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。 2018年7月31日,24 (5):1363 - 1376。
doi: 10.1016 / j.celrep.2018.07.001。

瀑样模型的人类肝癌来源于肿瘤活检针

桑德罗Nuciforo1, 伊莎贝尔Fofana1, 马提亚年代问题2, 挚友布卢姆1, 迭戈花茎甘蓝1, Tujana Boldanova3, 萨尔瓦多Piscuoglio2, Stefan维兰德1, Femke Ringnalda4, 杰拉尔德Schwank4, 路易基米泰拉恰诺2, 夏洛特K Y Ng5, 马库斯·H海姆6
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瀑样模型的人类肝癌来源于肿瘤活检针

桑德罗Nuciforoet al。 细胞代表。 。
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文摘

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌和全世界第二恶性肿瘤死亡率的最常见原因。multikinase抑制剂索拉非尼是唯一先进的肝细胞癌的治疗选择。由于肿瘤的异质性,其功效大大不同病人之间有限的由于副作用和耐药性。目前的体外模型无法反映出肝癌的关键特性。我们报告的生成长期瀑样文化从HCC患者的肿瘤活检针各种病因和肿瘤的阶段。肝癌瀑样保留形态以及肝细胞癌肿瘤标记物的表达模式,并保留原始肿瘤的遗传异质性。在理论水平的研究中,我们表明,肝癌瀑样可以用来测试对索拉非尼。总之,瀑样模型可以来源于针活检肝癌症和提供一个工具来开发定制的疗法。

关键词:生物;cholangiocellular癌;药物反应;遗传异质性;肝细胞癌;肝;针吸活组织检查;patient-derived瀑样;patient-derived异种移植。

数据

没有一个
图形抽象
图1
图1
建立瀑样文化从针活检肝细胞癌和成对非肝组织的(A)示意图工作流的瀑样代针活检。(B)代表活检的肿瘤和肝组织用于瀑样的一代。(C)代表肿瘤和成对非肝组织的图像具有亮瀑样从三个不同的病人。肿瘤瀑样形式紧凑的球状体,而从非肝组织肝瀑样成长为囊性结构。瀑样成像在显示通道数字。酒吧规模:500μm。
图2
图2
肝活检的临床、组织病理学和分子特征用于瀑样生成(A)彩色表所有活检的患者特征(n = 38)用于瀑样的一代。埃德蒙森(埃德蒙森施泰纳,1954)和年级的增长模式在每个切片测定H&E-stained部分由两名有经验的hepato-pathologists (M.S.M.和L.M.T.)。临床数据提取患者电子信息系统的医院。值得注意的是,只有埃德蒙森三级是成功的一个重要决定因素瀑样生成(p = 0.01,确切概率法,两面)。埃德蒙森的年级,每活检进行计算,而所有其他参数都是计算每个病人。“肾上腺脑白质退化症”,酒精性肝病;据法新社,甲胎蛋白;BCLC,巴塞罗那临床肝癌;乙肝病毒,乙肝病毒;丙肝病毒、丙型肝炎病毒; MVI, macrovascular invasion; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease. (B and C) Unsupervised hierarchical clustering analysis. (B) Biopsy (organoid) cohort (this study) combined with all HCCs from TCGA cohort. (C) Biopsy (organoid) cohort (this study) combined with high-grade (Edmondson grades III and IV) HCCs from TCGA cohort.
图3
图3
肝组织病理学特征和CCC瀑样及其主要肿瘤(A)肝细胞癌的组织学部分和CCC瀑样及其原始肿瘤染色)。原始肿瘤分化差的显示器主要solid-trabecular架构模式(埃德蒙森等级III和IV),功能中维护对应的HCC瀑样。箭头指示pseudoglandular HCC瀑样结构和胞浆内腔在CCC瀑样。(B)法新社表达式通过免疫组织化学方法检测到瀑样和原始的活检。(C)的表达胆道标记KRT7和KRT19通过免疫组织化学方法检测到瀑样和原始的活检。瀑样成像在显示通道数字。酒吧规模:100μm。
图4
图4
异种移植的组织学分析来源于肝细胞癌和CCC瀑样(A)异种移植肿瘤的生长曲线。(B)异种移植肿瘤的组织学部分来源于肝细胞癌和CCC瀑样染色)。肝癌标记法新社和胆汁通过免疫组织化学方法观察KRT7标志。酒吧规模:100μm。(C)三色的和碱性blue-PAS染色切片,微分瀑样,异种移植的病人20。Collagen-rich地区代表多见间质反应在Trichrome-stained部分用蓝色颜色。粘蛋白生产出现浅蓝色部分沾阿尔新blue-PAS(箭头)。瀑样成像在显示通道数字。酒吧规模:100μm。(D)统计的异种移植实验。
图5
图5
的肝细胞中发现的基因改变和CCC瀑样及其原始肿瘤(A)维恩图说明体细胞非同义突变的数量在每个肝活检及其导数HCC瀑样。虚线表示CCC-derived肿瘤和相应的瀑样。(B)的体细胞非同义突变影响癌症基因(藤本et al ., 2016年,Kandoth et al ., 2013年,劳伦斯et al ., 2014年,癌症基因组图谱的研究网络,2017)。突变是彩色的影响根据传说,与热点(Chang et al ., 2016年,高et al ., 2017)颜色为红色。多个相同基因的非同义突变由星号表示。野生型等位基因的杂合性丢失一个突变基因由对角线表示酒吧,可以克隆和突变发现绝对(卡特et al ., 2012)是由一个黑盒子。(C)说明癌症细胞的分布等高线分数(CCF)的体细胞突变肿瘤及其对应的瀑样,越来越浓重的红色区域表示给定CCF更高数量的体细胞突变。
图6
图6
微分Patient-Derived肝癌的药物反应和CCC瀑样在索拉非尼治疗肝癌和CCC瀑样暴露在索拉非尼表示浓度的6天。DMSO-treated肿瘤瀑样被用作控制。(一)代表亮场的图像sorafenib-treated HCC瀑样(病人5 b)。酒吧规模:200μm。(B)索拉非尼减少细胞肝癌的可行性和CCC瀑样剂量依赖性的方式。虚线代表IC50。数据给出的比例控制DMSO-treated肿瘤瀑样的意思是至少两个独立的实验重复进行。(C)微分IC50(在μM)肝癌和CCC瀑样显示为±SEM。病人数量对应于表1。
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