英国中年妇女的身体质量指数和肝硬化风险:前瞻性研究
BMJ2010；340doi:https://doi.org/10.1136/bmj.c912(2010年3月12日发布)引用如下:BMJ2010; 340: c912
- 贝蒂·刘，高级研究员，
- 安吉拉Balkwill，统计程序员，
- 吉莉安·里夫斯统计流行病学家，
- 瓦莱丽蓓拉尔流行病学教授，
- 代表百万女性研究合作者。
- 通信对象:B LiuBette.Liu在{}ceu.ox.ac.uk或bliu在{}george.org.au
- 接受1月12日
摘要
客观的确定英国中年妇女身体质量指数(BMI)与肝硬化之间的关系，以及BMI和饮酒对肝硬化发病率的影响。
设计前瞻性队列研究(百万妇女研究)。
设置从1996年到2001年，在英国国民健康保险制度乳腺筛查中心招募的妇女，随后与常规收集的住院和死亡信息进行记录联系。
参与者1230662名女性(招募时平均年龄56岁)平均随访6.2年。
主要指标经年龄、招募地区、饮酒、吸烟、社会经济地位和体育活动调整后，肝硬化首次入院或死于肝硬化的相对风险和绝对风险。
结果在随访期间，1811名女性因肝硬化首次入院或死于肝硬化。在BMI为22.5或以上的女性中，BMI的增加与肝硬化发病率的增加相关:肝硬化调整后的相对风险增加了28%(相对风险1.28,95%置信区间1.19至1.38;P<0.001)， BMI每增加5个单位。尽管BMI每增加5个单位，肝硬化风险的相对增加与饮酒量没有显著差异，但绝对风险却有显著差异。在报告每周饮酒少于70克的女性中，5年内每1000名女性中，BMI在22.5至25之间的人患肝硬化的绝对风险为0.8(0.7至0.9)，BMI在30或以上的人患肝硬化的绝对风险为1.0(0.9至1.2)。在报告每周饮酒150克或更多的妇女中，相应的数字为2.7(2.1至3.4)和5.0(3.8至6.6)。
结论体重过重会增加肝硬化的发病率。在英国的中年妇女中，估计17%的意外或致命肝硬化可归因于超重。相比之下，估计有42%的人死于酒精。
简介
在英国，肝硬化是一个日益严重的健康问题，在男性和女性中，因肝硬化死亡的人数正在迅速增加。1酒精是肝硬化的一个公认原因，尽管过去10年酒精消费量的增加可能是观察到的发病率上升的原因，但其他因素也可能起作用。12来自前瞻性研究的证据表明，超重可能会导致肝硬化死亡风险的大幅增加。3.由于肥胖在英国人口中越来越普遍，我们在一个大型前瞻性中年妇女队列中，研究了体重指数与肝硬化入院率和肝硬化死亡之间的关系，以及这种关系是否受到酒精或其他因素的影响。
方法
研究人群
百万妇女研究是一项前瞻性队列研究，研究对象是1996年至2001年间通过英格兰和苏格兰国家卫生服务(NHS)乳腺筛查中心招募的130万妇女。在招聘时，女性完成了一份问卷调查www.millionwomenstudy.org)询问他们的身高、体重、饮酒量和吸烟量，以及社会人口学细节、生育史和病史。在招募后，他们被要求每隔三到四年完成一次重新调查问卷，以更新招募时提供的信息。在招募约8年后，随机选取了3745名女性进行身高和体重的测量。
