治疗未调查消化不良的初级保健患者的幽门螺杆菌感染:加拿大成人消化不良经验性治疗-幽门螺杆菌阳性(CADET-Hp)随机对照试验
BMJ2002；324doi:https://doi.org/10.1136/bmj.324.7344.1012(2002年4月27日公布)引用如下:BMJ324:1012 2002;
- Naoki千叶医学临床副教授（chiban在}{on.aibn.com）一个，
- Sander J O Veldhuyzen van Zanten医学教授b，
- 保罗·辛克莱，研究科学家c，
- 拉尔夫·A·弗格森，研究科学家c，
- 塞吉奥Escobedo,统计学家c，
- 艾琳恩典卫生经济学家c
- 通讯地址:N Chiba, Surrey GI Clinic/Research, 105-21 Surrey Street West, Guelph, ON, Canada N1H 3R3
- 接受一月二十五日
摘要
摘要目的:以确定是否为“测试”幽门螺杆菌“治疗”策略可改善初级保健中未经调查的消化不良患者的症状。
设计:随机安慰剂对照试验。
设置:加拿大的36个家庭诊所。
参与者:294例患者H幽门（13C-尿素呼吸试验)前一个月有至少中度严重的消化不良症状。
干预:参与者随机分为两组，每天两次，奥美拉唑20毫克，甲硝唑500毫克，克拉霉素250毫克，或奥美拉唑20毫克，安慰剂甲硝唑和安慰剂克拉霉素，共7天。然后由家庭医生根据患者的常规护理对患者进行管理。
主要指标:治疗成功的定义是在一年结束时没有症状或消化不良症状很小。前瞻性收集社会医疗成本，对实际平均成本进行二次评估。
结果:在意向治疗人群(n=294)中，根除治疗在获得治疗成功率方面明显优于安慰剂(50%)v36%;P = 0.02;绝对风险降低=14%;需要治疗的人数=7,95%置信区间为4 ~ 63)。根除治疗治愈H幽门80%可评估患者感染。阴性的患者一年的治疗成功率更高H幽门而不是那些积极的H幽门(54%v39%;P = 0.02)。根除治疗使平均年费用减少53元(
86 - 180)。
结论:“测试”H幽门与13c -尿素呼气试验和根除”策略在管理未调查消化不良的初级保健患者12个月时显示出显著的症状获益。
关于这个话题我们已经知道了什么
关于这个话题我们已经知道了什么消化不良是初级卫生保健中的一个常见问题，尽管对其定义存在争议
的研究H幽门根除未经调查的消化不良患者已经显示出内镜检查的需求减少，因此与及时内镜检查的策略相比，显着节省成本
“测试”H幽门“治疗”策略已被推荐用于未经调查的消化不良，但没有随机对照试验显示症状有所改善
这项研究补充了什么
这项研究补充了什么在初级保健中给予根除治疗时，H幽门未调查的消化不良阳性患者在12个月时整体消化不良症状改善
这支持“test for”H幽门“治疗”策略
介绍
消化不良是一种常见的疾病，影响到40%的普通人群，并对生活质量产生不利影响。1在加拿大，7%的家庭医生就诊是因为消化不良。2大多数在初级保健中出现上胃肠道症状的患者未被调查，而且症状的原因通常是未知的。鉴别诊断包括功能性消化不良、消化性溃疡病、胃食管反流病和(罕见的)胃癌。家庭医生在没有初步诊断的情况下治疗患者，在将患者转介进行调查之前，开出多达2.5个疗程的经验性药物治疗处方。2大多数(高达60%)患者的检查结果正常，诊断为功能性消化不良。3.治疗是否能根除幽门螺杆菌在功能性(即调查)消化不良是否有益一直存在争议;已报道了阳性和阴性试验。45
治疗未调查消化不良的建议策略是对年龄在50岁以下、无报警症状的患者进行非侵入性检查H幽门并且用药物来治疗有积极效果的病人H幽门．6由于这一建议并非基于随机对照试验的证据，我们进行了一项研究，以确定非侵入性H幽门在初级保健中对任何年龄的未调查消化不良的成年患者采用“检测和治疗”策略，可以在一年内改善或治愈消化不良。
方法
这是一项双盲安慰剂对照平行组多中心随机试验，于1997年9月至1999年4月在加拿大的36个家庭医生中心进行。当地伦理委员会批准了研究方案，每位参与者都给予书面知情同意。
患者的选择
