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食管
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食管字符串测试:一本小说,微创方法措施嗜酸性食管炎的粘膜炎症
  1. 格伦·T Furuta1,2,3,4,
  2. 阿米尔F Kagalwalla5,6,
  3. 詹姆斯·J·李7,
  4. Preeth Alumkal8,
  5. 布莱恩T Maybruck8,
  6. 苏菲永1,2,3,
  7. 乔安妮·C马斯特森1,2,3,
  8. 谢尔盖Ochkur7,
  9. 谢丽尔Protheroe7,
  10. 温迪·摩尔1,2,3,4,
  11. 等锅1,3,
  12. 凯蒂Amsden5,
  13. 扎卡里·罗宾逊1,2,
  14. 凯利Capocelli1,9,
  15. 文斯Mukkada1,2,3,
  16. 丹·阿特金斯1,4,
  17. 大卫·弗莱舍1,4,
  18. 林赛Hosford1,2,3,
  19. 标志着Kwatia8,
  20. Shauna施罗德1,2,3,
  21. 迦勒凯利1,2,
  22. 马克·洛弗尔1,9,
  23. 赫克托耳Melin-Aldana5,10,
  24. Steven J阿克曼8
  1. 1儿科胃肠嗜酸性疾病项目,科罗拉多大学丹佛医学院,美国科罗拉多州奥罗拉
  2. 2粘膜炎症程序中,科罗拉多大学丹佛医学院,美国科罗拉多州奥罗拉
  3. 3消化健康研究所部分儿科胃肠病学、肝病和营养,科罗拉多州儿童医院,美国科罗拉多州奥罗拉
  4. 4儿科,国家健康犹太人,美国科罗拉多州丹佛市
  5. 5儿科,安和罗伯特·H Lurie芝加哥儿童医院和西北大学范伯格医学院的芝加哥,伊利诺斯州,美国
  6. 6儿科,约翰·h·Stroger库克县医院,芝加哥,伊利诺斯州,美国
  7. 7生物化学与分子生物学,梅奥诊所,美国亚利桑那州斯科茨代尔
  8. 8部门的生物化学和分子遗传学和医学,医学院,伊利诺伊大学芝加哥,伊利诺斯州,美国
  9. 9病理学系,科罗拉多大学丹佛医学院,美国科罗拉多州
  10. 10病理学系,安和罗伯特·H Lurie芝加哥儿童医院和西北大学,芝加哥,伊利诺斯州,美国
  1. 对应到Glenn T Furuta博士13123年东16 Ave, B290,极光,公司80045年,美国;glenn.furuta在}{childrenscolorado.org和Steven J阿克曼博士MBRB Rm。2074年,MC669 UIC,南阿什兰大街900号,芝加哥,60007年,美国;sackerma在}{uic.edu

文摘

客观的嗜酸性粒细胞主要炎症正是组织学特性的嗜酸性食管炎(EoE)。内镜活检是目前唯一的方法来评估在EoE食管粘膜炎症。我们提出的测量腔的eosinophil-derived蛋白质会与食管黏膜炎症与EoE孩子。

设计Enterotest诊断设备被用来开发一个食管字符串测试(EST)作为微创临床设备。EST样品和食管粘膜活检获得儿童接受胃镜检查的临床定义的迹象。Eosinophil-derived蛋白质包括嗜酸性粒细胞二级颗粒蛋白(主要基本蛋白1,Eosinophil-derived神经毒素,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,嗜酸性粒细胞过氧化物酶)和Charcot-Leyden晶体蛋白/ galectin-10测量腔的废水的ELISA筛选了est和提取的粘膜活检。