通过使用参与者的NHS号码(唯一标识符)和包括出生日期和性别在内的其他标识符，跟踪研究参与者的入院和死亡情况，并将其与中央持有的计算机化健康记录联系起来。这些相关记录包括NHS死亡、癌症和移民的中央登记;英国医院的发病统计4；以及苏格兰的发病率记录。5国民保健制度中央登记处保存所有登记死亡的记录，包括死亡原因和死亡日期。医院入院数据库包含了1997年4月英格兰和1981年1月苏格兰所有NHS住院病人的入院记录。在每个医院记录中，有一个主要诊断和多达13个附加诊断。在本研究的随访期间，使用ICD-10(国际疾病分类，第10版)对死亡原因和入院诊断进行编码。所有的研究参与者都签署了同意书。
数据定义
如果在随访期间，她们有医院记录或ICD10编码为K70、K73或K74的死亡登记，我们将其归类为因肝硬化入院或因肝硬化死亡的女性。这些ICD10编码与英国其他肝硬化流行病学研究中使用的编码一致。1我们计算的身体质量指数是女性体重(公斤)除以身高(米)的平方。据报道，酒精消费量是一周平均消耗的标准饮料，即葡萄酒的杯数，半品脱啤酒/拉格啤酒或烈酒的量。我们将其转换为克，考虑到一杯标准饮料相当于10克酒精。6
分析
招募前报告患有任何类型的肝脏疾病(包括病毒性肝炎)的参与者，招募前有任何肝脏疾病的住院记录(ICD 10代码K70-K77, B15-B19)，招募前诊断出癌症(非黑素瘤性皮肤癌除外，ICD-10代码C44)的参与者，或者招募时的体重指数未知的参与者，我们将其排除在分析之外。我们使用Cox回归模型来分析数据。我们从招募之日到肝硬化入院之日，肝硬化死亡之日，或最后随访日期，以先到者为准。我们最后一次获得完整的医院和死亡数据的日期是2003年12月31日(苏格兰招募的女性)和2005年3月31日(英格兰招募的女性)。对于1997年4月1日之前在英国招募的一小部分(5%)女性，我们从这一天开始计算人年，因为在这之前英国没有医院记录。
我们在招募时评估了六类身体质量指数(<22.5、22.5至<25、25至<27.5、27.5至<30、30至<35和≥35)患者因肝硬化入院或肝硬化死亡的风险，并对大于22的患者进行了评估。，每增加5个单位。为纠正自我报告体重指数可能造成的分类错误，7对于身体质量指数随时间的变化，8我们将每个类别的平均值作为招募后随机选择的女性样本(n=3745)的测量值。我们使用每一类体重指数的测量平均值来检验各类别的趋势。
由于身体质量指数类别不存在自然基线，我们计算了浮动绝对风险，并将参考组设置为身体质量指数在22.5至25之间的女性。与传统方法相比，浮动绝对风险不会改变相对风险估计，但会减少归因于相对风险估计的方差，并允许对趋势进行检验。910在回归分析中，我们将达到年龄作为潜在的时间变量，并对招募地区(10个地区)的所有分析进行常规分层，并对酒精摄入量进行分类调整(不饮酒(包括从未或过去饮酒)，饮酒者中，消费量<30、30至<70、70至<150和≥150克/周)，社会经济地位占五分之一(根据剥夺指数，基于住宅地址的得分，考虑到就业信息，家庭拥挤，房屋和汽车拥有量)，11吸烟状况和吸烟量(从未吸烟，过去吸烟，目前每天1-9支，目前每天10-19支，目前每天≥20支)，剧烈体力活动(每周一次或更少，每周一次以上)。我们还检查了其他因素(激素治疗的使用、胎次、出生年份)调整的影响。我们进行了敏感性分析，以检查体重指数与肝硬化之间的相关性是否存在差异，如果我们仅以肝硬化死亡作为结果，或者如果我们审查了头两年的随访。