如果患者年龄在18岁或以上，且至少在过去三个月有未调查的消化不良症状，则符合条件。我们将消化不良定义为一种被认为起源于上胃肠道的上腹疼痛或不适的复合症状，包括以下任何附加症状:胃灼热、胃酸反流、过度打嗝或嗳气、腹胀加剧、恶心、消化异常或缓慢的感觉或过早饱腹感。78只有胃灼热、反流或两者兼而有之的患者被认为诊断为胃食管反流病，并被排除在外。我们还排除了接受上消化道内窥镜检查、钡餐检查或在随机分组前不到6个月或在前10年内两次以上独立场合接受根除治疗的患者H幽门在随机分组前不到6个月。
我们排除了既往有胃手术、既往记录的溃疡疾病或内镜下食管炎、肠易激综合征或临床显著实验室异常的患者。我们不允许在随机分组前30天内或治疗期间使用非甾体类抗炎药阿司匹林(bbb325mg /天)、抗生素、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、米索前列醇、硫糖酸盐、促动力剂或铋化合物。有生育潜力的妇女必须在基线时进行阴性妊娠试验并保持有效的避孕措施。
我们在入院前进行了Helisal快速血液检测(Cortecs Diagnostics, Deeside, UK)，作为初步筛选试验，以排除阴性的患者H幽门．9患者的Helisal测试结果必须是阳性的，同时也是阳性的13随机化前的c -尿素呼气试验结果。10
随机化和干预
计算机随机分组生成4个连续患者，并将其放在密封的、按顺序编号的信封中分发给每个中心。活性药物和安慰剂药物在外观上是相同的，并由非研究人员包装在一个密封的盒子里。随机化代码只有在研究结束时数据库被锁定后才会被打破。
我们将患者随机分配到奥美拉唑20 mg、甲硝唑500 mg和克拉霉素250 mg(“根除组”)或奥美拉唑20 mg、安慰剂甲硝唑和安慰剂克拉霉素(“安慰剂组”)，每天两次，持续7天。随访期为12个月，每隔一个月进行一次评估。在这些诊所和电话访问期间，研究协调员对患者进行了访谈。我们没有把这些预定的访问包括在经济分析中。我们重复了13c -尿素呼气试验于治疗结束后3个月和12个月进行测定H幽门的地位。在整个研究过程中，调查人员对呼吸测试结果一无所知。
随访期间，患者由家庭医生按照患者的临床习惯进行管理。随访期间反复出现的消化不良没有导致中止研究。在研究开始时不进行内窥镜检查或钡射线照相，但可以在家庭医生的判断下在随访期间进行。家庭医生可以开出H幽门根除治疗和其他治疗，如H2拮抗剂或质子泵抑制剂的临床适应症。记录了所消耗的药物、所进行的试验和所有不良事件的信息。
坚持服药
如果在治疗阶段服用了14剂中的12剂，则根据药片计数认为患者是依从性的。没有患者因依从性差而退出。
结果测量
消化不良的整体症状
我们使用以下李克特7分量表(GOS量表)评估了前四周消化不良症状的总体严重程度:(1)没问题;(2)最小的问题，可以很容易地忽略;(3)轻度问题，可以努力忽略;(4)中度问题——不能忽视但不影响日常活动;(5)中度严重问题——不能忽视，偶尔会限制日常活动;(6)严重问题——不容忽视，常常限制人们集中精力进行日常活动;(7)非常严重的问题——不能忽视，明显限制日常活动，经常需要休息。这个7分量表是在先前验证的5分和7分量表的基础上修改的。1112所有入组患者均有胃脘痛或不适，症状评分至少为中度(
4/7)比上个月多。对于主要结果测量，我们将治疗成功定义为最后一次就诊时症状量表上的1分(无)或2分(最低)。13作为次要结局指标，我们确定了患者完全无症状的比例和治疗成功率H幽门的地位。
消化不良的其他症状和亚群
每次就诊时，患者都被要求对前一个月消化不良特定症状的严重程度进行评分，评分标准与全球总体症状相同，为7分制。我们对有反流为主症状的患者与无反流为主症状的患者(非反流为主)的治疗成功率进行了回顾性分析。
生活质量问卷
我们通过使用经过验证的、自我管理的反流和消化不良生活质量(QOLRAD)仪器来评估生活质量。14这种疾病专用仪器采用李克特7分量表，得分越高表明生活质量越好。结果报告为五个维度中每个维度的平均变化。
胃肠症状评定量表问卷
胃肠症状评定量表(GSRS)问卷是一种有效的自我管理工具。它包括15个关于不同胃肠道症状的问题，在五个维度上采用李克特7分量表。15报告的症状严重程度随着评分的降低而增加。