结果est序列进行了41个儿童活跃EoE (n = 14),在缓解EoE (n = 8), gastro-oesophageal返流性疾病(n = 4)和控制与正常食管(n = 15)。EST eosinophil-derived测量蛋白质生物标记物明显区分儿童活跃EoE,对待EoE在缓解,gastro-oesophageal食管返流性疾病和正常。水平的鲁米那eosinophil-derived EST样品中蛋白质显著相关峰值和平均食管的嗜酸性粒细胞/高功率领域(高通滤波器),嗜酸性粒细胞过氧化物酶指数和水平相同的eosinophil-derived蛋白质提取的食管活检。

结论腔的分泌物eosinophil-derived蛋白质的存在与EoE儿童粘膜炎症的反光。EST是小说,微创测量设备与EoE儿童嗜酸性食管炎症。

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2012 - 303171

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 嗜酸性食管炎(EoE)是一种慢性炎症性疾病的特点是食管功能障碍的症状和食管粘膜嗜酸性粒细胞。

    • 需要粘膜活检诊断和,在某些情况下,监控疾病活动。

    • 血清和粪便生物标志物提供了好坏参半的结果关于EoE疾病活动。

    有什么新发现吗?

    • ▸食管粘膜活检样本从患者获得积极的嗜酸性食管炎(EoE)含有大量的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白增加。

    • ▸获得大量的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白在食管腔的样本与食管字符串测试与嗜酸性粒细胞计数和颗粒蛋白水平在食管组织中。

    • ▸抽样的食管管腔内的分泌物可以监视EoE组织学炎症。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • ▸食管字符串测试可能会提供一个有价值的设备来测量食管炎患者的炎症。食管字符串测试可能提供重要的价值在监测治疗干预措施的影响在嗜酸性食管炎患者食管炎症。

    背景

    嗜酸性食管炎(EoE)是一种慢性食管疾病的特点是一个星座的症状和嗜酸性粒细胞的食管上皮细胞的炎症。1,2困扰的一个重要问题的理解致病机制和患者的护理EoE是生物标记的识别和捕获的食管炎症。除了枚举的嗜酸性粒细胞食管活检,没有验证测量食管炎症或疾病活动已确定。先前的研究表明,嗜酸性粒细胞的测量以及细胞外嗜酸性粒细胞二级颗粒蛋白(ESGP)沉积在食管粘膜可以作为价值的措施在EoE疾病的活动。3 - 6

    ESGPs包括四个嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的大量具体(二级)颗粒称为主要基本蛋白1 (MBP1),嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX) eosinophil-derived神经毒素(版)和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)。蛋白质,五分之一Charcot-Leyden晶体蛋白/ galectin-10 (CLC / Gal-10),7主要是胞质蛋白,但也出现在嗜酸性粒细胞的主要(空心)颗粒。8每个granule-associated蛋白质携带不同的生化和功能性质相关提议在EoE食管功能障碍发病的机制和改造。9 - 12因此,测量eosinophil-derived蛋白质,包括ESGPs和CLC / Gal-10,食管粘膜内的微环境可以提供临床相关信息关于EoE疾病活动和新颖的病理生理机制。

    到目前为止,唯一的方法来评估患者粘膜炎症EoE内镜粘膜活检。相关的症状与嗜酸性粒细胞的炎症反应是可变的和外围测量eosinophil-associated生物标志物的血清和粪便已经有限的价值13 - 15一些证明显著相关,而有些则没有。作为替代内镜粘膜活检和外围的措施,我们使用的近端部分Enterotest设备16,17测量腔的eosinophil-derived蛋白质和所谓的这个部分Enterotest食管字符串测试(美国东部时间)。我们提出的测量ESGPs和CLC / Gal10直接在食管腔的分泌物会反映在EoE粘膜炎症。

    材料和方法

    Enterotest描述

    Enterotest (HDC公司Pilpitas、钙、美国),微创基于字符串的技术组成的囊装满了大约90厘米的字符串,最初被设计成检测胃和小肠的病原体,样例胆汁和评估gastro-oesophageal反流病(GORD)(在线补充图S1A)。17日至19日在这项研究中,字符串(∼10厘米)的一端从胶囊和缠绕食指(在线补充图S1B-D)。胶囊吞下,近端字符串贴脸颊(在线补充图S1E)和剩余的字符串在十二指肠腔胶囊部署到结束,胶囊是脱落的地方。