我们还研究了体重指数对肝硬化入院或死亡风险的影响，并将其与其他已发现与肝硬化相关的因素进行了比较，包括饮酒(饮酒者的摄入量类别为<70、70至<150和≥150 g/周)、吸烟(从不吸烟和正在吸烟)、1213糖尿病(治疗和未治疗)。14在这些比较中，我们将体重指数分为三个类别(22.5至<25、25至<30和≥30)，并将参考组设置为体重指数最低且饮酒最低(<70克/周)、从不吸烟或无糖尿病的女性类别。我们使用似然比检验来检验子组之间的异质性。
我们利用这些数据，通过体重指数和酒精摄入量，估计了中年妇女因肝硬化首次入院或死于肝硬化的标准化比率。我们按年龄、招募地区、社会经济群体、吸烟和体育活动对每1000名5岁以上女性的比率进行了标准化。我们还估计了英国中年妇女因肝硬化入院或死于肝硬化的比例，这可能归因于体重指数和酒精。我们通过将这里估计的相对风险应用于英国人口数据中关于50岁和60岁女性体重指数和酒精消费量的数据来做到这一点。1516为了进行这些计算，我们将肝硬化的相对风险用于体重指数类别和酒精消费量类别(如前所述，将三年后重新调查时报告的平均酒精消费量分配给每个类别)。6我们调整了体重指数对肝硬化的影响以及酒精对肝硬化的影响的相对风险，包括年龄、地区、社会经济地位、吸烟和体育活动，以及彼此之间的影响。
结果
在排除招募前诊断为癌症(n= 44196)、招募前诊断为肝病(2156)或体重指数未知(67943)后，我们纳入了1230662名女性进行分析。在平均6.2人年的随访中，1811名女性首次因肝硬化入院或死亡，其中421名女性在死亡时首次有肝硬化记录。在这一人群中，5年内因肝硬化首次入院或死于肝硬化的总发生率为1.2 / 1000。
表1⇓根据招募时报告的身体质量指数类别显示研究参与者的特征。根据世界卫生组织对身体质量指数的定义，研究中46%的女性体重健康或更低(身体质量指数<25)，36%的女性超重(25至<30)，18%的女性肥胖(≥30)。女性招募时的平均年龄为56岁，平均测量体重指数为27.6。社会经济地位较高的女性比例随着体重指数的增加而减少。在这些分析中，77%的女性报告饮酒;在饮酒者中，报告的平均饮酒量为54克/周，约为每周五个半标准杯。报告饮酒的女性比例和饮酒量随着体重指数的增加而减少。目前吸烟的女性比例和报告每周进行一次以上剧烈体育活动的女性比例也随着体重指数的增加而下降。不出所料，报告因糖尿病接受治疗的比例随着体重指数的增加而增加。
图1⇓根据体重指数显示肝硬化首次入院或死于肝硬化的相对风险。除年龄和招募地区外，社会经济地位、饮酒、吸烟和体育活动的常规调整并没有显著改变风险模式(表2)⇓)．与参照组(体重指数在22.5到<25之间的女性)相比，体重指数低的女性和体重指数高的女性发生肝硬化的相对风险都明显更高。在体重指数低于22.5的女性中，我们不能排除以前的疾病可能导致体重减轻的可能性，因此我们将分析重点放在体重指数为22.5或以上的女性上。在体重指数为22.5或以上的女性中，几乎没有证据表明体重指数与肝硬化相关住院或死亡的相对风险之间存在非线性关系(非线性检验，P=0.2)。在这些女性中，体重指数每增加5个单位，肝硬化风险估计增加28%(95%置信区间19%至38%)。
图1根据体重指数计算肝硬化的相对危险度。浮动置信区间。*每个BMI类别的相对风险与平均测量体重指数(BMI)的关系(见方法)
