你在这里

  • 家
  • 存档
  • 80年卷10
  • 体液和t细胞反应SARS-CoV-2疫苗接种在接受免疫抑制的病人中

条文本

菜单条
XML
流行病学
体液和t细胞反应SARS-CoV-2疫苗接种在接受免疫抑制的病人中
  1. 玛丽亚Prendecki1,2,
  2. 坎迪斯克拉克1,2,
  3. 海伦娜爱德华兹1,2,
  4. 斯泰西麦金太尔1,
  5. 佩奇莫蒂默1,
  6. 莎拉·格里森1,2,
  7. 保罗•马丁1,2,
  8. 蒂娜汤姆森2,
  9. 保罗Randell3,
  10. Anand沙4,5,
  11. 阿然Singanayagam6,7,
  12. 莉斯Lightstone1,2,
  13. 艾莉森·考克斯3,
  14. 彼得·凯莱赫3,6,
  15. 米歇尔Willicombe1,2,
  16. Stephen P McAdoo1,2
  1. 1中心的炎症性疾病,免疫和炎症,伦敦帝国理工学院,伦敦、英国
  2. 2帝国理工学院肾移植中心,帝国理工学院医疗保健服务的信任,哈默史密斯医院,伦敦、英国
  3. 3感染与免疫,北西伦敦病理学NHS信托,伦敦、英国
  4. 4呼吸系统药物,皇家主管布朗普顿医院地铁站,人的和圣托马斯的NHS信托基金会,伦敦、英国
  5. 5MRC中心全球传染病分析、传染病流行病学、公共卫生学院,伦敦帝国理工学院,伦敦、英国
  6. 6传染病科,伦敦帝国理工学院,伦敦、英国
  7. 7呼吸医学系,Harefield医院,伦敦、英国
  1. 对应到玛丽亚Prendecki博士免疫学和炎症,哈默史密斯校园,伦敦,英国;m.prendecki在{}imperial.ac.uk

文摘

客观的目前迫切需要评估的影响免疫抑制疗法SARS-CoV-2接种疫苗的免疫原性和有效性。

方法血清学和有关酶联免疫斑点试验t细胞被用来评估应对首次剂量和注射第二针疫苗SARS-CoV-2 (BNT162b2信使rna或ChAdOx1 nCoV-19疫苗)的140名参与者接受免疫抑制自身免疫性风湿病和肾小球疾病。

结果首剂接种疫苗后,infection-naive参与者有28.6%(34/119)和26.0%(13/50)有SARS-CoV-2检测t细胞反应。免疫反应被注射第二针疫苗增强,增加血清转化和t细胞反应率为59.3%(54/91)和82.6%(38/46),分别。b细胞耗竭的疫苗接种失败与血清转化,和他克莫司治疗与降低t细胞反应。令人放心的是,只有8.7%的infection-naive患者抗体和t细胞反应之后发现注射第二针疫苗。患者的证据SARS-CoV-2感染(19/140)之前,所有安装high-titre首剂接种疫苗后抗体反应,无论免疫抑制治疗。

结论SARS-CoV-2疫苗免疫原性在接受免疫抑制的病人中,当评估血清学和细胞化验,虽然响应受损与健康人相比。b细胞耗竭后利妥昔单抗损害血清学反应,但t细胞反应是保存在这组。我们建议对血清学无重复疫苗应该调查手段诱导更健壮的免疫反应。

  • 疫苗接种
  • 利妥昔单抗
  • COVID-19
  • 淋巴细胞
  • 自身免疫性疾病

数据可用性声明

合理的请求数据。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis - 2021 - 220626

来自Altmetric.com的统计

    请求的权限

    如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。

    关键信息

    已经知道这个问题是什么?

    • 很少有相关数据的影响免疫抑制免疫反应SARS-CoV-2疫苗接种,接受免疫调节治疗的患者被排除所有疫苗试验。

    本研究添加什么?

    • 当评估血清学和T细胞化验,大部分患者(89.3%)出现两剂疫苗后免疫反应,尽管免疫抑制疗法。

    • b细胞耗竭后利妥昔单抗治疗与血清转化失败相关显著,尽管大多数患者发达SARS-CoV-2 t细胞反应。

    • 他克莫司的使用是与受损的t细胞反应有关。

    这可能会如何影响临床实践或未来发展?