    我们取样腔的分泌物的近端部分Enterotest字符串并把这种现象称为EST。食管和胃的位置的Enterotest测定使用酸碱指示剂棒(在线补充图S1F)提供测试,如果受试者抗酸的药物,通过测量长度下食管括约肌的内窥镜检查。

    体外分析ESGPs和CLC / Gal-10使用EST

    看到网上的补充方法。

    主题选择和Enterotest尼龙弦管理

    受试者年龄在7和20年的经历的内镜活检在科罗拉多州儿童医院,极光,科罗拉多州,美国或安和罗伯特·H Lurie儿童医院的芝加哥,芝加哥,伊利诺斯州,美国决定原因的腹痛、呕吐、增长失败,吞咽困难或组织学EoE治疗的功效都参加这项研究。排除标准包括食管狭窄的历史(狭窄或缩小),明胶过敏或其他原因,把主题放在风险增加(出血diatheses,结缔组织疾病)的内镜并发症。历史是记录症状,过敏史,家族史和药物。评估内镜和病理记录进行以确保诊断准确性和确定临床特征。

    主题诊断被分配根据以下标准基于共识发表建议:1,2(1)EoE-active:儿童食管功能障碍的症状和食管的嗜酸性粒细胞> 15嗜酸性粒细胞/高通滤波器,在他其它原因造成的症状和食管的嗜酸性粒细胞被排除;(2)EoE-remission:儿童EoE如上定义经历了至少8周的治疗(局部类固醇或饮食消除),当时他们的内窥镜检查,无症状;(3)GORD:儿童呕吐的症状或胃灼热曾对质子泵抑制剂治疗和/或有不正常pH值阻抗监控远端食管。受试者质子泵治疗时的内窥镜检查;(4)正常:患儿症状导致内窥镜检测发现组织学正常的食管,胃和十二指肠粘膜。

    内窥镜手术的前夜,受试者吞Enterotest(在线补充图S1)。主题可以饮用液体直到3 h在内窥镜手术。如果家庭或主题,主题被研究中心(临床和转化研究中心)在科罗拉多州儿童医院或安和罗伯特·H Lurie芝加哥儿童医院手术前一晚。

    吞咽Enterotests后的第二天,受试者胃镜检查。麻醉管理后,Enterotest移除,附着的分泌物从近端食管筛选了部分Enterotest样本立即冻结后的批分析ESGPs和CLC / Gal-10。食管字符串位置确定如下(在线补充图S1F)。粘膜夹活检被来自食管粘膜表面,立即快速冻结eosinophil-derived蛋白质提取和测量。诊断性活检被安置在中性缓冲福尔马林处理和常规)(嗜酸性粒细胞枚举)和免疫组织化学染色(EPX染色指数)。