表3⇓显示了各种灵敏度分析的结果。当我们审查头两年的随访时，在平均4.2年的随访中发生了1332例肝硬化相关的入院和死亡。当我们仅使用死亡率数据时，在平均6.2年的随访中发生了421例死亡。在这两种情况下，体重指数与肝硬化之间的关系与主要分析中相似。当我们调整了其他潜在的混杂因素，包括生殖史、招募时报告的激素治疗的使用和出生年份(连同常规年龄调整，在随访中调整日历年)，体重指数对肝硬化影响的相对风险变化小于5%。
我们比较了体重指数在饮酒、吸烟和糖尿病类别中对肝硬化相对风险的影响，研究对象为体重指数22.5或以上的女性(表4)⇓)．我们发现，在饮酒量越来越大的饮酒者之间(< 70,70至<150，或≥150g /周)或患有糖尿病或未患糖尿病的女性之间(异质性似然比检验，P=0.7和P=0.1)，随着体重指数增加的相对风险趋势没有显著差异。然而，随着体重指数的增加，肝硬化的相对风险确实因女性当前是否吸烟而有所不同(异质性检验，P<0.001)。目前吸烟者患肝硬化的相对风险几乎是从不吸烟者的三倍，但我们发现，在目前吸烟者中，随着体重指数的增加，风险几乎没有或没有增加的趋势。
图2⇓显示了五年来该队列中每1000名女性的肝硬化发病率。这一比例随着体重指数和饮酒量的增加而增加。虽然体重指数单位增加的相对风险不随酒精摄入量而变化，但绝对风险却会。女性每周少于70 g饮酒(每天平均摄入0.4饮料),肝硬化的发病率为0.8(95%置信区间0.7 - 0.9)/ 1000在五年内体重指数介于22.5和25增加到1.0(0.9 - 1.2)/ 1000年女性的体重指数30或以上,而相应的女性每周喝150克或更多数据(平均每天摄入2.5饮料)分别为2.7(2.1 - 3.4)和5.0(3.8 - 6.6)/ 1000。
英国基于人口的调查数据表明，女性的平均酒精摄入量为9.3克/天，约31%的女性不饮酒16；饮酒者的平均摄入量为13.5克/天。英国中年妇女的体重指数分布为:体重指数在22.5以下的占13%，体重指数在22.5至25之间的占21%，超重的占39%，肥胖的占28%。15根据这些数据，我们估计，在英国中年妇女中，约42%的肝硬化入院或肝硬化死亡可归因于饮酒，17%归因于超重(体重指数≥25)。
讨论
在这项针对英国中年女性的研究中，我们发现，与身体质量指数在22.5至25之间的女性相比，超重或肥胖的女性患肝硬化的风险更高;体重指数每增加5个单位，患病风险就增加约28%。肝硬化风险的相对增加没有因饮酒而改变;然而，与每周饮酒量少于70克(平均每天约半杯)的女性相比，报告每周饮酒量超过150克(平均每天约半杯)的女性，随着体重指数的增加，肝硬化发病率的绝对增加要大得多。
与其他研究相关的发现
我们关于体重指数和肝硬化之间关系的发现与之前的前瞻性研究基本一致，3.17但风险估计的规模略低于对前瞻性研究数据的大规模合作再分析，3.合作再分析的不同之处在于，它包括男性和女性，以肝硬化的死亡率作为终点，并排除了前五年的随访。我们发现，体重指数低于22.5的女性比体重指数在22.5至25之间的女性患肝硬化的相对风险更大，与大规模合作的结果类似，3.在排除头几年的随访后，这种增加的风险仍然存在(见表3)⇑)．解释低体重指数与慢性疾病(如肝硬化)之间的相关性是困难的，因为分析可能无法充分补偿早期肝病可能在第一次住院或死亡发生前影响体重指数的可能性，例如，通过降低食欲或引起吸收不良。因此，我们关注的是身体质量指数为22.5或以上的女性。
