体重指数和饮酒对肝病的影响:两项前瞻性队列研究数据分析
BMJ2010；340doi:https://doi.org/10.1136/bmj.c1240(2010年3月12日发布)引用如下:BMJ2010; 340: c1240
- 通信对象:C L哈特c.hart在{}clinmed.gla.ac.uk
- 接受2010年2月24日
摘要
客观的研究饮酒和身体质量指数(BMI)升高是否会共同增加肝脏疾病的风险。
设计前瞻性队列研究数据分析。
设置苏格兰。
参与者数据来自两项跨中前瞻性队列研究(9559名男性):1965-8年的“主要”研究，参与者来自苏格兰中部地带、提里岛人口和大陆亲属的工作场所，以及1970-3年的“合作”研究，参与者来自格拉斯哥、克莱德班克和格兰杰茅斯的27个工作场所。随访至2007年12月31日(中位数29年，范围0.13-42年)。我们根据体重指数(BMI)(体重不足/正常体重<25，超重25至<30，肥胖≥30)和酒精摄入量(每周无，1-14和≥15个单位)将参与者分为9组。
主要指标肝病发病率和死亡率。
结果80名(0.8%)男性因肝脏疾病死亡，146名(1.5%)男性因肝脏疾病死亡。在这项合作研究中，196名男性(3.3%)患有由死亡、入院或癌症登记确定的肝病。在对其他混杂因素进行校正的分析中，BMI和饮酒与肝病死亡率密切相关(P=0.001和P<0.0001)。与体重不足/体重正常的不饮酒者相比，每周在任何BMI类别中饮酒15单位或以上的饮酒者和肥胖饮酒者患各种肝病的相对几率都有所提高。每周饮酒15单位或以上的人，体重不足/正常体重男性的肝脏疾病死亡率为3.16(95%置信区间1.28至7.8)，超重男性为7.01(3.02至16.3)，肥胖男性为18.9(6.84至52.4)。每周摄入1-14单位的肥胖男性的相对比率为5.3(1.36 - 20.7)。BMI与饮酒相互作用导致的相对过度风险为5.58(1.09至10.1);协同指数为2.89(1.29 ~ 6.47)。
结论BMI升高和饮酒都与肝脏疾病有关，有证据表明两者之间存在超加性相互作用。在同一人群中出现这两种因素应为健康促进和公共卫生政策提供信息。
简介
饮酒与肝病风险增加有关。然而，酒精消费水平和模式并不能完全解释某些国家肝病死亡率上升的原因。123.4越来越多的证据表明肥胖和肝病之间存在关联，一项对肝癌研究的荟萃分析显示，5肝硬化相关死亡或住院的队列研究6一项关于男性公务员肝脏疾病死亡率的队列研究。7我们最近从三个中期研究的数据显示，身体质量指数(BMI)与男性肝脏疾病密切相关，在女性中也有一些相关证据。8
肥胖的国际流行9提出了过量饮酒和肥胖可能共同提高肝病风险的可能性。酒精和肥胖影响肝脏的机制尚不完全清楚，但生化和病理证据表明，它们存在共同的途径。10在适度饮酒的人群中，丙氨酸转氨酶(表明肝脏损伤)在BMI指数较高的人群中升高得更大，11酒精性和非酒精性脂肪肝在病理上是相似的。12过量饮酒和超重或肥胖人群的高患病率意味着更好地了解他们的预后具有临床重要性。此外，由于肝病在诊断时往往已处于晚期，一级预防对于减轻负担至关重要。
我们调查了酒精和肥胖是否会共同增加肝脏疾病的风险。
方法
第一项研究名为“Main”，研究对象包括苏格兰中部地区几个工作场所的员工、提里岛的居民以及他们在苏格兰大陆的亲属。1314这项研究在1965年至1968年间进行，参与者年龄在14岁至92岁之间。第二项跨中研究被称为合作研究，包括1970年至1973年间来自格拉斯哥、克莱德班克和格兰杰茅斯的27个工作场所的21-75岁员工。15目前的分析只包括男性，因为两项研究中女性的数量和女性的事件都很少。
研究包括一份自我填写的问卷，然后在研究诊所进行筛选检查。问卷内容包括每周啤酒、烈酒和葡萄酒的消费量、职业、吸烟习惯、支气管炎、心绞痛和糖尿病。在筛选检查时测量血压和1秒用力呼气量(FEV1)，并做心电图。在主要研究中，身高和体重是在问卷中报告的，但在合作研究中是在临床中测量的。