与消化不良相关的健康利用成本
我们的目标是比较…的平均年成本H幽门用安慰剂进行根除治疗。研究人员每月通过电话和诊所访问，使用健康资源利用问卷，前瞻性地测量与消化不良相关的健康资源使用情况。直接费用包括看医生(专科医生、家庭医生)和其他保健专业人员、药物(处方、非处方)和检查(例如实验室检查、放射照相、内窥镜检查)。由于消化不良而损失的天数导致的生产力下降的间接成本考虑了患者是否有工作、失业或老年人(65岁以上)，并根据加拿大劳动力和无偿工作估算计算。1617我们根据资源消耗的频率和它们的单价计算了每种卫生资源的成本。我们汇总了间接和直接成本(加拿大安大略省、卫生部的观点)，以确定社会观点。由于研究时间较长，我们没有折现费用。
根除幽门螺旋杆菌
我们计算了患者的比例H幽门根据12个月时的尿素呼气测试结果被根除，如果缺少12个月的值，则根据3个月时的结果。
样本量的测定
我们的计算基于对不同治疗之间治疗成功率差异的估计。假设根除组的治疗成功率为39%，安慰剂组为20%。为了达到0.05的双侧显著性水平和90%的功效，我们在每组中需要120名可评估的患者。为了允许25%的最大退出率，我们每组需要150名患者。
统计评估
意向治疗分析包括所有随机患者。任何时候停止治疗的患者都被认为是治疗失败。我们对那些在6-12个月评估时有症状数据的患者进行了更为临床适用的分析——“所有可评估的患者”(图)。我们提取了六个月及以上的数据，以取代缺失的12个月的数据。我们采用Cochran-Mantel-Haenszel检验比较不同治疗组的成功率。
经济分析的主要目的是衡量和描述研究期间每位患者的成本。由于成本不是正态分布，我们使用了corrected
百分位自举法测量每位患者的平均费用。1819
结果
入组和随机纳入研究的患者情况如图所示。Helisal试验结果阳性的患者中，152例(33%)为阴性13c -尿素呼气测试结果。共有294例患者被随机分组，两组匹配良好(表1)。
根除组被认为治疗成功的患者比例明显高于安慰剂组，在治疗意图和所有可评估患者分析方面的结果相似(表2)。在根除组中，实现一次治疗成功所需的治疗数量为7(95%置信区间为4至63)。当我们使用最严格的终点，即仅将完全无症状的患者定义为应答者时，根除组也看到了显著的益处。反流型消化不良和非反流型消化不良患者的治疗反应与整体组(表2)。
溃疡样、运动障碍样和反流样消化不良亚组的分布在两组中相似:根除组(n=145)有131(90%)、76(52%)和122(84%)，安慰剂组(n=149)有134(90%)、93(62%)和129(87%)。亚组有相当大的重叠，只有29例(<10%)患者仅属于一类。所有消化不良亚组均显示根除组的治疗成功率高于安慰剂组(49%(64/131))。v36%(48/134)溃疡样消化不良，39% (30/76)v29%(27/93)为动力障碍样消化不良，49%(60/122)为动力障碍样消化不良v36%(46/129)为反流样消化不良。
在包括年龄、性别和治疗作为预测因素的多重logistic回归分析中，只有根除治疗与治疗成功显著相关(P=0.009)。
结果根据H幽门状态
H幽门在有意治疗人群中，根除组中75%(109/145)的患者和安慰剂组中14%(21/149)的患者被根除。在随访期间，第二疗程H幽门根除治疗组11名接受治疗的患者中只有2名被根除，而安慰剂组23名接受治疗的患者中有15名被根除。在只接受初始疗程治疗的患者中，根除组的可评估根除率为80%(107/134)，安慰剂组为4.4%(6/136)。在二次分析中，有H幽门根除治疗成功率为54% (69/127;95%置信区间为45%至63%)与39% (54/137;31%到48%)H幽门积极的。对于个别症状，根除H幽门也减轻了胃脘痛或不适和打嗝症状，但没有胃灼热、反流、腹胀、恶心、早饱或餐后饱腹(数据未显示)。
生活质量评估
表3显示根除治疗对疾病的具体生活质量措施的影响。从预处理到研究结束的得分变化的差异表明，根除组的五个领域中有三个领域的改善显著更大。胃肠症状评定量表评估显示，根除组12个月时仅便秘维度有显著变化(数据未显示)。
