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客观的评估tofacitinib肺炎球菌和流感疫苗免疫原性的影响。
方法我们进行了两项研究类风湿性关节炎患者使用23-valent肺炎球菌多糖疫苗(PPSV-23)和2011 - 2012三价流感疫苗。在研究上,tofacitinib-naive患者随机tofacitinib 10毫克或安慰剂,每日两次分层背景甲氨蝶呤和接种4周后。在研究B,病人已经接受tofacitinib 10毫克每天两次(有或没有甲氨蝶呤)随机分成两组:那些持续的(连续的)或中断(“撤回”)tofacitinib 2周,然后接种1星期后随机。在两个研究中,滴定度测定疫苗接种后35天。主要终点是患者的比例达到一个令人满意的回应肺炎球菌(两个或更多的滴定度增加对12 6个或更多的肺炎链球菌血清型)和流感(四倍或更多的滴定度增加对两个或两个以上的三个流感抗原)。
结果在研究(N = 200),少tofacitinib(45.1%)患者出现令人满意的肺炎球菌的反应与安慰剂(68.4%),肺炎球菌滴定度较低和tofacitinib与甲氨蝶呤(特别是)。类似tofacitinib-treated和安慰剂治疗患者满意的流感的反应的比例(分别为56.9%和62.2%),尽管少tofacitinib患者(76.5%)开发保护流感滴定度(≥1的两个或两个以上的三种抗原)与安慰剂组(91.8%)。在研究B (N = 183),类似比例的连续和撤回病人满意的反应PPSV-23(分别为75.0%和84.6%)和流感(分别为66.3%和63.7%)。
结论PPSV-23患者tofacitinib开始,减少反应,但不是流感,观察,尤其是服用相伴甲氨蝶呤。在现有tofacitinib使用者中,停药后临时有限影响流感或PPSV-23疫苗反应。
试验注册号码NCT01359150,NCT00413699。
- 类风湿性关节炎
- 疫苗接种
- 感染
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介绍
类风湿性关节炎(RA)患者严重感染的风险增加,由于他们的潜在疾病,并在某些情况下,免疫调节治疗。1 - 10建议存在RA患者接种肺炎球菌疫苗和流感,这是常见的研究来评估这些疫苗的免疫反应的环境疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARD)治疗。11 - 13这样的研究关于疫苗的时间练习临床医生提供相关信息。
Tofacitinib是口服Janus激酶(激酶)抑制剂治疗RA。14-19究其影响疫苗的反应和提供有效的临床指导关于接种疫苗的时机与tofacitinib使用,进行了两项研究包括肺炎球菌多糖和流感疫苗在常见的临床场景解决下列问题:tofacitinib-naive RA患者(A),由tofacitinib疫苗反应减少这些患者应该接种疫苗前药物开始?(B)接受tofacitinib RA患者,有必要停止治疗同时给予疫苗?
方法
研究设计
我们进行了两个独立的研究评估疫苗反应与tofacitinib使用。研究(A3921129;NCT01359150)是一个随机、双盲、安慰剂对照,第二阶段的研究。研究B (A3921024;NCT00413699)是一种疫苗substudy正在进行的非盲、多中心、长期扩展(LTE)研究(研究正在进行;数据库锁),包括患者参加了资格赛之前tofacitinib的指数研究。在两项研究中,所有患者遇到了1987年美国风湿病学院的RA的标准。20.患者在过去6个月接种流感疫苗或接种肺炎球菌疫苗在过去5年被排除在外。
研究是tofacitinib-naive RA患者中进行的。病人被随机1:1,tofacitinib接受每天两次10毫克或安慰剂和分层根据当前背景使用甲氨蝶呤(图1)。基线血清肺炎球菌和流感抗体滴定度收集药物4周后开始(即天29 tofacitinib或安慰剂后开始),之后患者接种流感疫苗和23-serotype肺炎球菌多糖疫苗(PPSV-23)。流感和肺炎球菌疫苗后抗体滴定度又收集了35天(64天后药物开始;图1一个)。