关于酒精消费的问题是每周通常喝多少烈酒、多少品脱啤酒和多少瓶葡萄酒。回答被转换成当时适当的酒精单位(一个单位等于半品脱啤酒、一单位烈酒或六分之一瓶葡萄酒)，并分为六类(无、1-7、8-14、15-21、22-34或≥35个单位)。16在英国，一单位酒精等于8克乙醇。社会阶层是根据有关版本的《总注册处职业分类》(1960年为主要职业，171966年合作18)．社会阶层分为六个类别，从I(专业)到V(非熟练)，III细分为非手工或手工。吸烟的定义是指现在和以前的吸烟者每天吸烟的数量，还有一个额外的术语来表示曾经的吸烟者。支气管炎的定义是通过对医学研究委员会支气管炎调查问卷的回答19和心绞痛根据罗斯问卷。20.当被问及是否患有糖尿病时，糖尿病的存在被视为一个积极的回答。在筛查检查中，受试者坐着用伦敦卫生学院的血压计测量血压。用Vitalograph肺活量计(Garthur (London)， Buckingham, UK)测量受试者站立时的FEV1。心电图上的缺血定义为明尼苏达代码1.1-1.3、4.1-4.4、5.1-5.3和7.1中的任何一种。21BMI的计算方法是体重(kg)除以身高(m)的平方2并根据WHO分类:体重不足(<18.5)、正常体重(18.5至<25)、超重(25至<30)和肥胖(≥30)。
筛查后的随访通过NHS中央登记处进行标记。死亡日期及其原因以及从英国出发的情况每月都会通知中跨团队。此外，合作研究的参与者已与苏格兰发病率记录(SMR)数据联系起来。NHS苏格兰信息服务隐私咨询委员会允许在当前研究中使用相关数据。从1972年到2007年12月31日，使用了急性出院(SMR1)和癌症登记(SMR6)。在每个个体筛查日期之前发生的任何SMR记录均被排除。
肝脏疾病定义为ICD9代码155和570-573,ICD10代码C22和K70-K77，包括肝脏疾病和(原发性)肝癌。肝脏疾病的死亡率被定义为将这些原因之一作为潜在(主要)死亡原因。还调查了在任何死因中提到的肝脏疾病的死亡率。随访从筛查之日起至死亡之日、登船之日或2007年12月31日(中位数29年，最长42年)。
进一步的分析将患有肝病定义为具有具有任何肝病诊断代码的SMR1，或具有具有肝癌诊断代码的SMR6，或在任何死亡原因中提到的肝病。随访至首次发生SMR1、SMR6、死亡、登船日期或2007年12月31日。该分析仅适用于合作研究，因为主要研究没有SMR数据。
主要研究包括3750名男性，合作研究包括6022名男性，总共9772名。参与两项研究的156名男性仅被纳入联合分析。合作研究的数据优先于主研究的数据，因为BMI是在合作研究中测量的，而不是自我报告的。筛查时年龄小于18岁的31名主要研究男性被排除在外，因为他们没有达到成人BMI。其他排除的患者包括5名失去随访的Collaborative男性，24名主要男性和1名BMI缺失的Collaborative男性。在24名BMI缺失的主要男性中，有4人是重复的，他们的数据可从合作研究中获得。总共有9559名参与者参与了这项研究。仅使用合作研究数据的分析包括6016名参与者。
统计分析
所有的分析都是用Stata(发行版10)完成的。体重过轻组包括74名参与者(27名主要参与者，47名协作者)。由于体重不足类别中只有一人死于肝病，因此将其与正常体重类别合并。亚组分析也排除了体重过轻的参与者。已知已离开英国的男子(Main 7, Collaborative 50)在登船之日受到审查。Cox比例风险模型用于按BMI类别获得肝脏疾病(或患有肝脏疾病)的相对死亡率以及BMI的一个标准偏差(SD)增加。基线类别作为体重不足/正常体重类别。以不饮酒者为基准，对酒精类别和每周消费量的单位增量进行了类似的分析。BMI和酒精消耗量的相对比率也被计算出来。在本分析中，将酒精类别重新分组为每周无、1-14和≥15个单位的三类，因此构建了9组BMI和酒精。 The underweight/normal weight non-drinkers were used as the baseline category. Proportional hazards assumptions were checked using Schoenfeld residuals. Tests for interaction with study did not provide strong evidence of difference between the Main and Collaborative studies (P values shown in tables).