    • 血清学和t细胞反应的评估可能需要完全定义反应免疫抑制人群的疫苗接种。

    • 政府额外的疫苗剂量(“助推器”)可能是一个潜在的血清学无战略。

    介绍

    目前迫切需要了解免疫抑制疗法的影响SARS-CoV-2疫苗的功效。1 2被认为是自身免疫性疾病的病人临床上容易SARS-CoV-2感染爆发以来COVID-19大流行,3以人群为基础的和基于注册研究表明他们经历重大的住院率,在全球传播的严重疾病和死亡。4 - 6

    几个候选疫苗已被证明在一般人群中,预防严重疾病7 - 10尽管所有临床试验到目前为止排除接受免疫抑制的病人,他们的风险减少疫苗反应。免疫反应是改变的程度会随所使用的特定的免疫调节疗法和疫苗。公布的数据,例如,表明受损的体液反应流感和肺炎球菌疫苗接种,特别是在那些接受美罗华治疗。11 - 14号然而,现有的数据来自经验与其他疫苗类型可能不会翻译小说疫苗COVID-19部署。

    在这里,我们描述血清学和t细胞反应首次剂量和注射第二针疫苗(BNT162b2信使rna或ChAdOx1 nCoV-19 replication-deficient adenoviral矢量疫苗)在一群自身免疫性肾小球和风湿性疾病患者接受利妥昔单抗或其他非生物免疫抑制疗法,为了描述这些治疗的影响疫苗反应患者人群。

    方法

    研究参与者

    基线样本收集从161年免疫介导性肾小球肾炎和血管炎患者接受的首次剂量SARS-CoV-2疫苗接种(BNT162b2信使rna或ChAdOx1 nCoV-19) 2 o21 1月17日至2021年3月9日。评估首剂接种疫苗后的免疫反应,140名患者提供了第一个后续样品的平均28天(IQR 28 - 30天)后首次剂量管理;53的还提供了配对样本的评估SARS-CoV-2 t细胞反应。迄今为止,103名患者在研究已经收到第二剂疫苗30天的中值(差28-42)在第一剂量和血清学分析提供了一个后续的样品的平均21天(IQR 19-28天)后注射第二针管理;49还提供了成对样本t细胞反应的分析。

    一群健康志愿者(高压)卫生保健工作者(卫生工作者)用作比较器组(n = 70)研究。在这组,首次剂量反应评估是进行21天的中位数(IQR 19-25天)后首次剂量管理和27天的中值(差21.5 - -28.0天)后注射第二针管理。这组注射第二针疫苗后66天的平均剂量(IQR 61 - 69天)。控制的一些免疫抑制人群之间的差异(是)患者(集团)和高压组为年龄和疫苗类型匹配。

    不同人群的卫生工作者被用来确定一个阈值的积极性有关酶联免疫斑点试验的参与者infection-naive和未接种疫苗(n = 30)。15

    血清学检测

    血清进行抗体检测到核衣壳蛋白(anti-NP)使用雅培建筑师SARS-CoV-2免疫球蛋白两步化学发光免疫测定(CMIA)根据制造商的指示。这是一个非量化分析和样本解释为积极或消极的阈值索引值为1.4。峰值(S)蛋白抗体(anti-S免疫球蛋白)被发现使用雅培建筑师SARS-CoV-2免疫球蛋白定量II CMIA。Anti-S抗体滴定度与积极的阈值量化7.1绑定抗体单位(BAU) /毫升。

    t细胞ELISpot

    SARS-CoV-2-specific t细胞反应被发现使用T-SPOT发现SARS-CoV-2(牛津Immunotec)根据制造商的指示。总之,外周血单核细胞(PBMCs)从全血样品分离的t细胞选择(牛津Immunotec)表示。总共有250 000 PBMCs被镀成单个的T-SPOT发现SARS-CoV-2板。试验措施五个不同SARS-CoV-2结构性肽免疫反应池:S1蛋白S2蛋白NP蛋白,M蛋白(膜),混合面板和积极的(phytohaemagglutinin)和消极的控制。细胞培养和interferon-γ分泌T细胞检测。Spot-forming单位(学院)被发现使用一个自动化板读者(Autoimmun Diagnostika)。Infection-naive,未接种疫苗的参与者被用来确定一个阈值,使用意味着+ 3 SD为积极响应学院/ 106PBMC S肽池。这导致截止为40积极性学院/ 106PBMC S蛋白反应。15

    统计分析

    统计分析进行了使用棱镜V.9.0 (GraphPad软件,圣地亚哥,加利福尼亚,美国)。除非另有说明,所有数据报告与差值。在适当的地方,Mann-Whitney U和克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用来评估2或> 2组之间的区别,邓恩的事后考验各个组比较。对于配对分析,Wilcoxon测试使用。多变量分析进行了使用多个逻辑回归使用变量被发现是重要的单变量分析。

