Tazemetostat非盲、多中心、1/2期研究(EZH2组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂)为一个单一的代理与放置对象实体肿瘤或b细胞淋巴瘤和Tazemetostat结合强的松与DLBCL科目

入选标准

所有科目:

1. 阶段1:东部合作肿瘤组(ECOG) 0到1的性能状态。阶段2:ECOG 0到2的性能状态。
2. 寿命≥3个月前开始tazemetostat。
3. 主题与B或C型肝炎有资格条件,包含标准定义的主题有足够的肝功能# 6,乙肝表面抗原阴性和/或检测丙型肝炎病毒(HCV) RNA。
4. 足够的肾脏功能定义为计算肌酐清除率≥40毫升/每分钟Cockcroft Gault公式或当地机构标准公式。

5. 足够的骨髓功能:

   a。绝对中性粒细胞计数(ANC)≥750 / mm ^ 3 (≥0.75 x 10 ^ 9 / L)——没有生长因子的支持(白细胞生成素或pegfilgrastim)至少14天

   大b。血小板≥75000 / mm ^ 3 (≥75×10 ^ 9 / L),评估后至少7天自去年血小板输血

   c。血红蛋白大于或等于9.0 g / dL -可能接受输血

6. 足够的肝脏功能:

   1. 总胆红素≤1.5倍的上限正常(ULN)除了非结合的高胆红素血吉尔伯特的综合症
   2. 碱性磷酸酶(ALP)(没有骨骼疾病)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)≤3 x ULN (≤5 x ULN主题是否有肝转移)

7. tazemetostat之前的抗癌疗法和第一剂量间隔时间如下:

   1. 细胞毒性化疗——至少21天
   2. Non-cytotoxic化疗(如。小分子抑制剂)——至少14天
   3. 亚硝基脲——至少6周
   4. 单克隆抗体(ies)——至少28天
   5. 放疗——至少14天从当地网站放疗/至少6周之前的放射性同位素治疗至少12周后50%盆腔或全身辐照
   6. 高剂量治疗自体造血细胞注入——至少60天
   7. 高剂量治疗同种异体移植——至少90天(如果移植物抗宿主病(GVHD)存在,必须< 2级),没有禁止药物/排除标准# 3)

   注意:从周期1天1,对象可能会收到每日不超过10毫克的强的松(或等价的皮质类固醇,排除protocol-defined强的松的剂量的受试者中群6)用于治疗淋巴瘤相关症状时,目的年底锥形周期1。

8. 雄性或雌性≥18岁的知情同意(阶段2)。雄性或雌性≥16岁时知情同意(阶段1)。

9. 女性不能怀孕哺乳期或筛选或基线(以负面记录beta-human绒毛膜促性腺激素(beta-hCG)与最低灵敏度测试25 IU / L或beta-hCG当量)。需要一个单独的基线评估如果怀孕负面筛选测试获得了超过72小时之前第一个研究药物的剂量。所有怀孕的女性会被认为是潜在的,除非他们是绝经后(至少12个月连续amenorrheic,在适当的年龄,没有其他已知或怀疑原因)或已消毒手术(即双边输卵管结扎手术,子宫全切术或双侧卵巢切除术,手术前至少1个月的剂量)。雌性的生育潜力必须没有研究进入前30天内无保护的性交,必须同意使用高效的避孕方法,从随机化前的最后一次月经,治疗期间周期,和6个月后最后的最后一剂研究药物;任何一个男性伴侣必须使用避孕套。高效的避孕是结果的故障率< 1%时始终使用正确,包括:

   1. 双重屏障避孕方法如避孕套+隔膜或颈/库帽与杀精剂。
   2. 放置宫内节育器。
   3. 建立了激素避孕方法:口服、注射或植入物。女性使用激素避孕药一定是在一个稳定的相同剂量的激素避孕产品前至少4周剂量,必须继续使用相同的避孕在研究和停药后6个月后研究。

   女性受试者免除这个要求受试者练习总vasectomized禁欲或男性伴侣。如果目前节制,主题必须同意使用一个高度有效的避孕方法如上所述,如果他们成为在治疗性活跃周期,和停药后6个月后研究。

