TGFbeta1在体内启动肝星状细胞激活中的作用
摘要
背景/目的:肝星状细胞的活化是肝纤维化发生的关键启动事件。尽管TGFbeta1在体外是一种有效的α 1(I)胶原蛋白表达诱导剂，并且在肝纤维化和肝硬化患者和实验动物中发现TGFbeta1水平升高，但TGFbeta1在体内启动肝星状细胞激活中的作用尚不清楚。我们使用了两种实验方法来研究这种关系:1)在正常和TGFbeta1敲除(ko)小鼠中，用四氯化碳(CCl4)诱导急性肝损伤;2)在野生型小鼠的肝脏中，使用编码人TGFbeta1的重组复制缺陷腺病毒(Ad-TGFbeta1)过表达TGFbeta1。
方法:TGFbeta1-ko小鼠(n=6)和正常小鼠(n=6)腹腔注射CCl4(1微l/g BW)或矿物油一次(i.p)。野生型小鼠(n=3)静脉注射Ad-TGFbeta1 (10(10) pfu)或表达β -半乳糖苷酶的对照病毒(Ad-LacZ, 10(10) pfu)。3天后处死动物，制备总肝RNA。采用RNase保护法检测归一化为GAPDH mRNA的α 1(I)胶原mRNA的表达，采用Western blotting法检测平滑肌肌动蛋白(α -sma)的表达。RT-PCR半定量检测TGFbeta1、TGFbeta2和TGFbeta3 mrna的表达。
结果:与对照组相比，ccl4处理的野生型小鼠的α 1(I)胶原mRNA增加了10倍。在TGFbeta1-ko小鼠中，这种增加减少了约80%。野生型小鼠中的TGFbeta1 mRNA水平与胶原α 1(I) mRNA水平成正比。在CCl4处理后，野生型小鼠比TGFbeta-ko小鼠更早表达a-sma，一种肝星状细胞激活的标记物。Ad-TGFbeta1感染小鼠的肝脏tgf - β蛋白水平比ad - lacz感染的对照组小鼠高14倍，α - 1(I)胶原mRNA水平高15倍。胶原α 1(I) mRNA水平与转基因TGFbeta1 mRNA水平成正比，而内源性TGFbeta1仅略高于对照组。与对照组相比，ccl4处理的野生型小鼠和TGFbeta1-ko小鼠以及ad - tgfbeta1感染小鼠中的TGFbeta2和TGFbeta3 mRNA水平升高。
结论:TGFbeta1的缺失通过毒性刺激CCl4抑制肝脏胶原α 1(I) mRNA和α -sma蛋白的表达，靶向性TGFbeta1过表达增加体内肝脏中胶原α 1(I) mRNA和α -sma蛋白水平。其他TGFbeta家族成员并不弥补TGFbeta1缺陷。这表明TGFbeta1加速肝星状细胞的激活，但不是绝对必需的。
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