = 5个独立批次的代表性图像)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，脂质积累定量(n = 5个独立批次，双侧t检验)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaLPLgydF4y2Ba肝细胞表达。gydF4y2BadgydF4y2Ba， FASN在肝细胞中的表达。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BaINSRgydF4y2Ba肝细胞表达。gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaGLUT2gydF4y2Ba肝细胞表达。gydF4y2BaggydF4y2Ba， AKT在肝细胞中的磷酸化。gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2BaACADSBgydF4y2Ba肝细胞表达。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，缬氨酸在肝细胞培养基中。gydF4y2BajgydF4y2Ba，肝细胞培养基中的亮氨酸。gydF4y2BakgydF4y2Ba，肝细胞培养基中的异亮氨酸(gydF4y2BacgydF4y2Ba-gydF4y2BakgydF4y2Ba) n = 8个独立批次，双面t检验。gydF4y2BalgydF4y2Ba， PAA处理小鼠的肝脏甘油三酯(对照组，n = 10, PAA, n = 7, Mann-Whitney试验，单侧)。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba， PAA处理小鼠尿液中的异亮氨酸(对照组，n = 10, PAA, n = 7, Mann-Whitney检验，单侧)。数据为平均值±s.e.m.， *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05， **gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01， ***gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001。缩写:CTRL, control group;PAA、苯乙酸处理组;PA，棕榈酸治疗组;PA+PAA、棕榈酸和苯乙酸治疗组。gydF4y2Ba
图6gydF4y2Ba
图6。现象范围的相声和预测模型。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，宏基因组-表现型基质相关网络为具有匹配宏基因组和表现型特征的患者计算(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56)使用修改gydF4y2Ba房车gydF4y2Ba相关矩阵系数。每个表对应一个节点，边代表表之间的关系，gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba，即共享信息的百分比，来源于gydF4y2Ba房车gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba矩阵相关系数对应于两个表所共享的方差的比例——就像平方的皮尔逊相关系数(rgydF4y2Ba2gydF4y2Ba) -对应于两个变量之间被解释方差的比例。gydF4y2BabgydF4y2Ba，监督多变量模型(OPLS-DA)的鉴别能力与具有匹配宏基因组和表现型特征的患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 56)来预测新的样本，使用随机排列检验(10,000次迭代)。（gydF4y2Bac - d)gydF4y2Ba、肝脏脂肪变性状态分级表现(gydF4y2BangydF4y2Ba= 10，与其他，gydF4y2BangydF4y2Ba= 46)，根据临床资料(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或匹配的分子表型和肠道宏基因组谱(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．基于O-PLS-DA模型的交叉验证模型预测得到ROC曲线(均值+ 95%置信区间)，AUC为87.07%，对应预测成功率。所有组的分组为:无脂肪变性(0级)，gydF4y2BangydF4y2Ba= 10;脂肪变性(1-3级)，gydF4y2BangydF4y2Ba= 46。数据为均值±点式置信界限。gydF4y2Ba
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