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。 2019年12月,15 (12):701 - 712。
doi: 10.1038 / s41574 - 019 - 0266 - 7。 Epub 2019年10月15日。

胆汁酸在葡萄糖代谢和胰岛素信号机制和研究的需要

头饰R艾哈迈德12, 丽贝卡一Haeusler34
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胆汁酸在葡萄糖代谢和胰岛素信号机制和研究的需要

头饰R艾哈迈德et al。 Nat牧师性。 2019年12月。
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文摘

所有的小说glucoregulatory分子发现在过去的20年中,胆汁酸(BAs)值得注意的事实,他们隐藏在普通的场景。BAs是众所周知的要求膳食脂质吸收和胆汁胆固醇分泌,由于他们micelle-forming属性。然而,直到1999年,BAs被发现是FXR核受体的内源性配体。从那时起,BAs行动已被证明通过多种受体(PXR, VDR TGR5和S1PR2),以及有receptor-independent机制(n -磷脂酰乙醇胺膜动力学、变构调节磷脂酶D)。我们现在也有一个升值的一系列生理、病理生理和治疗条件内生BAs的改变,提高的可能性,BAs glycaemia有助于这些条件的影响。在本文中,我们强调BAs的机制调节葡萄糖稳态和内源性BAs的设置改变,并为未来的研究提供建议。

利益冲突声明

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

数据

图1 |
图1 |。胆汁酸合成、改性和理化性质。
一个|胆汁酸(BA)合成只发生在肝脏。在英航的经典途径合成,胆固醇是7α羟化酶CYP7A1位置。另外,胆固醇是首先转换为一个oxysterol之前被酶7α-hydroxylated CYP7B1或CYP39A1。这些oxysterols可以出现在肝脏,通过酶CYP27A1,或者他们也可以出现在其他细胞,如巨噬细胞通过CYP27A1或大脑通过CYP46A1——然后旅行到肝脏。在最初的一步,这被认为是病原,十几个酶反应继续生成主英航分子鹅去氧胆酸(CDCA)。7α-hydroxy-4-cholesten-3-one,英航的中间合成可以接受12酶CYP8B1α-hydroxylation,随后通过额外的步骤进行。这个过程的结果在第二代主要英航在人类发现,胆酸(CA)。BAs是共轭的氨基酸,如甘氨酸(G)和分泌入胆汁。BAs进入十二指肠直接或存储在胆囊直到餐后胆囊收缩。大多数BAs从活跃的回肠末端吸收转运体顶端sodium-dependent胆汁酸转运体(ASBT)。 A minor fraction travel into the colon where they can be deconjugated and dehydroxylated by gut microorganisms, producing BAs that can be passively absorbed. From the portal vein, BAs are efficiently taken up into hepatocytes and recycled. A small fraction enter the systemic circulation.b|主要英航物种在人类和老鼠。c|示意图展示BAs的两性分子的性质。*αMCAβMCA和ωMCA丰富在小鼠和大鼠,而不是人类。
图2 |
图2 |。胆汁酸成分。
一个|平均胆汁酸(BA)构成人体胆汁胆汁在肝肠(左)和组织(包括胆汁)的野生型小鼠(右)。人类胆胆汁数据平均从参考文献- - - - - -。鼠标英航池数据平均值从58野生型老鼠在多个研究包括自己的发表和未发表的研究。TMCA代表的总和taurine-conjugatedα-,β-ω-muricholic酸(MCA)。b|遗传淘汰赛的影响,,和药物治疗,,,在鼠标BA组合。数据为每个英航物种共轭和非结合的BAs的总和,以及计算(百分比实验池/比例控制池)。PX20606和GW4064 farnesoid X受体(FXR)受体激动剂。Fexaramine是gut-restricted FXR受体激动剂。在无菌鼠,没有检测到非结合的BAs。CA,胆酸;CDCA鹅去氧胆酸;DCA,脱氧胆酸;GCA, glycocholic酸;GCDCA glycochenodeoxycholic酸; GDCA, glycodeoxycholic acid; GLCA, glycolithocholic acid; GUDCA, glycoursodeoxycholic acid; i.e.-FXR, intestine epithelium-specific FXR knockout; L-FXR, liver-specific FXR knockout; LCA, lithocholic acid; TCA, taurocholic acid; TCDCA, taurochenodeoxycholic acid; TDCA, taurodeoxycholic acid; TLCA, taurolithocholic acid; TUDCA, tauroursodeoxycholic acid; UDCA, ursodeoxycholic acid.
图3 |
图3 |。胆汁酸对代谢过程的影响在整个身体。
胆汁酸的主要网站(BA)肝脏和肠道功能,丰富的BAs和英航受体。通过他们的能力促进分泌的荷尔蒙如glucagon-like肽1 (GLP1),纤维母细胞生长因子19 (FGF19)和其他人,BAs可以间接影响到其他组织,包括大脑。此外,低水平的BAs在全身循环,可能使直接影响BAs的人体组织。(R)表明,支持数据大多是啮齿动物;(H)表明,支持数据来自人类,人类细胞或纯化的蛋白质。数据最初提出了下列影响中枢神经系统(CNS):外周葡萄糖处理(R)、能量消耗(R)和食物摄入量(R);在小岛效应:内质网(ER)压力,(R)和胰岛素分泌(R);效果在肝脏:gluconeogenic基因表达,(R),糖酵解基因表达,(R, H)、糖原合成(R),肝甘油三酯代谢(R),肝lipotoxicity (R)和脂蛋白营业额,(R, H);在脂肪组织的影响:免疫细胞浸润(R)和生热作用;影响肠道:脂类的吸收,,(R)、维生素吸收(R, H),葡萄糖吸收(R)、神经酰胺生产,(R),N酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶D (NAPE-PLD)活动,(净化人类蛋白质),GLP1分泌- - - - - -,(R, H),肽YY (PYY组)的分泌,(R, H)和FGF19分泌(R, H);在骨骼肌和效果:lipotoxicity (R)。
图4 |
图4 |。生理和病理条件和影响胆汁酸的疗法。
个人总胆汁酸水平(BAs)水平在选定的组织如肠道或等离子体,和胆汁酸的合成物种可以影响胆汁酸的功能。这些包括如FXR受体介导的功能和TGR5,以及receptor-independent效果,比如营养吸收。绿色框表示条件、药物和干预会影响BAs。实线代表已知途径影响和/或受到BAs的影响。虚线代表潜在的途径。ASBT,顶端sodium-dependent胆汁酸转运体;TUDCA, tauroursodeoxycholic酸。
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