(A)研究(tofacitinib-naive病人)设计评估疫苗反应患者随机tofacitinib vs安慰剂。(B)研究B(病人使用tofacitinib)随机模式。患者随机两个组:“连续”集团获得tofacitinib没有中断,或“撤销”集团tofacitinib撤回了在随机1周,然后恢复1周后接种疫苗。一个甲氨蝶呤(MTX)使用分层的背景。报价,每天两次;DMARD疾病修饰治疗风湿病的药物;嗨,血细胞凝集抑制。
研究B进行子群的RA患者参与一项LTE tofacitinib审判。患者接受tofacitinib 10毫克每日两次≥3个月前加入这个疫苗接种substudy(中位数tofacitinib治疗持续时间在研究入口大约是22日至23日个月)。病人被背景使用甲氨蝶呤和分层随机1:1两个组:“连续”集团获得tofacitinib没有中断,或“撤销”集团在tofacitinib当时撤回前1周的随机接受流感和肺炎球菌疫苗,然后恢复疫苗接种后1周(图1B)。基线血清肺炎球菌和流感抗体滴定度收集1周后随机(8天),后患者接种流感疫苗和PPSV-23。流感和肺炎球菌疫苗后抗体滴定度又收集了35天(图1B)。
对于这两项研究,背景甲氨蝶呤使用被定义为连续(> 4个月)和稳定剂量(≥10毫克/和≤25 mg /每周≥6周)前首先研究药物的剂量;强的松(< 10毫克/天)被允许;甲氨蝶呤和强的松的剂量调整被允许在研究。
疫苗和免疫原性的端点
对于每一个研究,PPSV-23 (Pneumovax,默克公司公司,怀特豪斯车站,新泽西,美国)和2011 - 2012年的季节性trivalent-inactivated北半球流感疫苗(/加州/ 7/2009 (H1N1),珀斯/ 16/2009 (H3N2), B /布里斯班/ 60/2008;Fluzone,赛诺菲巴斯德、法国里昂)。测量的流感血细胞凝集抑制(嗨)和antipneumococcal抗体滴定度(ELISA anti-pneumococcal荚膜多糖(anti-PSS)免疫球蛋白G抗体(免疫球蛋白))是由重点诊断(美国加州柏树)和辉瑞疫苗研究实验室(美国纽约珠江),分别。
在两项研究中,同样的免疫原性措施评估结果在接种疫苗和接种后访问,同样令人满意的定义疫苗反应。
主要结果为每个疫苗的患者比例达到一个令人满意的体液反应免疫接种后35天。“满意的回应”先天的为肺炎球菌疫苗定义为两个或更多从疫苗接种基线抗体浓度增加12 6个或更多的肺炎链球菌血清型(1、3、4、5、6 B, f 7, 9 v, 14日,19日,19 f, 23日18 f和c),和流感疫苗作为四倍或更多增加HI抗体滴定度在两个或两个以上的三个流感抗原(a / H1N1甲型H3N2, B)。
二次端点包括:患者的比例保护你好滴定度流感(“seroprotection”定义为≥40流感在两个或两个以上的三种抗原抗体滴定度研讨会)和接种后几何平均数褶皱上升(GMFR)抗体滴定度。
统计分析
在两个研究中,可评价的人口进行免疫原性分析。可评价的人口是这些患者随机接受疫苗接种基线,和为谁抗体测定结果之前和之后都按协议得到疫苗接种。主要结果措施,患者的百分比有满意的反应在疫苗接种后35天为每个治疗组总结。组间评价治疗效果,治疗不同的点估计和相关的确切95% CIs,还提供了使用无条件的精确计算方法。24同样的方法用于评价二元二次结果,包括防护嗨滴定度。GMFR的次要结果,计算几何平均数的滴定度从pre -接种后时间点每个肺炎链球菌血清型和流感抗原,相关的几何均值和95%可信区间(CI的从后面转换对数刻度)为褶皱上升了每个治疗组和每个抗原或血清型。亚组分析的背景甲氨蝶呤为主要和次要使用也表现的结果。所有使用SAS 9.2版本进行分析(SAS研究所有限公司,卡里,北卡罗莱纳,美国)。
治疗组和子群的定义
治疗组在研究显示所有结果进行评估(tofacitinib vs安慰剂)和研究B(连续、撤销),根据背景使用甲氨蝶呤的子组。因此,这两项研究功能包含子组曝光4类似,此处指如下:(1)没有DMARD(即缺乏甲氨蝶呤和tofacitinib),(2)甲氨蝶呤单药治疗,(3)tofacitinib单一疗法和(4)组合tofacitinib /甲氨蝶呤治疗。
结果
研究一:病人天真tofacitinib
共有223名患者被录取进研究,200名患者(tofacitinib n = 102,安慰剂n = 98)被包含在可评价的人口。人口和基线特征可评价的患者随机tofacitinib每天两次10毫克或安慰剂相似,除了更大比例的安慰剂治疗患者有预先存在的证据seroprotection流感(表1)。
肺炎球菌的反应