    病人参与

    最初的研究提案支持和资助的西伦敦肾脏患者协会。患者没有直接参与实验设计或执行研究。

    结果

    样本收集和基线数据

    共有140名患者提供样品基线和28-40天后第一次疫苗剂量;103名患者提供了一个示例~ 29天后注射第二针疫苗(管理32和后30天的平均首次剂量ChAdOx1 BNT162b2,分别)。归纳了临床特点和免疫抑制治疗在线补充表S1。一百一十四名患者(81.4%)之前收到利妥昔单抗,其中56.1%(64/114)治疗在过去6个月,和60.5%(69/114)是b细胞耗尽(循环CD19 < 10细胞/µL)在接种疫苗。所有69名患者b细胞耗尽收到与利妥昔单抗治疗,69.6%(48/69)在过去6个月。19例(13.6%)在之前的证据SARS-CoV-2感染与疾病的患病率低基线测试保持先前描述的我们的队列16——这些都是那些infection-naive分开分析。另外两个发达anti-NP患者免疫球蛋白免疫接种后,指示SARS-CoV-2感染或疫苗接种和被排除在分析之外。

    infection-naive患者的首次剂量疫苗的免疫反应

    一百一十九infection-naive患者纳入分析响应首次剂量疫苗。28-40天,28.6%(34/119)可检测anti-S免疫球蛋白(图1一个;中位数0.61鲍起静/毫升(差0.03 - -9.8))。通过单变量分析,ChAdOx1疫苗,环磷酰胺治疗之前,之前利妥昔单抗治疗,和目前的b细胞耗竭都与降低血清转化的可能性(图1 b, C)。在组患者接受利妥昔单抗治疗在过去6个月与降低血清转化(表1),中位数anti-S滴定度显著低于这一组(0.12和1.1鲍起静/毫升的< 6 > 6个月治疗,分别p = 0.01)。通过多变量分析,b细胞耗竭的时候接种与non-seroconversion (图1 b;或0.3,p = 0.03)。

    Humoral responses to SARS-CoV-2 vaccination in IS patients. (A) Anti-S titre at baseline, following first-dose and second-dose vaccine in patients who were infection-naïve. (B) Anti-S titre by B-cell status at the time of vaccination in infection-naïve patients at baseline, 28–40 days following first-dose vaccine and 18–29 days after second-dose vaccine. (C) Anti-S titre by vaccine type at the time of vaccination in infection-naïve patients at baseline, 28–40 days following first-dose vaccine and 18–29 days after second-dose vaccine. (D) Anti-S titre following first-dose and second-dose vaccinations in healthy volunteers (HVs), IS patients and a matched cohort of IS patients. (E) Correlation of anti-S titre after second-dose vaccination and B-cell count at the time of vaccination in IS patients. (F) Anti-S titre in patients with previous natural infection at baseline, following first-dose and second-dose vaccines. Dotted line indicates 7.1 BAU/mL, the threshold for detectable anti-S antibodies. For visualisation of data on a log scale, values=0 are represented by 0.001, which is below the lower limit of the assay (0.00142). HV, healthy volunteer; IS, immunosuppressed; S, spike. **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    是患者的体液反应SARS-CoV-2接种疫苗。(一)Anti-S滴定度在基线,在患者首次剂量和注射第二针疫苗后infection-naive。由B细胞(B) Anti-S滴定度状态时接种infection-naive患者基线,28-40天之后首次剂量疫苗和注射第二针疫苗后18天。型(C) Anti-S滴定度通过疫苗接种的时候infection-naive患者在基线,28-40天之后首次剂量疫苗和注射第二针疫苗后18天。(D) Anti-S滴定度后首次剂量和注射第二针疫苗在健康志愿者(HVs),病人和一个匹配的患者。(E)的相关性anti-S滴定度后注射第二针疫苗接种的疫苗接种和b细胞计数是病人。(F) Anti-S滴定度前自然感染患者在基线,首次剂量和注射第二针疫苗。虚线表示7.1鲍起静/毫升,可检测的门槛anti-S抗体。可视化数据的对数尺度,值= 0表示为0.001,低于下限的测定(0.00142)。高压、健康志愿者; IS, immunosuppressed; S, spike. **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.

    把这个表:
    表1

    病人的血清学状态特征的那些没有以前的自然感染的证据

    血清学反应的速度和规模是组显著低于在一个高压组(在线补充表S2首剂接种疫苗(后)在同样的时间点图1 d;97.1%(68/70)在高压组血清转化,中位数anti-S滴定度90鲍起静/毫升(IQR 40.7 - -199.8),组相比p < 0.0001)。的群体,我们没有确定任何关系血清学反应首次剂量疫苗和年龄,虽然我们和其他人已经报道在健康的个体。15日17HVs集团包括在这项研究是明显小于组(在线补充表S2;平均年龄41.4和53.7年高压组,分别;p < 0.0001)。然而,当一个年龄的患者(平均年龄46.2岁)是用于比较,血清学反应没有显著不同于整个群体,仍低于高压(图1 d;中位数0.85鲍起静/毫升(差0.07 - -10.9),与高压相比p < 0.0001)。这表明我们的高压人群的整体年轻并不完全占血清学反应的显著差异。

