COVID-19多位点适应性试验

2019年12月，武汉市卫健委发现一起不明原因的病毒性肺炎暴发病例。冠状病毒RNA很快在这些患者中被识别出来。这种新型冠状病毒已被指定为SARS-CoV-2，由这种病毒引起的疾病已被指定为COVID-19，已在200多个国家感染了数十万确诊患者。目前还没有批准的冠状病毒治疗剂。迫切需要一种有效的治疗方法，既能治疗有症状的患者，又能缩短病毒在社区传播的时间。在治疗COVID-19的候选药物中，由于安全性、副作用和药物相互作用的知识众所周知，因此建议将fda批准的药物重新用于抗病毒治疗。

在FDA批准的针对SARS CoV 2蛋白酶的化合物文库的硅筛选中，Plpro的催化位点是使用蛋白质的溶解晶体结构进行的。Plpro(木瓜蛋白酶样蛋白酶)是一种早期作用的蛋白酶，负责将SARS CoV2多蛋白最初加工成活性亚基。Plpro还具有泛素酶活性，并涉及先天(干扰素)免疫反应的早期感染抑制，否则将抑制病毒复制。通过计算生成了在Plpro催化位点具有预测结合活性的许可化合物的排名列表，并由一组药物化学家检查和排名每个顶级化合物的Plpro催化位点结合姿势。获得许可的化合物的包装说明书或产品专论产生了较高的计算结合得分并通过了检查，然后根据不良事件、警告、药物靶机制的相互作用、药代动力学和吸收、代谢、排泄和毒性(ADMET)、蛋白质结合和可用的治疗窗口考虑因素对化合物进行审查和排名。法莫替丁(Pepcid)是一种广泛用于非处方的组胺H2拮抗剂，在测试的化合物中反复计算得分最高，并与最有利的药代动力学和安全性有关。使用PubChem生成了一系列法莫替丁类似物，其中许多作为潜在候选物得分更高。该对照化合物组进一步证实了预测的分子骨干化学型在Plpro蛋白酶/泛素酶位点的结合。目前可作为口服和静脉注射产品，法莫替丁具有非常有吸引力的安全性、药物相互作用和治疗窗口概况。已向Southern Research和IITRI提交了法莫替丁样本，用于COVID-19培养物的体外测试。 Unpublished anecdotal case studies suggest clinical benefits associated with administration of famotidine 40 mg PO TID in mild COVID-19 infection.

2020年4月29日，美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)宣布，瑞德西韦在缩短晚期COVID-19和肺部受累住院患者的康复时间方面优于安慰剂。在早期对因严重COVID-19而入院的成年患者的研究中，瑞德西韦与统计学上显著的临床获益无关。在该研究中，瑞德西韦与临床改善的时间差异无关。虽然没有统计学意义，但在症状持续时间为10天或更短的患者中，接受瑞德西韦的患者在数值上比接受安慰剂的患者有更快的临床改善时间。由于与安慰剂相比，瑞德西韦的不良事件数量更高，因此早期停用。由于这些研究，FDA于2020年5月1日表示，“有理由相信”在一些因严重COVID-19住院的特定人群中，瑞德西韦已知和潜在的益处超过了已知和潜在的风险。

考虑到护理标准的改进，包括瑞德西韦，不再使用羟氯喹，我们编辑了研究方案，以反映这一新的护理标准。