卫生资源利用情况
表4显示直接和间接成本的选定值。从社会和安大略省卫生部的角度来看，根除组的平均年总成本低于安慰剂组，尽管差异不显著(表5)。随访一年，很少有患者行内镜检查或上消化道钡餐检查(表6)。随机分配到安慰剂组的患者增加的费用主要是由于看医生和服用消化不良药物的次数增加(表6)。根除组需要额外处方的患者比例为50%(73/145)，安慰剂组为58%(87/149)。治疗消化不良的处方总数在安慰剂组也高于根除组(75)v质子泵抑制剂是67,117v56选H2拮抗剂,19v促动力剂为12)。
不良事件
该人群由全部294名随机患者组成。根除组61例(42%)患者和安慰剂组62例(42%)患者报告了至少一次不良事件。腹泻、头痛、腹痛加重、恶心、胀气和味觉变态是最常见的事件。根除组的一名患者因出现皮疹而停止治疗。在安慰剂组中，两名患者因为不良事件而停药:一名患者出现腹痛和排便松散，另一名患者出现上腹疼痛。肝酶(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶)的轻微升高在根除组比安慰剂组更常见，并在治疗结束后2至4周内全部消退。
研究期间发生了两例死亡，均发生在根除组。第一位患者在随访10个月后被诊断为转移性脑癌(原发肿瘤未知)，并在12个月的随访前死亡。第二例患者为69岁男性，随访3个月后因吞咽困难加重入院。他在开始研究时没有惊恐症状。调查结果显示为无法手术的食管癌，患者一个月后死亡。
讨论
H幽门是否已知会引起十二指肠溃疡和胃溃疡并与胃癌有关20.MALToma(粘膜相关淋巴样肿瘤)，21但它与消化不良的关系尚不清楚。大多数关于H幽门消化不良是在功能性消化不良患者中进行的。对这些试验的荟萃分析显示，根除疟疾没有任何益处H幽门5或者最好的效果是一个小的数字，需要治疗15个。4
患者没有向家庭医生提出消化不良的明确原因，因为他们在第一次就诊时没有进行调查。他们可能有功能性消化不良或疾病，如消化性溃疡或胃食管反流病。不幸的是，症状不能可靠地预测内窥镜检查结果或允许可靠的诊断。3.罗马对消化不良的定义认为胃灼热和胃酸反流的症状是胃食管反流病的同义词，而不是消化不良症状的一部分。22但众所周知，大多数患者都有多种重叠的症状，123正如我们在这项研究中证实的那样。即使在证实为消化性溃疡的患者中，28%的患者主要表现为胃灼热或胃酸反流。24因此，排除反流症状的消化不良定义不符合家庭医生的概念框架，我们认为这些症状构成了消化不良症状复合体的一部分。28
的影响H幽门消除消化不良症状
我们的研究结果一致支持根除H幽门对于大多数结果测量，包括整体改善(到轻度或无症状)和消化不良的完全解决，几个特定症状(上腹疼痛或不适，打嗝)的改善，以及生活质量某些方面的改善。获得一次治疗成功所需的治疗次数为7(4 ~ 63)。在本研究中观察到的14%的临床收益可能归因于预期的5-15%的比例H幽门具有真正溃疡素质的阳性患者。25这是推测性的，因为我们在研究开始时没有进行内窥镜检查。患者H幽门被根除的人比那些持续感染的人有更好的症状缓解，这与假设一致H幽门是导致某些患者消化不良的原因。
虽然症状的广泛重叠使得不可能完全排除胃食管反流病患者，但我们排除了以前通过内窥镜检查或24小时食管pH检查诊断为反流病的患者，以及只有胃灼热或反酸症状而没有胃脘疼痛或不适的患者。对反流性疾病检测呈阳性的患者的研究H幽门证明根除H幽门两者均不影响胃食管反流病的后续临床病程26或者更糟。在我们的研究中纳入这样的患者会使结果偏向于无效果。在这项研究中，我们发现在有主要反流症状的患者中，消化不良有改善而不是恶化的趋势(这些比较没有统计学上的支持)。这些结果与一项对消化性溃疡和伴随的反流性食管炎患者的研究一致，在根除后症状得到改善H幽门．24因此，我们的数据表明，一部分以反流症状和上腹部疼痛或不适为主的未调查消化不良患者从治疗中获益H幽门，我们的结果是可靠的，可推广到初级保健。
诊断和根除H幽门
33%的患者呈阳性H幽门全血筛查结果为阴性13尿素呼吸试验。因此，全血检测在“检测和治疗”策略中是不可靠的，我们建议采用更准确的方法13c -尿素呼气试验作为诊断方法的首选。27