    50/119 infection-naive患者的t细胞反应进行评估后首次剂量疫苗。只有26.0%(13/50)可检测t细胞反应(> 40学院/ 106PBMC) (图2一个和表2)。患者他克莫司的人更不容易有t细胞反应积极性高于阈值:0%(0/13)和29.7%(11/37)的患者t细胞应答器和人组,分别服用他克莫司(p = 0.05) (图2 b;6和16个学院/中值106PBMC在那些接受他克莫司对那些没有,p = 0.003)。病人接受ChAdOx1更有可能增加t细胞反应后首次剂量疫苗:69.2%(9/13)和35.1%(13/37)的t细胞反应无,分别收到ChAdOx1疫苗(p = 0.05) (图2 c;中位数学院/ 106PBMC 8和29 BNT162b2 ChAdOx1, p = 0.0007)。类似于血清学反应后首次剂量疫苗,t细胞反应贫穷是组相比,高压(图2 d;61.1%(41/67)的高压检测反应,平均15和52个学院/ 106分别PBMC的是和高压;p < 0.0001)。

    Cellular responses to SARS-CoV-2 vaccination in IS patients. (A) T-cell responses to spike protein peptides of SARS-CoV-2 in infection-naïve patients at baseline, 28–40 days following first-dose vaccine and 18–29 days after second-dose vaccine. (B) T-cell responses in those receiving tacrolimus therapy versus those who were not in infection-naïve participants at baseline, after first-dose vaccine and after second-dose vaccine. (C) T-cell responses by vaccine type in infection-naïve participants at baseline, after first-dose vaccine and after second-dose vaccine. (D) T-cell responses following first-dose and second-dose vaccinations in healthy volunteers (HVs), IS patients and a matched cohort of IS patients. (E) T-cell responses following second-dose vaccine in those who did and did not also seroconvert. (F) Correlation of T-cell responses after second-dose vaccination and age at time of vaccination. Dotted line indicates mean plus 3 SDs for spike peptide pool reactivity calculated from infection-naïve, non-vaccinated individuals (40 SFU/106 PBMC). For visualisation of data on a log scale, values=0 are represented by 0.1. HV, healthy volunteer; IS, immunosuppressed; PMBC, peripheral blood mononuclear cell; SFU, spot-forming unit.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    细胞反应SARS-CoV-2预防接种的病人。(A) t细胞反应峰值蛋白质肽SARS-CoV-2 infection-naive患者在基线,28-40天之后首次剂量疫苗和注射第二针疫苗后18天。(B)在那些接受他克莫司治疗t细胞反应和那些没有在基线infection-naive参与者,后首次剂量疫苗和注射第二针疫苗。(C)型t细胞反应的疫苗在基线infection-naive参与者,后首次剂量疫苗和注射第二针疫苗。(D) t细胞反应后首次剂量和注射第二针疫苗在健康志愿者(HVs),病人和一个匹配的患者。(E) t细胞反应后注射第二针疫苗在那些确实也没有血清转化。(F)的t细胞注射第二针疫苗接种后反应与年龄相关的免疫接种。虚线表示的意思是+ 3 SDs为钉肽池从infection-naive反应计算,未接种(40学院/ 10个人6PBMC)。可视化数据的对数尺度,值= 0表示为0.1。高压、健康志愿者;是,免疫抑制;PMBC外周血单核细胞;学院,spot-forming单元。

    把这个表:
    表2

    病人的t细胞反应特性的那些没有以前的自然感染的证据

    的病人来说,血清学和t细胞评估都可用,64.0%(32/50)没有明显反应首次剂量疫苗通过测量(在线补充表S3)。

    infection-naive患者注射第二针疫苗的免疫反应

    九十一名患者被包含在响应的分析注射第二针疫苗。在注射第二针疫苗后18天,检测患者的比例anti-S免疫球蛋白增加到59.4% (54/91,图1一个)。相比之下,高压个人都可检测anti-S注射第二针疫苗后免疫球蛋白。中位数anti-S滴定度后注射第二针疫苗在比高压患者显著降低,是否分析整个队列,或作为一个年龄和vaccine-matched子群(图1 d;中位数58.7 (IQR 0.8 - -437.2),平均189.3(差7.9—-1090)和中位数877(575 - 2203)差BAU /毫升的是总群,相匹配的团体和高压,分别;p < 0.0001)。