    本研究通过科罗拉多多IRB (COMIRB)和由芝加哥伊利诺伊大学和儿童纪念医院。

    处理是样品和活检ESGPs和CLC / -10生物标志物检测

    看到网上的补充方法。

    定量测量ESGP和CLC / Gal-10生物标记

    ESGP和CLC / Gal-10水平存在于美国东部时间样品和切片提取测定使用商业(ECP版;美国马MBL国际沃本)或自身的开发(MBP1, CLC / Gal-10 EPX) elisa。化验版和ECP根据制造商的说明进行。Double-antibody夹心elisa MBP1和CLC / Gal-10研发和标准化的阿克曼实验室(美国芝加哥,IL)和EPX李实验室(美国亚利桑那州斯科茨代尔)。MBP1和CLC / Gal-10 elisa使用标准曲线生成使用纯化eosinophil-derived蛋白,如前所述。7,20 - 22MBP1,鼠单克隆抗体被用于捕获和检测(鼠标反MBP1-clones J14-8A2 J13-6B6,分别请博士提供的裕仁北城,梅奥诊所,罗彻斯特,明尼苏达州,美国),检测抗体生物素化的和检测使用streptavidin-conjugated辣根过氧化物酶(E2886 ExtraAvidin过氧化物酶;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)和快速门诊部当平板衬底(P9187;Sigma-Aldrich)。CLC / Gal-10 elisa鼠标使用单克隆抗体捕获(反Gal-10 / CLC,细胞科学,广州,麻萨诸塞州,美国),而检测抗体CLC / Gal-10亲和纯化兔多克隆抗体制备(如前所述)。7检测抗体MBP1和CLC / Gal-10 elisa是生物素化的使用Biotin-XX微量蛋白质标签工具包(B30010;分子探针,表达载体,尤金,俄勒冈州,美国)根据制造商的指示。MBP1和CLC / Gal-10 ELISA检测发现这些eosinophil-derived蛋白11.8 -750和0.125的范围-16 ng / ml,分别与恢复80% - -100%和100% - -120%,信号噪声比> 5和变异系数(CV)的15%。

    具体参数和详细的相关协议和方法EPX-based ELISA在老鼠身上最近描述。23EPX ELISA检测EPX在8 - 1024 ng / ml,恢复90%,信号噪声比> 15 - 13%的测定CV。

    组织学分析

    嗜酸性粒细胞在formalin-fixed枚举,他走时染色组织部分如前所述(KC, SS, JM,丹佛;嗯,芝加哥)。24嗜酸性粒细胞被定义为拥有至少一个核叶鉴定与细胞内伊红染色颗粒。只有上皮嗜酸性粒细胞枚举(面积0.26毫米2)。结果报告为高峰(在一个黏膜样本最密集的部分),嗜酸性粒细胞/高通滤波器(从5 HPFs分区计算)。分析变化的组织学评估< 5%,差异调查人员正在解决。

    EPX免疫组织化学和EPX得分

    免疫组织化学的EPX和决心EPX染色指数近端和远端食管活检是在formalin-fixed,石蜡包埋组织部分如前所述。6

    统计分析

    SAS 9.2 1是用于统计分析。生物标志物水平比较跨组使用方差分析。不是正态分布,因为这些结果变量对数变换的自然基础数据应用,值为0的生物标志物水平编码为10−6。斯皮尔曼相关系数(r)是用来评估生物标志物之间的相关性。费雪的z变换应用在测试r的统计学意义。C-statistics(即接受者操作特征(ROC)曲线下的面积)被用来量化生物标记的识别能力。C值> 0.7被认为是可接受的歧视。中华民国从逻辑回归模型估计的生物标记作为一个连续的预测。

    结果

    Eosinophil-derived蛋白质绑定到Enterotest尼龙弦体外

    由免疫印迹分析,Enterotest字符串MBP1浓度依赖增加蛋白质检测嗜曙红细胞溶解产物(在线补充图S2);EPX和MBP1发现Enterotest尼龙弦早在1 h孵化后溶解产物(在线补充图S3)。字符串也能从IL-5激活完好无损检测EPX和MBP1嗜酸性粒细胞(在线补充图S4)早在1 h后孵化项目。字符串也可以捕捉到另一个eosinophil-derived蛋白质,版,从激活嗜酸性粒细胞(1×106)(在线补充图S5)。在一起,这些体外结果支持使用的可行性Enterotest尼龙弦原位捕捉eosinophil-derived蛋白质。

    问题描述和宽容的过程

    四十一受试者招募;无显著差异在招聘两个站点之间的识别。临床特点,归纳了这些主题在线补充表S1。没有并发症或内镜粘膜发现被确定,相关的性能Enterotests和恶心的感觉在吞咽胶囊是唯一的问题。