总的来说,tofacitinib-treated患者肺炎球菌疫苗接种反应减少,46名患者(45.1%)开发了一个令人满意的响应与67年相比(68.4%)接受安慰剂的患者(−23.3%差异(95% CI−−9.6% 36.6%))。在暴露组中,没有DMARD组中观察到最高的反应,其次是减少类似规模的tofacitinib和甲氨蝶呤单药治疗组。最大的减少观察结合tofacitinib /甲氨蝶呤的病人来说,只有18个(31.6%)病人发展令人满意的响应(表2)。对肺炎球菌GMFR反应,类似的趋势指出(图2一个)。
(一)研究(tofacitinib-naive患者)肺炎球菌serotype-specific滴定度几何平均数褶皱上升(GMFR)疫苗接种基线和95%置信区间在疫苗接种后35天,暴露组。(B)研究(tofacitinib-naive患者)流感抗体(血细胞凝集抑制)滴定度GMFR和95% CI疫苗接种后35天,暴露组。报价,每天两次;DMARD疾病修饰治疗风湿病的药物;GMFR,几何平均数褶皱上升;MTX,甲氨蝶呤。
流感的反应
总的来说,接受tofacitinib类似比例的患者(56.9%)和安慰剂(62.2%)达到了满意的免疫反应接种流感疫苗(-5.4%的差异(95% CI−19.3%到8.5%)。相似的比例达到满意的反应在暴露组(表2)。实现seroprotection比例在35天后接种明显高于安慰剂组(91.8%)比tofacitinib组(76.5%)。在暴露组中,seroprotection率只有在减少组合tofacitinib /甲氨蝶呤组;seroprotection利率暴露组90.7%(39/43例)没有DMARD, 92.7%为甲氨蝶呤单药治疗患者(51/55),91.1%(41/45例)tofacitinib单一疗法和64.9%(37/57例)结合tofacitinib /甲氨蝶呤。
当限制这一分析的子集的患者缺乏seroprotection基线,70.7%(58/82例)和87.9%(58/66例)tofacitinib和安慰剂组,分别达到seroprotection。缺乏基线seroprotection暴露组中,疫苗接种后发达seroprotection的比例分别为86.7%(26/30例)没有DMARD, 88.9%为甲氨蝶呤单药治疗患者(32/36),88.6%(31/35例)tofacitinib单一疗法和57.5%(27/47例)结合tofacitinib /甲氨蝶呤。
当检查GMFR反应为每个单独的抗原,B型流感抗原的反应都观察到最低和接触子组之间是相似的。应对H1N1和H3N2疫苗组件更健壮;患者使用没有DMARD最高的反应,而低,类似的反应观察tofacitinib和甲氨蝶呤单药治疗组,以及结合tofacitinib /甲氨蝶呤组(图2B)。
使用tofacitinib研究B:患者
共有199名患者被录取进研究B和183个病人(tofacitinib连续n = 92, tofacitinib撤回n = 91)完成研究,并可评价的。连续和撤回患者显示出类似的人口和基线特征在基线(表1)。
肺炎球菌的反应
总的来说,患者满意的比例对肺炎球菌疫苗的反应是减少tofacitinib连续组与撤销组(分别为75.0%和84.6%,−9.6%差异(95% CI−24.0%至4.7%);表3)。在研究,也观察到类似的为每一个血清型GMFR趋势暴露组:无DMARD群GMFR最高响应,而tofacitinib和甲氨蝶呤单药治疗组有下降和类似的反应;最低的反应观察结合tofacitinib /甲氨蝶呤组(图3一个)。
(一)研究B(病人使用tofacitinib)肺炎球菌serotype-specific滴定度几何平均数褶皱上升(GMFR)疫苗接种基线和95%可信区间在疫苗接种后35天,暴露组。(B)研究B(病人使用tofacitinib)流感抗体(血细胞凝集抑制)滴定度GMFR和95% CI疫苗接种后35天,暴露组。+Tofacitinib撤销组;+ +Tofacitinib继续组。报价,每天两次;DMARD疾病修饰治疗风湿病的药物;GMFR,几何平均数褶皱上升;MTX,甲氨蝶呤。
流感的反应
类似比例的患者tofacitinib连续和撤销组取得了令人满意的免疫反应在35天后接种流感疫苗(分别为66.3%和63.7%,2.6%的差异(95% CI−12.2%至16.6%);表3)。评估通过接触小组透露类似比例的患者达到一个令人满意的反应没有DMARD (66.7%)、tofacitinib单一疗法(62.2%)、甲氨蝶呤单药治疗(61.8%)和组合tofacitinib /甲氨蝶呤(69.1%)子组(表3)。
