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摘要
背景和目的:环境和遗传因素都可能导致肠易激综合征(IBS)。胎儿期的营养是一种早期的环境因素，它似乎会影响日后慢性疾病的发展，如冠心病、高血压和非胰岛素性糖尿病。这项以人口为基础的双胞胎研究评估了宫内生长(以体重和胎龄衡量)与IBS之间的关系。结构方程分析用于分析易患肠易激综合征的遗传和环境来源的变异。
方法:一份邮寄问卷被寄给了1967年至1979年间出生的12700名挪威双胞胎。问卷包括31种疾病和症状的清单，包括肠易激综合征。在四个体重组中测试了出生体重对IBS发展的影响。疾病不一致的单合子(MZ)对进行分析，以测试宫内生长和IBS之间的关联。
结果:同卵双胞胎的IBS一致性(p = 0.011)明显高于异卵双胞胎(9.1%)。IBS在女性中的遗传率估计为48.4%。出生体重低于1500 g(调整优势比2.4(95%可信区间1.1,5.3)显著促进IBS的发生，比高体重组早7.7年出现。在出生体重低于2500 g的MZ组中，患有IBS的双胞胎明显轻于未患病的双胞胎(190.6 g;p = 0.02)。
结论:目前的研究表明，胎儿生长受限对生命后期IBS的发展有显著影响。体重低于1500克影响发病年龄。遗传因素似乎对女性肠易激综合征很重要。
- DZ,异卵
- DZF,异卵女性
- DZL, dizygotic-like双
- DZM,异卵的男性
- DZU，异合子不像对
- 炎症性肠病
- 肠易激综合症
- LRT，似然比检验
- MMC，电机迁移复合体
- MZ,同卵
- MZF,同卵女性
- MZM,同卵的男性
- SEM，结构方程模型
- 或者,优势比
- 双胞胎
- 人口为基础
- 限制出生体重
- 遗传因素
- 肠易激综合症
来自Altmetric.com的统计
- DZ,异卵
- DZF,异卵女性
- DZL, dizygotic-like双
- DZM,异卵的男性
- DZU，异合子不像对
- 炎症性肠病
- 肠易激综合症
- LRT，似然比检验
- MMC，电机迁移复合体
- MZ,同卵
- MZF,同卵女性
- MZM,同卵的男性
- SEM，结构方程模型
- 或者,优势比
肠易激综合征(IBS)是一种功能性胃肠疾病的例子。肠易激综合征的病因被认为是多因素的。许多病理生理机制被提出，包括异常运动和内脏超敏反应。1，2肠易激综合征的特征是腹痛、腹胀和排便紊乱，没有可确定的结构原因。肠易激综合征在高度工业化国家的患病率在5%至20%之间，在妇女中更为普遍。3.
早期的环境因素，营养在胎儿生命中的影响，已经在几个双胞胎研究中分析过。有令人信服的证据表明，特定的胎儿器官发育受限可能易患心血管心脏病、非胰岛素性糖尿病和高血压等慢性疾病4 -6在以后的生活中。胎儿发育包括器官系统发育的关键时期。巴克的假说,7胎儿规划假说认为，缺乏营养和氧气供应会导致发育迟缓，可能会永久影响生理系统的结构和功能。
双胞胎研究对于进一步解决这些假定的影响特别有用，因为它们提供了一种方法来区分和估计遗传和环境对胎儿发育的影响。同卵双胞胎出生时的体重不同，这是由于双胞胎在子宫内的营养和血液供应分配不平等所致。通过使用不一致的同卵双胞胎来治疗疾病，我们控制了出生后的遗传影响和共同的环境因素。遗传和心理机制已经被假设来解释家族聚集性肠易激综合征。一些双胞胎的研究,8日,9日,10但不是全部,11支持基因对肠易激综合征发展的影响。
目前基于人群的双胞胎研究的目的是通过使用出生体重和基因来探讨宫内生长受限对IBS发展的影响。
材料和方法