    在集团,在那些已经有首剂接种疫苗后,anti-S滴定度在所有患者显著增加。在那些血清反应阴性的第一剂量,还有42.4%(28/66)现在已经检测到anti-S免疫球蛋白。符合我们的研究首次剂量疫苗后,ChAdOx1疫苗之前利妥昔单抗治疗和目前的b细胞耗竭与降低血清转化的可能性,随着年龄增加(图1 b, C,表1)。有中度相关性血清学反应注射第二针疫苗和外围b细胞计数时接种疫苗(图1 e)。组与利妥昔单抗治疗的患者,政府在过去6个月明显与血清转化失败;40.9%(18/44)和71.0%(22/31)的血清转化治疗<和> 6个月6个月以前,分别(p = 0.02)。通过多变量分析,b细胞耗竭时接种疫苗(或0.32,p = 0.04)与non-seroconversion显著相关。

    46/91的患者的t细胞反应进行评估后注射第二针疫苗和被发现在82.6% (38/46,图2一个)。没有差异率或t细胞反应的大小之间的那些有(81.2%(18/22),平均学院/ 106PBMC 123)和那些没有(83.3%(20/24),平均学院/ 106PBMC 148) (图2 e和表2)。病人的数量没有可检测t细胞反应后注射第二针很小(n = 8),和年龄是唯一的参数与缺乏t细胞疫苗接种反应的相关显著,尽管没有相关性的年龄和大小的响应(图2 f和表2;平均年龄51.9和61.5年的t细胞反应上下阈值,分别;p = 0.05)。尽管没有显著差异的比例患者t细胞反应阈值以上,响应的大小显著低于患者他克莫司(图2 b;中值53和152年学院/ 106PBMC对那些接受他克莫司和不是,p = 0.01)。

    infection-naive患者来说,血清学和t细胞评估都可用,47.8%(22/46)有负面的血清学反应后注射第二针疫苗。这些患者中,81.8%(18/22)有可检测t细胞反应。在患者b细胞耗尽,评估可用的血清学和t细胞评估都在30例,其中60.0%(18/30)有负面血清学反应。在b细胞疫苗耗尽小组没有血清学反应,83.3%(15/18)有可检测t细胞反应。

    比较高压组,与t细胞比例没有显著差异反应注射第二针疫苗(图1 d,74.4%(32/43)的高压t细胞反应阈值以上)或在响应的大小(130年和86年学院/中值106分别PBMC的是和高压;p =不显著(ns))。因为在高压注射第二针疫苗样本仅限于个人收到BNT162b2;分析年龄和vaccine-matched病人了,和没有明显差异(平均140年和86年学院/ 106分别PBMC对匹配和高压,p = ns;这些团体之间的T细胞数量的数值差异没有统计学意义,可能反映了一定程度的T细胞浓缩PMBC准备从患者b细胞耗尽)。

    infection-naive患者来说,血清学和t细胞评估都是可用的,反应率(通过一个或两个免疫参数)后显著增加每个剂量(36.0%(18/50)和91.3%(42/46),分别;p < 0.0001)。四个患者没有打第二针后免疫反应明显比那些响应通过测量;所有四个之前收到利妥昔单抗,虽然不再是b细胞耗尽(在线补充表S3)。

    之前的自然感染患者的免疫接种反应

    按照我们以前的报告在健康个体,1519参与者的证据之前SARS-CoV-2感染安装可靠的血清学反应首次剂量疫苗,包括那些曾接受利妥昔单抗(n = 13/19)或被b细胞耗尽(n = 4/19,图1 f)。12例,血清学可用后注射第二针疫苗。Anti-S滴定度进一步增加后注射第二针疫苗('第三' S蛋白挑战)在8/12,仍高于2/12的检测极限,并拒绝或稳定在只有2/12 (图1 f)。由于反应患者的数量高于阈值的检测化验,不可能比较平均anti-S滴定度后首次剂量和注射第二针疫苗在这个组。t细胞反应可用于三个病人在这个队列;所有安装可靠的细胞免疫剂量和注射第二针疫苗(60 - 616和300 - 580学院/ 106PBMC第一和第二剂量后,分别)。

    讨论

    免疫反应首次剂量BNT162b2信使rna或ChAdOx1 nCoV-19疫苗是贫穷的在接受免疫抑制的病人中,只有28.6%的病人可检测体液或t细胞反应。这些利率比较低的非。令人放心的是,免疫反应被注射第二针疫苗增强,增加血清转化和t细胞反应率为59.4%和82.6%,分别。只有8.7%的病人注射第二针疫苗后抗体和t细胞反应。这些研究结果表明,两种疫苗免疫原性在接受免疫抑制的病人中,但这protocolised剂治疗疫苗接种计划是必需的。增强反应注射第二针疫苗(和“第三”挑战之前自然感染患者)表明,重复促进策略可以被视为在这个病人组,诱导在未来更健壮的免疫反应。

    b细胞耗竭(之前利妥昔单抗治疗后)接种疫苗的时候是最强的预测失败的血清转化,符合数据受损的体液反应其他疫苗与利妥昔单抗治疗的患者。这些研究发现,自利妥昔单抗治疗的行列式血清学反应,13日14符合我们发现那些目前B细胞反应率较低的消耗与那些添外围的B细胞。目前关于SARS-CoV-2疫苗接种后利妥昔单抗的时间不同。18 - 20虽然我们的数据表明,更好的血清学反应可能通过推迟接种到b细胞发生了调整,这样做可能不是伦理在社区传播率高(或推迟利妥昔单抗治疗疾病控制在需要的时候)。因此我们建议可用的疫苗接种应额外的课程或完成利妥昔单抗后周期之间这些病人。