10. 男性受试者一定有一个成功的输精管切除术(与精子缺乏确认)或他们和他们的女性伴侣必须满足上面的条件(即不生育潜力或练习高效避孕和使用避孕套在整个研究期间和停药后3个月后研究)。Nonvasectomized男性受试者还必须同意避免捐赠精子从第一剂量tazemetostat直到3个月后tazemetostat最后的剂量。
11. 自愿协议提供书面知情同意和意愿和能力符合所有方面的协议。
12. 阶段1只:组织学检查和/或细胞学上证实了先进或转移性实体瘤或b细胞淋巴瘤治疗后进展与批准的疗法或没有可用的标准疗法。

13. 第二阶段,军团1 - 6只:受试者必须满足以下所有条件:

    1. 有组织学证实DLBCL(包括原发性纵隔b细胞淋巴瘤),与复发或难治性疾病后至少2行标准疗法之前,包括alkylator /蒽环霉素(除非蒽环类化疗禁忌)/ anti-CD20-based疗法(利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)或同等学历),必须考虑无法受益于强化治疗自体造血干细胞移植(ASCT)所定义的会议至少1下列标准:

       • 前ASCT复发后,或耐火材料
       • 没有达到至少部分响应标准救助方案(如利妥昔单抗,异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷磷酸(R-ICE)或利妥昔单抗,地塞米松,阿糖胞苷,与顺铂(R-DHAP))
       • 不合格的强化治疗由于年龄或重大疾病
       • 不合格强化治疗由于未能调动可接受造血干细胞的数量
       • 强化治疗和/或ASCT或拒绝

b。组织学证实FL,所有成绩。受试者可能复发/难治性疾病后至少2标准系统性治疗方案之前,至少1 anti-CD20-based使用方案。主题与放疗前将包括;然而,单独放疗不会被视为一个系统的治疗方案。

c。提供了足够的档案肿瘤组织已经成功地测试了EZH2突变状态和细胞的起源(仅DLBCL)在研究特定实验室允许分配到一个开放的群体。

d。有明显的疾病所定义的国际工作Group-Non-Hodgkin淋巴瘤(IWG-NHL [Cheson 2007])

排除标准

所有科目:

1. 之前接触tazemetostat EZH2的或其他抑制剂(s)。
2. 受试者leptomeningeal转移、脑转移或以前治疗脑转移的历史。
3. 有血小板减少、中性粒细胞减少或贫血的等级≥3(每CTCAE 4.03标准)和任何事先髓系恶性血液病的历史,包括骨髓增生异常综合征(MDS)。
4. 之前有一个历史的t细胞淋巴细胞淋巴瘤(T-LBL)或t细胞淋巴细胞白血病(t)。
5. 受试者服药已知强CYP3A抑制剂和强或中度CYP3A诱导物(包括圣约翰麦芽汁)(见http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm;http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
6. 受试者不愿意删除塞维利亚橘子,葡萄柚汁和葡萄柚饮食。
7. 之前任何治疗相关的(如化疗、免疫治疗、放疗)临床显著的毒性没有决心≤1级/ CTCAE之前版本4.03或治疗相关的毒性,临床不稳定,临床注册的重要时刻。
8. 大手术前4周内第一个研究药物的剂量。注意:小手术(如。颅外的小活组织检查网站,中央静脉导管位置,分流修订)入学前3周内是允许的。
9. 不能口服药物治疗,或吸收不良综合征或其他控制胃肠道条件(如恶心、腹泻或呕吐),可能损害tazemetostat的生物利用度。
10. 重大心血管损伤:充血性心力衰竭的历史比纽约心脏协会(NYHA) II级,不受控制的动脉高血压、不稳定心绞痛,心肌梗死或中风的6个月内首次剂量的研究药物;或心脏心室性心律失常。
11. 延长校正QT间隔使用Fridericia公式(QTcF) > 480毫秒。
12. 静脉血栓形成和肺栓塞在过去3个月内tazemetostat开始之前。
13. 活跃的感染需要系统性治疗。
14. 已知过敏tazemetostat任何组件,强的松、强的松(仅组合队列),或无法治疗肺孢子菌预防药物(仅组合队列)。
15. 免疫功能低下的患者,包括病人已知感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)。
16. 任何其他主要疾病,在研究者的判断,将大大增加风险主体的参与这项研究。
17. 女性怀孕或哺乳。
18. 那些已经经历了一个器官移植。
19. 阶段2只:noncutaneous恶性肿瘤患者b细胞淋巴瘤。例外:对象与另一个恶性肿瘤已5年无病,或者历史的主题完全切除non-melanoma皮肤癌或成功治疗原位癌是合格的。