肥胖导致肝细胞内脂肪沉积的增加和脂肪肝(肝脂肪变性)的发展。这会导致炎症(非酒精性脂肪性肝炎)以及随后的肝纤维化和肝硬化，18虽然决定纤维化和肝硬化发展的机制尚不清楚。19高酒精摄入量和糖尿病患者也会出现脂肪肝，糖尿病患者的肝脏脂肪变性可能会增加发展为肝硬化的可能性。19我们发现，与体重指数增加相关的相对风险与适度饮酒或糖尿病史无关，但与吸烟史有关。关于吸烟及其与肝硬化的关系的文献有限，因此很难得出结论，究竟是什么因素导致了这一结果。
优势和局限性
由于本前瞻性研究中有大量病例，我们能够可靠地估计中年妇女体重指数与肝硬化发病率之间的关系。我们还研究了女性低至中度酒精摄入量(平均每天约两杯半)、吸烟和糖尿病是否会改变这种关联。在这个队列中，只有一小部分女性报告每天饮酒超过三杯，因此我们无法观察大量饮酒的影响。病毒性肝炎也是肝硬化的一个重要原因，但由于这项研究中以英国中年白人女性为主的人群发病率较低，220.由于缺乏血清学证据来确定参与者是否患有病毒性肝炎，我们无法检查体重指数对肝硬化的影响是否受到这一因素的影响。
我们使用NHS医院记录和死亡率记录来确定结果。大多数肝硬化流行病学研究都使用死亡率记录13.；虽然使用入院数据来识别肝硬化事件是一种新颖的方法，但与医院数据的联系已被证明是良好的，5医院诊断的编码独立于研究人员。在敏感性分析中，我们仅将死亡的主要发现与住院和死亡的主要发现进行了比较(表3)⇑)是一致的。
众所周知，体重指数和酒精消费量会受到报告错误的影响，超重的人会漏报体重指数，重度饮酒者会漏报酒精消费量。关于体重指数，为了尽量减少错误分类，我们分析并展示了在体重指数的每个类别中使用随后测量的值。在饮酒方面，由于本研究中的女性大多饮用少量到适量的酒精，错误分类可能不太可能影响我们的研究结果。为了解释回归稀释偏差，我们计算了招募时报告的各类别酒精消费的趋势，但将每个类别的摄入量分配为随后报告的平均酒精消费量。在“百万女性研究”中，报告每周饮酒量超过150克的女性比例低于英国该年龄段女性人口调查的估计值，15而且，如前所述，我们的研究结果可能不适用于重度饮酒者。
影响
我们的结果表明，与其他已知的肝硬化危险因素相比，肥胖的影响是中等的(对于体重指数≥22.5的女性，每增加5个单位的相对风险为1.28)。在英国，中年女性并不是酒精的重度消费者。16在这项研究中，报告每天平均喝三分之一到半杯酒精饮料的女性中，我们估计在五年内，1000名体重健康的女性中有0.8人会因肝硬化入院或死于肝硬化，而1000名肥胖女性中有1.0人会因肝硬化入院或死于肝硬化。然而，在报告平均每天喝两杯半酒精饮料的女性中，五年内，1000名体重正常的女性中有2.7人会因肝硬化入院或死于肝硬化，而1000名肥胖女性中有5.0人会死于肝硬化。我们无法估计超重对重度饮酒者或男性肝硬化发病率的影响;为了更好地了解英国肝硬化死亡率上升的原因，超重和肥胖对这些人群的影响值得进一步调查。
综上所述，超重显然是肝硬化发病率的独立因素，在中年女性中，我们估计这一比例约占所有肝硬化相关住院和死亡的17%，或几乎一半的比例可归因于酒精。从公共卫生的角度来看，减少过度饮酒和过度体重应该会降低肝硬化的发病率。
关于这个话题我们已经知道了什么
在英国，肝硬化和肥胖症的发病率正在上升
虽然酒精是肝硬化的主要原因，但最近的证据表明，超重也可能是造成肝硬化的原因之一
这项研究补充了什么
超重会增加女性患肝硬化的风险
在英国的中年女性中，与肝硬化相关的入院和死亡病例中，超重占了近20%，而酒精占了近50%
笔记
引用如下:BMJ2010; 340: c912