比例风险模型在筛选和研究时首先对年龄进行调整，然后对其他危险因素(社会阶层、吸烟、收缩压、身高、支气管炎、FEV1、心绞痛、心电图上的缺血和糖尿病)进行调整。将这些危险因素的缺失值替换为研究特有的方法或模式。对收缩压的调整不包括在酒精摄入的分析中，因为有强有力的证据表明酒精摄入会增加血压。22这种调整本应是酒精和死亡率之间因果路径的一个变量。
在排除随访前5年和前10年的死亡和登船后，重复了死亡率分析，因为患有肝脏疾病的参与者可能在筛查时bmi低于正常水平，或者可能因健康状况不佳而放弃酒精，因此出现在不饮酒类别。这些因素可能导致低估BMI或酒精与肝病死亡率的关系。
为了研究任何超添加剂(有时称为生物添加剂)23或因果24) BMI与饮酒之间的相互作用，相互作用导致的相对超额风险和协同指数，采用Andersson等人的方法。25假设是，高BMI和酒精的联合作用将大于每个因素单独的简单相加作用。在这种情况下，由于相互作用造成的相对超额风险将大于零，协同指数将大于1。在这项分析中，高BMI被定义为超重或肥胖，高酒精消费量被定义为每周饮酒15个或更多单位。
结果
9559名男性筛查时的平均年龄为47.3岁(SD 9.55)。只有不到一半的男性超重(42%)或肥胖(6%)(表1)。⇓．80名男性(0.8%)死于肝脏疾病，146名(1.5%)死于任何死亡原因中提到的肝脏疾病。BMI与肝脏疾病死亡密切相关，肝脏疾病被定义为主要原因(BMI每SD增加的经年龄和研究调整的相对比率=1.48,95%置信区间(CI) 1.20至1.81)或任何原因(1.46,1.26至1.70)。超重男性的相对发病率高于体重过轻/正常体重男性，而肥胖男性的相对发病率非常高:肝脏疾病的主要病因增加了5倍，肝脏疾病的发病率增加了近4倍。对风险因素的调整造成了一些衰减。
据报道，这些男性平均每周饮酒16.56个单位。消费的酒精类型主要是啤酒(68.5%)，烈酒占28.3%，葡萄酒消费非常低(3.2%)。35%的男性报告不饮酒，27%的男性报告每周饮酒15单位或更多(表2)⇓．饮酒与肝脏疾病死亡率之间的关系非常密切，主要原因是肝脏疾病的饮酒人数增加了15-21个单位，其他原因是肝脏疾病的饮酒人数增加了8-14个单位。对风险因素的调整造成了一些衰减，但强相关性仍然存在。
根据BMI和饮酒状况将男性分为9组，在任何BMI类别中，每周饮酒15单位或以上的饮酒者，以及肥胖饮酒者，与体重过轻/正常体重的不饮酒者相比，肝病死亡率相对较高(表3)。⇓．由于肥胖的非饮酒者中没有死于肝病的病例，因此无法从该模型中获得该群体的风险信息。对于饮酒1-14单位和15单位或更多单位的人，在BMI组中风险增加。同样，在超重和肥胖人群中，饮酒量增加风险。饮酒15单位或以上的肥胖饮酒者相对发病率最高(18.7,95% CI 6.91 - 50.7)。对风险因素的调整影响很小。类似的研究结果也出现在肝脏疾病和1-14单位的超重饮酒者的相对死亡率升高(表4)。⇓．
在合作研究中，196名男性(3.3%)死亡或入院时提及肝脏疾病，或因肝癌进行癌症登记(表5)。⇓．结果与仅死亡率的结果相似，但由于事件数量较多，置信区间较窄。与体重不足/正常体重不饮酒的男性相比，饮酒15单位或以上的肥胖男性的相对比率最高，为10.5 (95% CI 4.80至23.1)。
我们发现了强有力的证据，证明BMI和酒精消费量之间存在超加性相互作用。这个数字⇓在对肝病死亡率(主要原因)进行分析时，显示了由BMI、饮酒及其相互作用引起的超额风险。与酒精相比，BMI引起的超额风险较小，但相互作用引起的相对超额风险较大(5.58,95% CI 1.09至10.1)。协同指数为2.89(1.29 ~ 6.47)。高BMI和酒精的联合作用明显大于两者单独的加性作用;超重或肥胖，每周饮酒15单位或以上，死于肝脏疾病的风险更大。