数据基于挪威国家出生登记处1967年建立的双胞胎人口样本。在公共卫生研究所的一个研究项目中，12日,131967-1979年期间，共有15 374对双胞胎出生。1992年邮寄问卷给1967年至1974年出生的双胞胎，1998年邮寄问卷给1967年至1979年出生的双胞胎。这里提供的数据基于1998年的调查问卷，该问卷被发送给了12700对双胞胎，这对双胞胎都还活着，住址在挪威，之前曾表示过他们愿意参与研究(1967 - 1975年出生的双胞胎)或新招募的双胞胎(1975-1979年出生的双胞胎)。从8045对双胞胎(63%)中收到了回应，样本包括3334对完整的双胞胎和1377个单身回应者。问卷包括31种疾病和症状的清单，其中一个问题是:你是否患有或曾经患有肠易激综合症(腹泻、便秘和腹痛)。另外两个关于胃肠道疾病的问题:一个问题的症状与消化不良相符，我们使用了“复发性上腹痛”一词;另一个问题与炎症性肠病(IBD)有关，我们使用了“克罗恩病”和“溃疡性结肠炎”两词。通过询问病人的医生，诊断为IBD。询问发病年龄，如果目前没有症状，则要求受试者记录最后一次发病的时间。因此，所有的答案都只能是“是”或“不是”。发病年龄和症状停止年龄被编码为连续变量。
出生体重和胎龄数据来自挪威出生医学登记处。合子度的分类是基于对7个问卷项目的回答，这在之前对挪威双胞胎的研究中得到了验证，其合子度的正确分类准确率为97%。14
3334对双胞胎中，由于数据不完整，有138对被排除在外。最终样本包括504个雄性同合子(MZM)， 379个雄性异合子(DZM)， 746个雌性同合子(MZF)， 635个雌性异合子(DZF)和932个异合子不同对(DZU)。在这些双胞胎中，有297对双胞胎中至少有一人报告有肠易激综合征阳性病史。该组由20对MZM、22对DZM、77对MZF、74对DZF和104对DZU组成。
分析
用χ检验肠易激综合征患病率的性别差异2统计数据。一致性估计为先验一致率，定义为一致对数的两倍除以一致对数的两倍加上不一致对数的比值。用χ检验MZ和DZ对的符合率差异2统计数据。肠易激综合征与其他慢性疾病的共病用交叉表进行分析。
双胞胎的研究
在对内相关性测量双胞胎的相似性，跨性别和合子组的相关性模式提供了关于遗传和环境影响的重要性的见解。同卵双胞胎在基因上是相同的，而异卵双胞胎和普通兄弟姐妹一样，平均有50%的分离基因。这些信息与MZ和DZ对平等共享共同的环境因素的假设相结合，被用来将表型差异分解为遗传和环境组成部分。遗传成分可进一步分为加性(A，多个小遗传)和显性(D)遗传效应。环境组成部分也可以分为共享环境因素(C)和单独环境因素(E)。15共享环境是指双胞胎所共享的环境效应，这些环境效应有助于双胞胎之间的相似性。相比之下，非共享的环境效应对每个人来说都是独一无二的，不会导致两人之间的相似性，也包括测量误差。
遗传
遗传力被定义为群体中个体间表型变异的比例，这可归因于遗传差异。16对内相关可通过公式2× (MZcorr−DZcorr)简单估计遗传力。显著大于DZ相关性的MZ产生大于零的遗传力估计，并表明遗传差异是变异的重要来源。MZ相关大于DZ相关的两倍表明存在显性遗传因素(D)。这是因为MZ双胞胎在优势效应方面是完全相关的，但DZ双胞胎在这些影响方面的平均相关性仅为0.25。MZ相关性小于DZ相关性的两倍表明共同环境(C)是重要的。
计算了四分相关性，定义为双胞胎成员之间的责任相关性。我们使用了一个责任阈值模型15它假设肠易激综合征发展的潜在负债是正态分布的。责任阈值模型还假设在对内和跨合子内的阈值相等。使用似然比检验(LRTs)对这些假设进行了评估。17
遗传模型
利用结构方程模型(SEM)将双胞胎成员之间的相关性分解为遗传(A, D)和环境(C, E)成分。在经典的孪生设计中，C和D是严重混杂的，因此在单独的模型中估计。
对一系列模型进行分析，以检验A, C, E和d的显著性。该程序使用lrt比较饱和模型(ACE, ADE)和简化模型(AE, CE)之间的拟合。模型拟合过程的目的是用尽可能少的参数解释观测到的方差和协方差的模式。最近的工作表明，当测试SEM框架中的一个参数时，LRT统计量以x的50/50混合分布2一个和零自由度的分布。18使用统计建模程序Mx进行类内相关性计算、模型假设检验和方差分量模型拟合，19并分析原始顺序数据。