二次结果中,69 (75.0%)tofacitinib连续和75(82.4%)撤回病人(−7.4%差异(95% CI−21.9%到6.8%))实现seroprotection流感疫苗接种后35天。当限制这一分析病人缺乏基线seroprotection,类似比例的患者取得这一结果在每个治疗组47(67.1%)和连续52个(76.5%)和撤回病人,分别实现seroprotection。同样,患者缺乏基线seroprotection,实现seroprotection比例由暴露组为83.3%(20/24)患者没有DMARD, 72.7%为甲氨蝶呤单药治疗患者(32/44),60.7%(17/28例)tofacitinib单一疗法和71.4%(30/42例)结合tofacitinib /甲氨蝶呤治疗。
评价GMFR反应的抗原也显示类似的反应在每个暴露组(图3B)。
讨论
我们进行了两次试验在RA患者评估的影响疫苗反应tofacitinib PPSV-23和三价季节性流感疫苗。tofacitinib-naive患者(研究),随后启动PPSV-23 tofacitinib与减少的反应,尤其是在病人服用并发甲氨蝶呤。流感疫苗反应,反应是减少指出只有在tofacitinib-treated病人服用甲氨蝶呤背景,尽管患者的比例达到满意的免疫反应通常类似于所有子组。在研究B,在当前tofacitinib用户,这些数据表明,暂时中止tofacitinib用于疫苗接种对疫苗的免疫原性影响不大,虽然小减少antipneumococcal滴定度观察患者持续tofacitinib曝光,尤其是服用甲氨蝶呤背景。总的来说,这些研究表明,tofacitinib PPSV-23反应减弱,尤其是与甲氨蝶呤,tofacitinib治疗流感疫苗反应影响有限。
这些研究进行了解决临床相关的疫苗接种问题在两个截然不同的患者群体:那些在tofacitinib治疗被认为是和那些目前收到tofacitinib。关于PPSV-23反应,类似的趋势也发生在这两项研究,尽管少患者取得满意的PPSV-23反应tofacitinib-naive病人开始tofacitinib(研究),可能更高的RA疾病活动这项研究出现在接种疫苗时有助于降低总体肺炎球菌反应在所有接触子组的研究(表1)。综上所述,这两项研究表明,甲氨蝶呤和tofacitinib单一疗法导致类似的减少PPSV-23疫苗反应,与此同时管理,更大的减少发生的反应。这些趋势很明显在这两项研究观察GMFR反应在暴露组。对于大多数种血清型,最伟大的GMFR在病人没有DMARD子群,其次是低和类似的反应tofacitinib和甲氨蝶呤单药治疗组、最低的组合tofacitinib GMFR报道/甲氨蝶呤组。
然而,重要的是要注意,在这两项研究中,大多数患者在所有接触子组达到主要结果测量,取得了满意的体液反应PPSV-23。重要的例外是患者在研究开始tofacitinib背景甲氨蝶呤:只有31.6%的发达PPSV-23满意的反应。数据研究表明,最大化PPSV-23响应性,临床医生应该接种tofacitinib或甲氨蝶呤治疗之前,如果可能的话。然而,数据从研究B显示相对较少产权反应与tofacitinib停药后,临时为了接种疫苗的好处。有可能推迟tofacitinib恢复后在较长时间内接种疫苗可以提高疫苗的反应。
接种流感疫苗,类似比例的病人在每个研究达到满意的免疫反应的主要测量结果,无论治疗组或子群。虽然在研究降低反应是指出对病人使用tofacitinib和伴随的甲氨蝶呤,只有50.9%达到了主要终点而没有DMARD子群的67.4%。GMFR下降趋势也指出暴露组中使用药物相比没有DMARD(或两者)。然而,在研究B,没有一致的效果被发现与治疗组或子组曝光;初级和二级结果影响tofacitinib或甲氨蝶呤单药治疗或它们的组合。总的来说,这些研究表明,类似比例的患者积极回应,季节性流感疫苗接种不管甲氨蝶呤或tofacitinib曝光,接种疫苗可以进行年度(推荐)不管这样的治疗。