BMI和酒精对肝病死亡率贡献的相对风险(经所有危险因素校正)
排除体重不足和排除头5年或头10年死亡的分析得出的结果与此处报告的结果类似(见补充表)。
讨论
主要研究结果
在这项前瞻性队列研究中，我们调查了BMI和饮酒对肝脏疾病的联合影响。这两个因素都与肝脏疾病有关，更重要的是，我们注意到两者之间存在超加性相互作用。这种相互作用有合理的生物学机制。肥胖通过其对肝脏胰岛素敏感性的影响导致脂肪性肝炎，而酒精的脂溶性使脂肪组织成为其影响的目标。10相反，酒精性脂肪肝诱导外周胰岛素抵抗，从而促进肥胖。这可能是通过酒精增强食欲的作用来调节的26或者没有通过减少其他食物摄入来弥补从酒精中获得的额外能量。27
本研究的优势和局限性
这项研究规模很大，有9000多名参与者，随访期长达42年。在筛查时测量BMI，而在横断面或临床研究中，不可能确定BMI升高是否先于(并可能增加)肝病或由肝病引起。在筛查中报告饮酒意味着不存在回忆偏差。酒精含量的数据是可靠的，与1972年苏格兰一项研究的水平相似。2829该研究还受益于苏格兰医院出院数据和癌症登记数据的可用性。另一个优点是在模型中可以使用其他干扰因素进行调整。
局限性是BMI和酒精消费量可能在随访期间发生变化。这是前瞻性队列研究的一个缺点，只能通过在整个随访期间多次重复调查来克服。随着人们年龄的增长，饮酒量会减少，30.尽管在随访期间，酒精消费量在更广泛的人群中增加，但一些参与者可能在筛查后增加了他们的消费量。不可能可靠地确定这些平衡倾向将如何影响我们对酒精和BMI (BMI也随着时间的推移而增加，但在老年人中可能会下降)的精确水平的估计，从而协同作用影响肝病风险。然而，这些变化不太可能影响我们报告的交互作用的存在。
体重和身高在主要研究中是自我报告的，但在合作研究中测量。这种差异不太可能影响我们的结论，因为单独分析这些研究时得到了类似的结果。如果在Main研究中，自我报告的身高被高估，体重被低估，就像在一些研究中看到的那样，那么BMI也会被低估。31然而，另一项针对苏格兰男性和女性的研究表明，身高和体重都被低估了，这导致BMI指数被略微高估。31研究中没有测量腰围和臀部，因此不能使用其他肥胖测量方法。酒精消费量限制为每周单位，因为没有关于饮酒或酗酒频率的数据。然而，一项小型临床研究表明，每天大量饮酒而不是不经常饮酒会增加酒精相关肝病的风险。32妇女由于人数少和缺乏活动而不能列入。最后一个限制是研究中没有记录肝功能的临床测量。
其他的研究
中国的一项研究发现，与单一因素或两者都不影响的情况相比，每天饮酒40克或以上的超重或肥胖人群，血清肝酶(丙氨酸转氨酶和血清γ-谷氨酰转肽酶)水平异常的可能性更大。33澳大利亚的一项横断面研究发现，BMI与丙氨酸转氨酶密切相关。34大量饮酒的肥胖参与者的丙氨酸转氨酶水平最高，而肥胖占了升高水平的一半，而过量饮酒的比例不到10%。这一发现似乎与我们的结果相反，在我们的结果中，酒精对肝脏疾病的影响大于BMI，尽管这种差异可能反映了国家之间的差异。
在一项对酒精中毒或酒精性肝病患者的研究中，过去10年的超重是酒精性肝硬化、急性酒精性肝炎和脂肪变性发展的独立危险因素。35超重的定义是男性BMI大于等于27，女性大于等于25。后来对类似患者的研究发现，住院前一年(症状出现前)的BMI是纤维化的独立危险因素。36意大利的一项小型横断面人口研究发现，酒精和肥胖都与肝脏脂肪变性有关，同时酗酒和肥胖都会导致肝脏脂肪变性的风险更高。37在美国的一项小型临床病例对照研究中，Marrero在一项关于肝细胞癌的研究中发现了饮酒与肥胖之间的正相互作用。38然而，在那项研究中，BMI是在患者已经生病时测量的，所以数值可能不能反映他们通常的体重。前瞻性队列研究比临床研究有优势，因为BMI通常反映健康的体重。