出生体重进行分析
低出生体重定义为低于2500克和极低出生体重定义为低于1500克。将出生体重分为<1499、1500-1999、2000-2499和>2500 g 4个体重等级，出生体重与胎龄高度相关，故对胎龄进行调整。在全样本中，通过二元逻辑回归研究了这四种体重级别与IBS之间的关系。计算经胎龄比值比(or)和95%置信区间(CI)调整后的粗胎龄和胎龄比值比。对有相同健康问题的同卵双胞胎病史进行调整，以控制共同的易感遗传因素。检验被解释为显著(p<0.05)。所有的p值都是双面的。
进一步探讨回归分析的结果，通过调查全样本中患有IBS和未患IBS的双胞胎在被分为四个体重组时的平均出生体重差异。
还比较了4个体重级别患者出现症状的年龄。对未报告当前症状的双胞胎的平均症状持续时间进行了估计。
为了控制遗传因素，这可能有助于降低出生体重和肠易激综合征，我们进行了配对t仅使用不一致的MZ对进行疾病检测。在这些分析中，数据被分为两个体重级别，低于2500克和高于2500克，并估计了有无IBS双胞胎的出生体重差异。
这项研究得到了挪威科学伦理委员会和挪威数据保护局的评估和批准。
结果
整个样本中肠易激综合征的患病率为5.4%。报告的IBS病史在男性中为3% (n = 81)，在女性中为7.1% (n = 264)。如下面的建模结果所述，这些比率差别很大。男性平均发病年龄为18岁，女性为17岁。
88.4%的肠易激综合征双胞胎回答了有关发病年龄和症状停止的问题，只有24.5%的报告称目前无症状。该组患者症状的平均持续时间为4.7年(范围1-23年)。大多数患者(75.5%)在查询中报告了持续的肠易激综合征症状。
IBS的一致性显著高于χ2= 12.9, p = 0.001)，同卵双胞胎(22.4%)高于异卵双胞胎(9.1%)。除消化不良外，与大多数其他慢性疾病的共病率较低，共病率为21%。典型的慢性病程反复上腹痛的消化不良。在声称有反复上腹部疼痛的双胞胎中，有73%的双胞胎报告了持续的症状。IBD、类风湿关节炎和强直性脊柱炎的共病率分别为3.5%、1.7%和0.9%。
遗传
双胞胎相关值(表1)显示，MZ相关值显著高于DZL相关值，表明遗传效应在肠易激综合征发病中起着重要作用。DZL相关性略高于MZ相关性的一半，表明可能存在一些共同的环境效应(C)，但较宽的置信区间表明可能存在电力问题。DZU相关性较DZL相关性低，提示性别特异性效应。DZM和DZF的相关性相似，尽管DZM估计值显示出较高的不确定性，这反映在由于患病率较低而产生的较宽的置信区间上。
根据配对的性别对合子组进行分层(五组分析)，结果显示没有一对MZM对IBS是一致的。因此，方差分量模型中只考虑女性。
模拟结果
拟合ACE和ADE模型(图1)，并对其进行嵌套模型比较。表2显示了这些结果，并表明显性遗传效应(D)不能解释肠易激综合征的任何风险变化，可以从模型中删除。
本研究采用经典双胞胎模型，其中方框表示双胞胎1和双胞胎2的测量表型，潜在的遗传和环境参数用圆圈表示。遗传成分分为加性(A)和显性(D)，环境成分分为共享(C)和个体(E)。同卵双胞胎的加性和显性遗传相关性为1。异卵双胞胎的加性和显性遗传相关系数分别为0.5和0.25。
一个没有共享环境影响的模型(也就是修复)c与ACE模型相比，其拟合程度没有显著降低(p = 0.41)。一个没有加性遗传效应的模型(也就是说，修正)一个为零给出CE模型)也产生了不显著的拟合降低(p = 0.08)，但模型之间的差异更高(Δχ2= 1.94)，表明AE模型比CE模型更适合。AE模型与估计的MZF高相关性与DZF高相关性相一致(表1)，表明遗传效应在雌性之间的重要性。仅E模型(未包含在表2中)被拒绝(Δχ)2= 26.15,Δdf= 2;p < 0.0001)。最佳拟合模型(AE模型)估计IBS在女性中的遗传率为48.4%，其余51.6%可归因于非共享的环境影响。