脚注
我们感谢参加百万妇女研究的所有妇女和研究指导委员会，以及苏格兰ISD、卫生和社会保健信息中心和Northgate解决方案将医院记录联系起来，并感谢Adrian Goodill绘制数字。百万女性研究指导委员会:Joan Austoker, Emily Banks, Valerie Beral, Judith Church, Ruth English, Jane Green, Julietta Patnick, Richard Peto, Gillian Reeves, Martin Vessey和Matthew Wallis。百万妇女研究协调中心工作人员:西蒙·阿伯特、米兰达·阿姆斯特朗、克里斯·贝克、安吉拉·巴尔克威尔、维姬·本森、瓦莱丽·贝拉尔、朱迪思·布莱克、安娜·布朗、戴安娜·布尔、本杰明·凯恩斯、詹姆斯·奇文加、芭芭拉·克罗斯利、戴夫·伊沃特、莎拉·伊沃特、李·弗莱彻、劳拉·杰拉德、阿德里安·古迪尔、伊泽贝尔·格林、简·格林、伊丽莎白·希尔顿、乔伊·胡利、绍万·坎、卡罗尔·基恩、奥克萨娜·基瑞切克、尼基·兰斯顿、贝蒂·刘、玛丽亚·何塞·卢克、玛丽亚·麦格雷戈、林恩·潘克、克里斯汀·皮里、吉莉安·里弗斯、艾玛·谢尔曼、伊维·雪莉-斯塔默、莫亚·西蒙兹，伊丽莎白·斯宾塞，海伦娜·斯特伦奇，Siân Sweetland，艾莉森·蒂马杰，莎拉·蒂珀，露丝·特拉维斯，王晓思，乔安娜·沃森，斯蒂芬·威廉姆斯，露西·赖特，杨天宇和希瑟·杨。合作的英国国民健康保险制度乳房检查中心:埃文、艾尔斯伯里、巴恩斯利、贝辛斯托克、贝德福德郡和赫特福德郡、剑桥和亨廷顿、切姆斯福德和科尔切斯特、切斯特、康沃尔、克鲁、坎布里亚、唐卡斯特、多塞特、东伯克郡、东柴郡、东德文郡、苏格兰东部、东萨福克、东苏塞克斯、盖茨黑德、格洛斯特郡、大雅茅斯、赫里福德和伍斯特、肯特、林恩国王、莱斯特郡、利物浦、曼彻斯特、米尔顿凯恩斯、纽卡斯尔、北伯明翰、苏格兰东北部、北兰开夏、北米德尔塞克斯、北诺丁汉、苏格兰北部、北蒂斯、北约克郡、诺丁汉、牛津、朴茨茅斯、罗瑟勒姆、谢菲尔德、什罗普郡、萨默塞特、南伯明翰、东南苏格兰、东南斯塔福德郡、南德比郡、南埃塞克斯、南兰开夏、西南苏格兰、萨里、沃林顿霍尔顿圣海伦斯和诺斯利、沃里克郡索利赫尔和考文垂、西伯克郡、西德文郡、西伦敦、西萨福克、西苏塞克斯、威尔特郡、温彻斯特、威勒尔和威科姆。
撰稿人:BL构思研究，具体分析，并撰写手稿。AB负责分析和编辑手稿的草稿。GR指定了手稿的分析和编辑草案。VB构思了研究，指定了分析，并编辑了手稿的草稿。VB和BL是担保人。
资助:本研究由英国癌症研究中心、英国国民医疗服务体系乳腺筛查计划和医学研究委员会资助。资助者没有参与研究的设计和实施，也没有参与数据的收集、管理、分析和解释，也没有参与本手稿的准备、审查或批准。
竞争利益:没有宣布。
伦理批准:百万妇女研究已获得东部多中心研究伦理委员会的批准，所有研究参与者签署同意纳入。英格兰卫生和社会保健信息中心和苏格兰信息和统计司批准了医院记录的查阅和联系。
数据共享:所有提供的信息根据数据保护法(数据保护注册办公室注册编号K3039784)进行存储。只有研究小组可以通过密码访问计算机化数据(见百万女性研究协议)www.millionwomenstudy.org)．
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