    虽然目前的疫苗的努力集中在诱导中和抗体SARS-CoV-2,感染t细胞免疫可能也提供保护。实验数据表明,尤其是CD8 + t细胞的反应可能有保护作用的减弱或subprotective抗体滴定度。21此外,描述了agammaglobulinaemia从COVID-19恢复患者在缺乏血清学反应,表明t细胞反应可能足以保护山或援助疾病康复。22 - 24放心,诱发t细胞反应中发现我们的大多数研究对象、包括那些b细胞耗尽时接种疫苗,以及那些未能血清转化。他克莫司的使用与受损的T细胞反应有关,还需要进一步的研究来研究钙调磷酸酶抑制剂的影响和其他T cell-directed详细治疗疫苗反应。

    然而,免受疾病的免疫相关并不明确。发表的试验没有报道抗体的测量参与者简约COVID-19疫苗接种后,与体外评估抗体中和活动尚未与临床结果。健壮的CD8和CD4 t细胞反应BNT162b2 / ChAdOx1是在早期阶段的临床研究报告,25日26日尽管所有的参与者也安装中和抗体反应。因此,进一步的工作是需要确定血清学或t细胞反应中观察到我们的队列将从临床疾病提供保护和免疫反应的寿命是否在这一组是相媲美,在健康的个体。

    我们研究的一个限制是,只有一小部分的患者与传统合成疾病修饰治疗风湿病的治疗药物如甲氨蝶呤或MMF,和一些疾病如系统性红斑狼疮比例偏低。而我们观察到可能的疫苗类型之间的差异(血清学反应较强接受BNT2b162和更好的t细胞反应的病人在那些接收ChAdOx1),我们的研究是动力不足确定疫苗的选择应该受到潜在的疾病或免疫抑制治疗。需要在更大的群组研究中进行进一步的研究来理解这些因素的影响,是否有喜欢的疫苗类型在这些高风险患者团体。此外,高压组在我们的研究中并不是理想的匹配队列;人年轻,评估第二剂反应是仅可在接收BNT162b2参与者。高压组也得到了更长的时间比后注射第二针疫苗接种组(分别为67和30天)。我们进行匹配基于年龄和疫苗类型有限,但高压人群不是足够详细数据可以提供一个更准确的比较器组。

    尽管有这些限制,我们的数据确认SARS-CoV-2接种疫苗的免疫原性在一个队列,发现b细胞耗竭后利妥昔单抗损害血清学反应,但在这组t细胞反应是保存。令人放心的是,我们在大多数病人的数据证实一种免疫反应,当评估结合血清学和基于单元的分析。我们的研究结果支持这个病人组SARS-CoV-2疫苗接种;然而,由于反应是受损的总体质量与健康人相比,我们建议重复疫苗可能需要优化的免疫反应和诱导更健壮的血清学反应,特别是对这些脆弱的病人。

    数据可用性声明

    合理的请求数据。

    伦理语句

    伦理批准

    这些参与者的研究是通过NHS卫生研究权威,研究伦理委员会(参考20 / WA / 0123和参考20 / SC / 0208)。

    确认

    感谢参与本研究的患者;吉纳维芙小博士(NWLCCG领导);皮帕·南丁格尔(NWL二级护理领导);拿俄米Katz博士;McCooey anne - marie,伊恩·贝特曼,修纳人麦克斯韦和莎拉Kelsall,方便访问疫苗;格雷厄姆·皮卡德和唐纳德Mokreri援助突起蛋白抗体测定,研究护士皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托协助病人招聘。MW承认支持Sidharth和英迪拉·伯尔曼和南钻石基金。CC Auchi奖学金支持。议员支持由国家卫生研究所(NIHR)临床讲师的职位。PK承认威康信托基金会的支持和北西伦敦病理学的信任。 We acknowledge support from the Imperial Healthcare Charity Auchi Fund and the NIHR Imperial Biomedical Research Centre. The views expressed are those of the authors and not necessarily those of the NIHR or the Department of Health and Social Care.