    粘膜活检ESGPs浓度和CLC / Gal-10区分被试与活跃EoE EoE治疗,GORD和正常人没有炎症

    嗜酸性粒细胞枚举的“黄金标准”生物标志物用于评估粘膜炎症。因此,我们首先比较粘膜嗜酸性粒细胞的数量(枚举和EPX染色指数)活检提取eosinophil-derived蛋白质的定量测量。与先前的研究一致,嗜酸性粒细胞数量和EPX染色指数都显著大于在主题活动EoE相比EoE在缓解,GORD和正常对照组(表1)。Eosinophil-derived蛋白质浓度(图1;(A1) MBP1 (A2)版,(A3)项目(A4) EPX和(A5) CLC / Gal-10)在食管活检提取物显著增加与治疗相比,受试者主动EoE EoE (MBP1, p < 0.0001;版,p < 0.0001;ECP, p < 0.001;EPX, p < 0.05;CLC / Gal-10, p < 0.001;积极与治疗),GORD (MBP1, p < 0.001;版,p < 0.0001;ECP, p < 0.001;EPX, p < 0.05; active vs GORD) and to those with normal mucosa (MBP1, p<0.0001; EDN, p<0.0001; ECP, p<0.0001; EPX, p<0.001; CLC/Gal-10, p<0.0001 active vs normal).

    把这个表:
    表1

    总结嗜酸性粒细胞黏膜的组织学和总特征

    Eosinophil-derived protein levels in oesophageal biopsy and oesophageal string test (EST) samples. Oesophageal mucosal biopsies concentrations of (A1) major basic protein-1 (MBP1), (A2) eosinophil-derived neurotoxin (EDN), (A3) eosinophil cationic protein (ECP), (A4) eosinophil peroxidase (EPX) and (A5) Charcot–Leyden crystal protein/galectin-10 (CLC/Gal-10). Eosinophil secondary granule proteins and CLC/Gal-10 as measured by ELISA are shown in samples from subject groups (eosinophilic oesophagitis (EoE) active—black bars, EoE treated—light gray bars, gastro-oesophageal reflux disease (GORD)—black bars, normal—white bars). Results are reported as ng of eosinophil protein per mg of total protein in the biopsy extract. EST concentrations of (B1) MBP1, (B2) EDN, (B3) ECP (B4) EPX and (B5) CLC/Gal-10 from the same subject groups are reported as ng of eosinophil protein per ml of EST supernatant. Biomarker levels were compared across groups using ANOVA. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, NS, not significant.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    Eosinophil-derived蛋白质含量在食管活检和食管的字符串测试样品(美国东部时间)。食管粘膜活检的浓度(A1)主要基本蛋白1 (MBP1), (A2) eosinophil-derived神经毒素(版),(A3)嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP), (A4)嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)和(A5) Charcot-Leyden晶体蛋白/ galectin-10 (CLC / Gal-10)。嗜伊红的二次颗粒蛋白和CLC / Gal-10以ELISA样本所示主题组(嗜酸性食管炎(EoE) active-black酒吧、EoE treated-light灰色酒吧、gastro-oesophageal反流病(GORD)即酒吧、正常的酒吧)。结果报告为ng的嗜酸性粒细胞蛋白每毫克活检总蛋白的提取。EST的浓度(B1) MBP1 (B2)版,(B3)项目(B4) EPX和(B5) CLC / Gal-10来自同一主题组织报告为ng的嗜酸性粒细胞蛋白每毫升的上层清液。生物标志物水平比较跨组使用方差分析。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001, * * * * p < 0.0001, NS,不重要。

    接下来,我们想确定粘膜活检eosinophil-derived蛋白质浓度与嗜酸性粒细胞的传统和新的测量负担。所有eosinophil-derived蛋白质测试与嗜酸性粒细胞计数峰值显著相关,意味着嗜酸性粒细胞计数和EPX染色指数测量在上面的主题组(p < 0.0001所有嗜酸性粒细胞蛋白质与嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞和EPX染色指数)(表2一个)。