80%的H幽门本研究的根除率与奥美拉唑-甲硝唑-克拉霉素在社区中的根除率一致。28治疗耐受性好，依从性高。两组研究中不良事件发生的频率相似，而且大多数都是轻微的。在这项研究中，一名患者(69岁)在纳入研究三个月后被诊断为食管癌。在随机化时，警报症状(特别是吞咽困难)不存在。我们认为早期的内窥镜检查不太可能阻止这个病人的死亡。
治疗指南
大多数消化不良指南建议对50岁以上的患者进行调查。6829我们同意在胃癌高发地区的患者中应考虑早期内镜检查。30.然而，在加拿大，胃癌在过去的40年里稳步下降。我们的研究和最近报道的加拿大成人消化不良经验性治疗提示内窥镜(CADET-PE)研究没有年龄限制。在提示内镜研究中，1040例未调查的消化不良患者未发生胃癌。31尽管这些发现具有启发性，但仍需要充分有力的研究来确定年龄限制在50岁以上对未调查的消化不良患者是否安全。
经济分析
成本分析显示了有利于根除的好处H幽门尽管差异在统计学上并不显著。这项研究没有能力检测经济差异。然而，成本数据确实为提倡“测试”提供了另一个理由H幽门和对待“策略”。由于这项研究的时间范围只有一年，预计随着时间的推移，消化不良患者的经济效益将会增加。然而，重要的是要记住，至少有一半的患者在抗- 2治疗后需要进一步的消化不良处方H幽门治疗。我们已经做了进一步的经济模型和分析，支持治疗根除的观点H幽门具有成本效益。32
结论
这项初级保健研究表明，“测试与13c -尿素呼气测试并治疗以根除H幽门对未经调查的消化不良患者的策略可以长期缓解症状，并可能降低医疗成本。
致谢
我们感谢阿斯利康加拿大公司Joanna Lee的统计工作。我们还感谢CADET总结小组的其他成员:艾伦·汤姆森、艾伦·巴昆和大卫·阿姆斯特朗的协助。学员,惠普研究小组的主要研究人员是G Achyuthan，里贾纳;D Barr，伦敦;K贝利，萨斯卡通;W·布斯，安提戈尼什;里贾纳卡梅伦;S卡梅隆，哈利法克斯;H S Conter，哈利法克斯;S J科伊尔，温尼伯;B·N·克雷格圣约翰;R K Dunkerley，伦敦; J Hii, Vancouver; W P House, Vancouver; E Howlett, Saskatoon; F F Jardine, Manuels; D Johnson, Winnipeg; K Kausky, Whistler; H Langley, Kingston; K R Loader, Brandon; P V Mayer, Kingston; D M McCarty, Edmonton; S Moulavi, Montreal; M Murty, Orleans; W O'Mahony, Corunna; P O'Shea, St John's; G Pannozzo, Waterloo; J Price, Portage La Prairie; P Sackman, Calgary; C L Sanderson-Guy, Nepean; K Saunders, Winnipeg; D Shu, Coquitlam; RJ Smith, Mount Pearl; T Tobin, Guelph; G R Webb, Grand Bay; P Whitsitt, Oshawa; W Winzer, Orleans; and P Wozniak, Cambridge.
作者:NC、SJOVvanZ和PS负责研究的构思和设计，数据的分析和解释，文章的起草和重要知识内容的批判性修改，并批准发表的版本。RAF, SE和EG负责分析和解释数据，起草文章并对重要的知识内容进行批判性修改，并批准发表的版本。NC和SJOVvanZ作为本文的担保人。
脚注
资金这项研究得到了阿斯利康加拿大公司的财政支持。
相互竞争的利益NC和SJOVvanZ担任顾问，并获得了赞助商、奥美拉唑生产商阿斯利康加拿大公司关于该主题的研究支持和演讲报酬。PS和RAF是阿斯利康加拿大公司的前雇员，SE和EG是阿斯利康加拿大公司(本研究的发起人)的现任雇员。