    引用

    1. ↵
      2. 阿诺德J,
      3. 温斯洛普K,
      4. 金刚砂P
      。COVID-19接种疫苗和治疗风湿病的治疗。风湿病学2021年。doi:doi: 10.1093 /风湿病学/ keab223。[Epub提前打印:2021年3月12]。
    2. ↵
      2. Kronbichler一个,
      3. 安德斯H-J,
      4. Fernandez-Juarez通用汽车,等
      。建议使用COVID-19疫苗免疫介导的肾脏疾病患者。Nephrol拨移植2021年;36:1160年- - - - - -8。doi: 10.1093 /无损检测/ gfab064
      OpenUrl
    3. ↵
    4. ↵
      2. 威廉姆森EJ,
      3. 沃克AJ,
      4. BhaskaranK,等
      。使用OpenSAFELY COVID-19-related死亡的相关因素。自然2020年;584年:430年- - - - - -6。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2521 - 4
      OpenUrl CrossRef PubMed
    5. ↵
      2. Waldman米,
      3. 太阳系乔丹,
      4. Garcia-CarroC,等
      。结果IRoc-GN COVID-19和肾小球疾病患者的国际注册建议密切监测。肾脏Int2021年;99年:227年- - - - - -37。doi: 10.1016 / j.kint.2020.10.032
      OpenUrl
    6. ↵
      2. 卢瑟福马,
      3. 斯科特J,
      4. Karabayas米,等
      。严重的系统性血管炎患者预后的危险因素和COVID-19:两国基于注册的队列研究。关节炎Rheumatol2021年。doi:doi: 10.1002 / art.41728。[Epub提前打印:2021年3月22日]。
    7. ↵
      2. 波兰人《外交政策》,
      3. 托马斯。SJ,
      4. KitchinN,等
      。BNT162b2 mRNA Covid-19疫苗的安全性和有效性。N拉米夫地中海2020年;383年:2603年- - - - - -15。doi: 10.1056 / NEJMoa2034577
      OpenUrl CrossRef PubMed
    8. ↵
      2. Voysey米,
      3. 科斯塔克莱门斯SA,
      4. MadhiSA,等
      。单剂管理和助推器的时机的影响剂量的免疫原性和有效性ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)疫苗:汇集分析四个随机试验。《柳叶刀》2021年;397年:881年- - - - - -91年。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 00432 - 3
      OpenUrl CrossRef PubMed
    9. ↵
      2. 巴登LR,
      3. El sah嗯,
      4. EssinkB,等
      。信使rna - 1273 SARS-CoV-2疫苗的有效性和安全性。N拉米夫地中海2021年;384年:403年- - - - - -16。doi: 10.1056 / NEJMoa2035389
      OpenUrl CrossRef PubMed
    10. ↵
      2. LogunovDY,
      3. Dolzhikova四世,
      4. ShcheblyakovDV,等
      。安全性和有效性的RAD26和RAD5基于矢量不同的启动—提高COVID-19疫苗:临时的分析在俄罗斯进行第三阶段随机对照实验。《柳叶刀》2021年;397年:671年- - - - - -81年。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 00234 - 8
      OpenUrl CrossRef PubMed
    11. ↵
      2. 奥伦年代,
      3. Mandelboim米,
      4. Braun-MoscoviciY,等
      。类风湿性关节炎患者接种流感疫苗:利妥昔单抗在体液反应的影响。安大黄说2008年;67年:937年- - - - - -41。doi: 10.1136 / ard.2007.077461
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    12. ↵
      2. 华C,
      3. BarnetcheT,
      4. 峡谷B,等
      。甲氨蝶呤的影响、抗肿瘤坏死因子α和利妥昔单抗流感和肺炎球菌疫苗的免疫反应在类风湿关节炎患者:系统回顾和荟萃分析。关节炎治疗Res2014年;66年:1016年- - - - - -26。doi: 10.1002 / acr.22246
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      2. 阿拉德U,
      3. Tzadok年代,
      4. 阿米尔年代,等
      。接种流感疫苗的细胞免疫应答是保存在类风湿性关节炎与利妥昔单抗治疗的患者。疫苗2011年;29日:1643年- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.vaccine.2010.12.072
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    14. ↵
      2. 范阿森年代,
      3. Holvast一个,
      4. 胡麻CA,等
      。接种流感疫苗后体液反应严重降低风湿性关节炎患者接受利妥昔单抗。关节炎感冒2010年;62年:75年- - - - - -81年。doi: 10.1002 / art.25033
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    15. ↵
      2. Prendecki米,