    把这个表:
    表2

    相关性eosinophil-derived蛋白质浓度与组织学活检提取物和est粘膜嗜伊红血球过多的措施

    在一起,这些结果确定,粘膜活检eosinophil-derived蛋白质浓度与嗜酸性粒细胞枚举相似,作为可靠的措施粘膜嗜酸性粒细胞的负担。此外,测量切片提取显著不同疾病状态表明他们疾病的反射活动。

    EST检测ESGPs和CLC / Gal-10区分被试与活跃EoE EoE治疗,GORD和正常人没有炎症

    决定我们是否能够捕捉粘膜炎症的证据通过使用一个管腔内的装置,我们下一个测量水平的腔的食管eosinophil-derived蛋白质与est序列与活跃EoE科目,EoE治疗,GORD和正常食管。Eosinophil-derived蛋白(图1;(B1) MBP1 (B2)版,(B3) ECP, EPX (B4)和(B5) CLC / Gal-10)在美国东部时间显著增加样本来自受试者主动EoE与治疗组相比EoE (MBP1, p < 0.001;EPX, p < 0.01;CLC / Gal-10, p < 0.0001;积极与治疗),GORD (MBP1, p < 0.0001;版,p < 0.0001;CLC / Gal-10, p < 0.01;活跃vs GORD)以及科目没有组织病理学证据的食管炎症(MBP1, p < 0.0001;版,p < 0.0001;ECP, p < 0.01; CLC/Gal-10 p<0.0001; active vs normal).

    腔的测量eosinophil-derived蛋白质与组织的测量黏膜嗜酸性炎症

    确定腔的eosinophil-derived蛋白质浓度是反映组织的测量嗜伊红的负担,我们进行了相关的分析eosinophil-derived蛋白质浓度与est序列获得三个嗜酸性粒细胞的炎症反应存在于组织的措施:(1)传统的黄金标准测量1,2嗜酸性粒细胞计数/高通滤波器(峰值和平均值),(2)更新的测量6-EPX染色指数和(3)最新的测量(本研究)-eosinophil-derived粘膜活检中的蛋白质含量的提取由ELISA。MBP1浓度、经济日报、EPX和CLC / Gal-10以EST样本来自所有科目与嗜酸性粒细胞计数显著相关(图2;一个峰值嗜酸性粒细胞;B,意思是嗜酸性粒细胞)和EPX指数(表2 b)。此外,美国东部时间的评估所有eosinophil-derived蛋白质显著相关生物标志物的措施以提取匹配的粘膜活检(MBP1, p < 0.001;版,p < 0.0001;ECP, p < 0.001;EPX, p < 0.05和CLC / Gal-10, p < 0.0001) (图3)。在一起,这些结果表明,捕获的鲁米那eosinophil-derived est序列提供了一个准确反映生物标志物的嗜酸性食管粘膜炎症。

    Correlation of eosinophil-derived proteins in oesophageal string test samples with eosinophil counts in oesophageal mucosal biopsy samples. Spearman analyses correlating oesophageal string test sample eosinophil-derived protein levels with peak (panel A, 1–5) and mean (panel B, 1–5) eosinophil counts were performed. Spearman rank correlation coefficients (r) and associated p values are shown. EoE-no Rx (untreated—active disease) (solid circles), EoE-Rx (treated—in remission) (open circles), GORD (open triangles) and normal oesophagus (open squares). CLC/Gal-10, Charcot–Leyden crystal protein/galectin-10; ECP, eosinophil cationic protein; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; EoE, eosinophilic oesophagitis; EPX, eosinophil peroxidase; GORD, gastro-oesophageal reflux disease; MBP1, major basic protein-1.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    eosinophil-derived蛋白在食管的字符串测试样本的相关性与嗜酸性粒细胞计数在食管粘膜活检样本。斯皮尔曼相关分析食管字符串测试样本eosinophil-derived蛋白质含量与峰(面板,1 - 5)和平均(面板B, 1 - 5)嗜酸性粒细胞计数。斯皮尔曼等级相关系数(r)和相关的p值显示。EoE-no Rx (untreated-active疾病)(实心圆圈),EoE-Rx(治疗缓解期)(圆圈),GORD三角形(打开)和正常食管(开放广场)。CLC / Gal-10 Charcot-Leyden晶体蛋白/ galectin-10;ECP,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白;版,eosinophil-derived神经毒素;EoE,嗜酸性食管炎;EPX,嗜酸性粒细胞过氧化物酶;GORD gastro-oesophageal返流性疾病; MBP1, major basic protein-1.