生物的影响和non-biologic DMARDs流感和PPSV-23 RA患者的免疫反应是一个重要的话题,很多研究报告。对于non-biologic DMARDs,甲氨蝶呤对免疫反应的影响研究是最好的,对于PPSV-23,其负面影响是有据可查的。25抗肿瘤坏死因子的数据是多种多样的(anti-TNF)治疗和PPSV-23免疫原性:有研究表明减少,而另一些建议很少或根本没有影响。26,27
最近的一项研究评估叫RA患者证明不影响PPSV-23响应。28然而,美罗华PPSV-23严重减少体液免疫反应,可能由于药物对B淋巴细胞和体液免疫反应的影响。26最后,大多数病人接种后PPSV-23 abatacept暴露山保护性反应;然而,类似于我们的数据与tofacitinib abatacept与减少有关serotype-specific GMFR。27
流感疫苗,类似与DMARDs已经进行了研究。29日,30.甲氨蝶呤大多数研究显示轻度或几对流感疫苗免疫原性的负面影响。同样,大多数研究anti-TNF治疗建议等治疗并没有阻碍应对流感疫苗,和最近的一项研究叫还建议没有负面影响。13,31日,32这是与文学出版利妥昔单抗,治疗严重降低了流感疫苗的体液反应。26,到三十五病人接受abatacept单价降低了反应大流行性流感疫苗(三价疫苗并不是评估)与接受甲氨蝶呤。36虽然流感应对蛋白质抗原的反应是一个指标,在受控研究评估对破伤风类毒素,甲氨蝶呤仅会导致相当大的减少对这种蛋白质抗原的反应,影响不显著不同结合的利妥昔单抗或叫。26,37
所展示的tofacitinib研究设计调查的作用机理tofacitinib或甲氨蝶呤调节T-cell-dependent或独立体液反应。虽然甲氨蝶呤是有据可查的干扰PPSV-23 T-cell-independent体液反应,这发生的机理描述得很糟糕。25JAK-signal换能器和激活转录途径是重要的先天和适应性免疫,38和tofacitinib细胞因子参与体液免疫的调节信号。而减少体液疫苗反应的潜在机制还不清楚,可以想见,interferon-driven t细胞和B细胞发展受损免疫接种后,或者tofacitinib可能抑制白介素(IL) 6和IL-21信号,来刺激B细胞分化成两种细胞。39最近,tofacitinib被证明能减少B细胞活化和免疫球蛋白生产。40
目前的文献表明,专家不定期地址需要与生物DMARDs开始治疗之前接种疫苗,并在大多数情况下,推荐的疫苗与RA患者中使用。41-43虽然我们的研究解决最重要的两个推荐的疫苗,应该注意的是,新可用protein-conjugate肺炎球菌疫苗建议RA患者在美国和其它地区。44,45肺炎球菌结合疫苗(PCV-13)提供了防止13个血清型,其中12中包含PPSV-23疫苗。早期的数据表明,使用的策略PCV-13 PPSV-23之前可能会提高PPSV-23的免疫原性。45,46这种策略在RA患者值得研究。
总之,我们进行了两项研究评估PPSV-23的最佳时机和接种流感疫苗与tofacitinib使用。患者新tofacitinib开始,我们的研究结果强调tofacitinib可以减少PPSV-23免疫原性甲氨蝶呤的相似程度,特别是当这两个DMARDs与此同时使用,而流感反应最低限度的影响。因此,临床医生应考虑提供PPSV-23开始之前这两种疗法。一旦病人已经使用tofacitinib,我们的研究结果表明,暂时中止tofacitinib几乎没有影响疫苗反应,,大多数病人将疫苗山满意的反应。
确认
我们要感谢患者,研究人员和研究人员参与了这些研究,以及詹妮弗Ku(俄勒冈健康与科学大学)行政支持(辉瑞公司)和理查德Riese贡献早期草稿的手稿。编辑提供的支持是安妮•玛丽•里德博士完整的医疗通信,由辉瑞公司
引用
脚注
处理编辑器撕K Kvien
贡献者作者的所有作者符合标准规定的指导方针建议的行为,报道、编辑和出版医学期刊的学术工作(ICMJE建议)。
资金这些研究是由辉瑞公司赞助。
相互竞争的利益KLW、约、PH值和JG-R:研究资助和咨询费用从辉瑞公司JS:研究资助和演讲费从辉瑞公司电子提单和穗轴三世:顾问为辉瑞公司KS,厘米,BW, JH,高频和TW:辉瑞公司的股东和雇员基于“增大化现实”技术:没有利益披露。
伦理批准这两项研究,综述了最终协议,修改和同意文件和批准的机构审查委员会/伦理委员会每个参与中心。研究进行了符合赫尔辛基宣言、国际会议协调良好的临床实践指南和当地国家规定。所有的病人提供书面知情同意。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。