美国一项基于人群的队列研究发现，在不饮酒的人群中，肥胖与肝硬化相关的死亡或住院之间存在很强的相关性，在每天饮酒0.3杯以上的人群中，相关性较弱，而在每天饮酒超过0.3杯的人群中，相关性不高。6然而，饮酒者的死亡率或住院率确实高于不饮酒者。
由于本研究的参与者来自一般人群和工作人群，因此结果可能适用于其他人群。然而，由于大多数男性来自工作人群——因此平均而言比一般人群更健康——结果可能低估了肝脏疾病的绝对风险，尽管相对风险可能适用于来自类似背景的人群。这些发现需要在其他大型队列研究和女性中得到验证。
影响
我们的发现具有重要的临床和公共卫生意义。对于超重和饮酒的人，可能需要考虑对肝脏疾病风险的新观点，可能需要定义BMI特定的酒精消费“安全”限度。肝病确诊时往往已是晚期，因此早期临床干预和一级预防都很重要。在公共卫生方面，这种相互作用很重要，因为它表明BMI和酒精摄入量的聚类会比它们之间没有关联的情况下在人群中产生更多的疾病。39此外，酒精摄入和肥胖水平的同时增加将导致肝脏疾病的水平更高、增长速度更快，这比分别从每个因素的影响中预测的要高。从公共卫生的角度来看，在具有这两种风险因素的高风险人群中，联合减少酒精消费和肥胖的策略，可能比单独针对每个群体的举措更能减少肝脏疾病。减少饮酒也可能是减肥策略中的一个有效元素。需要进行健康教育，强调BMI和酒精对肝脏疾病的联合风险。还需要进一步的预防努力，以限制酒精的负担能力和供应，并增加体育活动。
关于这个问题我们已经知道了什么
近年来，肝病发病率显著上升
饮酒与肝病有关，最近的证据表明，BMI升高也与肝病有关
这项研究补充了什么
在男性大型前瞻性队列研究中，饮酒和高BMI与肝脏疾病相关
高BMI和酒精的组合比两个单独因素的加性效应更大
笔记
引用如下:BMJ2010; 340: c1240
脚注
贡献者:所有作者都为本研究的设计做出了贡献。CLH分析了数据并写下了手稿的初稿。所有作者都参与了手稿的重新起草，并批准了最终版本。CLH作为担保人，对研究数据有充分的查阅权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。其他作者可以完全访问所有的结果。维克多·霍桑进行了最初的跨中研究。Pauline MacKinnon是Midspan管理员。
资助:本研究得到苏格兰政府首席科学家办公室的支持，资助号为CZG/2/421。他们在研究设计中没有任何作用;在数据的收集、分析和解释方面;在报告的写作中;以及发表文章的决定。在提交出版之前，他们确实看到了一份手稿的副本，符合他们的要求。DB是惠康基金会研究员(WBS U.1300.00.006.00012.01)。医学研究理事会社会和公共卫生科学股接受英国医学研究理事会和苏格兰政府卫生局首席科学家办公室的资助。研究人员独立于资助者。
利益竞争:所有作者均于www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可从通讯作者处获得)并声明(1)CLH, DSM和RJM得到了苏格兰政府首席科学家办公室的支持，批准号为CZG/2/42;(2)在过去3年内，与任何可能与所提交作品有利害关系的公司没有关系;(3)配偶、伴侣或子女与所提交的作品没有经济关系;(4)不得有与作品相关的非经济利益。
伦理批准:研究时不需要。NHS苏格兰信息服务隐私咨询委员会允许在当前研究中使用相关数据。
数据共享:无额外数据。
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