      3. 克拉克C,
      4. 布朗J,等
      。以前的SARS-CoV-2感染对体液和t细胞反应的影响单剂BNT162b2疫苗。《柳叶刀》2021年;397年:1178年- - - - - -81年。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 00502 - x
      OpenUrl PubMed
    16. ↵
      2. Turner-StokesT,
      3. 江E,
      4. 约翰逊N,等
      。血清学筛查2019肾小球疾病患者冠状病毒疾病。肾脏Int代表2021年;6:1402年- - - - - -6。doi: 10.1016 / j.ekir.2021.02.006
      OpenUrl
    17. ↵
      2. 阿布雅K,
      3. Ben-AmramH,
      4. 贝鲁特人K,等
      。影响的年龄,种族,性别和之前感染状况的单剂量后免疫原性BNT162b2 mRNA COVID-19疫苗:真实的证据从卫生保健工作者,以色列,2020年12月到2021年1月。欧元Surveill2021年;26:2100096。1560 - 7917. - es.2021.26.6.2100096 doi: 10.2807 /
    18. ↵
      2. 柯蒂斯小,
      3. 约翰逊老,
      4. 安东尼DD,等
      。美国风湿病学院指导COVID-19接种风湿性和肌肉骨骼疾病患者:版本1。关节炎Rheumatol2021年;73年:1093年- - - - - -107年。doi: 10.1002 / art.41734
      OpenUrl PubMed
    19. ↵
      1. 关节炎和肌肉骨骼联盟
      。原则COVID-19接种在肌肉骨骼和风湿病临床医生(第三版),2021年。可用:http://armauknet/covid-19-vaccination-and-msk
    20. ↵
      2. 皮毛V,
      3. RondaanC,
      4. Agmon-LevinN,等
      。的观点在疫苗接种COVID-19自身免疫性炎症患者风湿性疾病。限制型心肌病开放2021年;7:e001594。doi: 10.1136 / rmdopen - 2021 - 001594
    21. ↵
      2. 麦克马汉K,
      3. 余J,
      4. 梅尔卡多注,等
      。相关的防范SARS-CoV-2恒河猴。自然2021年;590年:630年- - - - - -4。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 03041 - 6
      OpenUrl PubMed
    22. ↵
      2. Quinti我,
      3. LougarisV,
      4. 米利托C,等
      。一个可能的角色B细胞在COVID-19吗?教训agammaglobulinemia患者。J过敏Immunol2020年;146年:211年- - - - - -3。doi: 10.1016 / j.jaci.2020.04.013
      OpenUrl
    23. ↵
      2. Soresina一个,
      3. MorattoD,
      4. Chiarini米,等
      。两个x染色体agammaglobulinemia患者出现肺炎COVID-19表现但恢复。Pediatr过敏Immunol2020年;31日:565年- - - - - -9。doi: 10.1111 / pai.13263
      OpenUrl PubMed
    24. ↵
      2. Breathnach作为,
      3. 邓肯CJA,
      4. Bouzidi柯,等
      。之前COVID-19防止再感染,即使没有检测到抗体。J感染2021年。doi:doi: 10.1016 / j.jinf.2021.05.024。[Epub提前打印:2021年5月28日]。
    25. ↵
      2. 领域U,
      3. Muik一个,
      4. Vogler我
      。在人类BNT162b2诱发SARS-CoV-2-neutralising抗体和T细胞。medRxiv2020年:2020.12.09.20245175。
    26. ↵
      2. Folegatti点,
      3. 大口水壶KJ,
      4. 群起革命PK,等
      。的安全性和免疫原性ChAdOx1 nCoV-19 SARS-CoV-2:疫苗的初步报告阶段1/2,单盲、随机对照试验。《柳叶刀》2020年;396年:467年- - - - - -78年。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (20) 31604 - 4
      OpenUrl CrossRef PubMed

    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

    脚注

    • 处理编辑器约瑟夫·S Smolen

    • 推特@kidneydoc101

    • 国会议员和CC同样起到了推波助澜的作用。

    • 合作者帝国肾疫苗组:员工在帝国理工学院肾移植中心帮助疫苗接种的参与者在这个研究:Rute卡多佐德•阿吉亚尔,仙露Dhutia,塔比瑟Turner-Stokes,凯蒂提出,诉讼的2倍卡罗琳Clerkin,菲比安娜科斯塔拉斐尔•圣地亚哥锦阳,大卫·托马斯·汤姆凯恩斯,梅根格里菲斯,杰里米·利维,詹姆斯•汤姆林森玛丽•康登弗雷德里克Tam,尼古拉斯·Medjeral-Thomas滨Loucaidou,弗兰克金龟子,Anand Muthasamy Rishana Shuaib。

    • 贡献者所有作者贡献的知识内容的提交和准备手稿,以及所有批准提交的最终版本。

    • 资金PK和兆瓦收到支持使用由牛津Immunotec SARS-CoV-2 T-SPOT发现。

    • 相互竞争的利益PK和兆瓦收到支持使用由牛津Immunotec SARS-CoV-2 T-SPOT发现。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。