低出生体重的贡献
体重等级<1500 g的IBS粗OR为1.9 (95% CI 0.98, 3.97)，接近显著(p = 0.058)。在调整胎龄后，OR增加到2.5 (95% CI 1.16, 5.5)，最低体重级别对IBS的影响增加并达到显著性(p = 0.019)。当对同卵双胞胎的同一疾病史进行调整时，OR几乎保持在2.4不变(95% CI 1.12, 5.3;p = 0.025)。
体重等级<1500 g (p = 0.025)和同卵双胞胎病史(p<0.001)是显著影响IBS风险的唯一指标。在体重<1500 g的组中，有和没有IBS的双胞胎之间有显著的体重差异，有利于没有IBS的双胞胎(126.1 g;p = 0.012)(图2)。其他三组中，患有IBS的双胞胎与未患IBS的双胞胎之间的体重差异较小，且不显著。
体重<1500克的双胞胎，有无肠易激综合征(IBS)的出生体重差异。平均出生体重差为126.1 g (p = 0.012)，有利于双胞胎没有肠易激综合征。
4个体重组的IBS双胞胎之间的比较显示，症状的早期出现往往与最低的出生体重有关(图3)。体重小于(9.7岁)和大于(17.5岁)1500克的双胞胎出现症状时的平均年龄差为7.7岁(p = 0.004)。
4个体重组中患有肠易激综合征的双胞胎的比较。结果显示，症状的发生往往与出生体重较低有关。平均差异为7.7年(p = 0.004)。
双胞胎控制方法对出生体重的影响
在所有MZ双胞胎组中，疾病不一致的有97对。在出生体重小于2500克的三组双胞胎中，有无肠易激综合征的双胞胎体重差异在最低体重组最大，随着出生体重的增加，这一差异逐渐减小。为了增加统计效力，收集了出生体重低于2500克的三组(44对)的数据。结果显示，在体重<2500 g组中，双胞胎中没有肠易激综合征的双胞胎体重显著差异为190.6 g (p = 0.02)。
讨论
肠易激综合征的诊断仍有争议，部分是在排除其他疾病的基础上做出的。通过排除现有材料中的其他疾病，患者很可能患有肠易激综合征或肠易激综合征样疾病。腹泻、便秘和腹痛是肠易激综合征的重要组成部分。间歇性症状的典型慢性病程得到了证实，另外31种疾病的问卷调查没有显示出与其他慢性疾病有很大程度的共病，除了消化不良，有21%的重叠。事实上，患者对肠易激综合征问题的选择性回答给人一种他们熟悉这个术语的印象，这可能是基于医学诊断的结果。
由于这个问题，我们的肠易激综合征患者的人数可能被限制在那些大多被医学诊断为肠易激综合征的患者，以及除腹胀外交替出现腹泻和便秘的患者。这可以解释与自我报告的基于人群的数据相比，IBS患病率较低(5.4%)20.但与美国社区研究一致。21他们估计肠易激综合征的终生患病率为14%，但只有3.3%得到医学诊断。
我们估计女性IBS的终生患病率(7.1%)明显高于男性(3%)。MZ双胞胎的一致性率显著高于DZ双胞胎的一致性率，说明遗传因素在IBS的发生发展中起着重要作用。比较双胎相关，DZU低于DZL，提示存在性别特异性效应。DZM和DZF的相关性与DZU的相关性相似且较高，这可能表明不同的基因影响男性和女性易患肠易激综合征的可能性，或者基因影响的程度在性别之间不同。我们的样本没有包括任何一致的MZM对，这一事实限制了我们关于性别差异本质的结论，但并不意味着在男性中没有遗传性。双胞胎的数量可能太小，无法包含任何和谐的MZM对，阻碍了遗传力的估计，这主要依赖于MZ和DZ双胞胎对的和谐比例。最佳拟合模型估计IBS在女性中的遗传率为48.4%。该模型与表1中所示的双胞胎相关性一致，表明在我们的样本中，家族性肠易激综合征的聚集主要是由遗传因素造成的。这些数据表明易患肠易激综合征的性别特异性影响，并可能解释性别之间患病率的差异。22澳大利亚的研究8以及更大的美国研究9估计MZ的一致性显著高于DZ。这项美国研究的结论是，基因影响不大，但社会学习(父母模仿)对肠易激综合征的发展也有同等甚至更大的影响。在英国的研究中，11MZ和DZ双胞胎之间的一致性率差异不显著，遗传模型分析显示非共享环境影响占IBS方差的75%。
在我们的研究中，肠易激综合征的患病率(5.4%)与美国(3%)和澳大利亚(5%)的研究相当，但远低于英国(17%)的研究。双胞胎的选择和用于定义肠易激综合征组的标准都可能是解释因素。
罗马II标准仅在英国的研究中使用，因此与其他研究相比，包括了一个相对较大和不同的IBS队列。这可以解释为什么没有发现基因影响。
英国的这项研究有女性偏见(90%的MZ和DZ双胞胎都是女性)，是在媒体宣传和双胞胎登记处的志愿者基础上进行的。由于招募方法和只有56%回应率的事实导致的选择偏差可能解释MZ(28%)和DZ(27%)双胞胎的高一致性率。
只有先收到问卷的性别(男性)和低出生体重与参与我们研究的可能性降低有关。受访者中女性(70%)的比例高于男性(56%)，这可能在一定程度上解释了肠易激综合征在女性中的优势。
在我们的完整双胞胎队列中，出生体重的差异为29 g (95% CI 9.3, 49.4;p = 0.004)，可能导致对肠易激综合征OR的轻微低估。出生体重差异的趋势在所有体重组中是相同的，因此不太可能影响我们基于全样本的分析。基于同卵双胞胎对照设计的分析不受影响，因为它们依赖于MZ双胞胎出生体重的对内差异。
这项研究与其他三项研究的不同之处在于它使用了出生体重和胎龄数据。我们希望以出生体重为指标，探讨胎儿期营养对肠易激综合征发展的影响。我们的结果不能作为解释非共享环境因素对肠易激综合征发展的重要性的基础。出生体重受限只是这一负担的一部分。
胃肠道的成熟是一个动态的过程，在出生时仍在进行。胎儿生长受损可影响肠道免疫系统和肠系统及其神经肽的成熟，从而影响肠运动。
Berseth23采用连续灌注测压法对早产儿和足月儿进行测压，以评估胎龄对小肠动力的影响。他们发现，由于缺乏三相迁移运动复合体(MMC)，早产儿小肠运动活动不成熟。MMCs在小肠中有规律的阶段性繁殖活动，在食物通过肠道的运动中至关重要。在足月婴儿中，发现了MMCs，但与成人不同的是持续时间较短，这表明进一步的成熟发生在婴儿期。坎宁安和他的同事们24通过显示便秘和早产儿神经发育障碍之间的联系，表明肠动力的成熟与中枢神经系统的成熟平行。
出生体重<1500 g，但仅在调整胎龄后，对IBS的发生有独立的显著影响。这一结果表明，导致肠易激综合征的原因是妊娠期胎儿生长受限，而不是早产。体重最低组(9.7岁)出现症状的年龄明显低于体重超过1500克的双胞胎(17.5岁)，这可能提示该组发生IBS的不同发病机制。我们必须假设，由于肠易激综合征发病年龄较早，这些儿童比平时更常寻求医疗照顾。父母对孩子腹部不适的焦虑反应和越来越多的医疗保健寻求可能是导致他们患肠易激综合征的解释因素，以及肠道不成熟或神经损伤。
通过使用不一致的同卵双胞胎进行肠易激综合征(同卵双胞胎对照设计)，我们发现限制出生体重对最低体重组的肠易激综合征的易发性有影响。在同胎对照分析中，最低出生体重组设置为<2500 g，以增加统计效力。因此，出生体重在1500克到2500克之间的肠易激综合征的风险是不确定的。然而，不协调的双胞胎生长与发病率的增加有关。其他几项研究也得出了同样的结论，25 -27只有当出生体重低于2500克时，生长受限才会增加患病风险。
总之，我们发现遗传因素似乎对女性肠易激综合征很重要。此外，目前的研究首次表明，限制胎儿生长显著影响以后生活中易患肠易激综合征。出生体重低于1500克影响症状出现时的年龄。这些结果可能建议根据出现症状的年龄、性别、家族相似性和出生体重对患者进行新的亚组分类，以提高我们对IBS病理生理机制的理解。
参考文献
脚注
利益冲突:没有声明。
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