    Correlation of eosinophil-derived protein concentrations in luminal oesophageal string test (EST) samples with eosinophil-derived proteins in oesophageal mucosal biopsy samples. (A) major basic protein-1 (MBP1), (B) eosinophil-derived neurotoxin (EDN), (C) eosinophil cationic protein (ECP), (D) eosinophil peroxidase (EPX) and (E) Charcot–Leyden crystal protein/galectin-10 (CLC/Gal-10) concentrations in EST and mucosal biopsy extracts were correlated using Spearman analyses (rank correlation coefficients (r) and associated p values). Eosinophilic oesophagitis (EoE)-no Rx (untreated—active disease) (solid circles), EoE-Rx (treated—in remission) (open circles), gastro-oesophageal reflux disease (GORD) (open triangles) and normal oesophagus (open squares).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    eosinophil-derived蛋白质浓度的相关性在腔的食管字符串测试(美国东部时间)与eosinophil-derived蛋白质样品在食管粘膜活检样本。(一)主要基本蛋白1 (MBP1), (B) eosinophil-derived神经毒素(版),(C)嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP), (D)嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)和(E) Charcot-Leyden晶体蛋白/ galectin-10 (CLC / Gal-10)浓度EST和粘膜活检提取物是用斯皮尔曼相关分析(等级相关系数(r)和相关的p值)。嗜酸性食管炎(EoE) - Rx (untreated-active疾病)(实心圆圈),EoE-Rx(治疗缓解期)(圆圈),gastro-oesophageal反流病(GORD)(开放的三角形)和正常食管(开放广场)。

    est序列可以检测嗜酸性的炎症没有证据表面炎症

    我们下决定是否表面粘膜炎症的证据是必要的检测腔的炎症的EST。14活跃EoE主题,白色的分泌物,微小脓肿或表面分层被认为在所有尽管各有检测eosinophil-derived蛋白质含量在他们的活组织检查或样品。除了一个条件,ECP和微小脓肿(表3值以粗体显示),总值之间没有显著的相关性被确定或组织学测量食管黏膜炎症eosinophil-derived蛋白质浓度以粘膜活检。

    把这个表:
    表3

    est序列可以检测嗜酸性的炎症没有证据表面炎症

    总值测量之间没有显著相关性被确定(白色渗出物)的食管黏膜炎症对eosinophil-derived蛋白质浓度测量从活组织检查或EST样本(表3)。除了两个条件,MBP1与表面的分层和微小脓肿(表3值以粗体显示),未发现显著的相关性比较组织学证据表面上皮炎症(嗜酸性粒细胞微小脓肿和肤浅的分层)est eosinophil-derived蛋白质浓度测量。这些结果表明,est序列可以捕获的嗜酸性粒细胞的炎症反应,即使没有证据表面的粘膜炎症。

    EST-based eosinophil-derived蛋白质是一个敏感的和具体的评估检测食管的嗜酸性粒细胞炎症

    接下来我们试图确定评估对象使用粘膜活检和嗜酸性粒细胞的EST-based测量特定蛋白质达到诊断/治疗阈值,将允许他们使用诊断和监测EoE儿童。ROC曲线MBP1 eosinophil-derived蛋白质浓度和CLC以粘膜活检和EST序列表示一个高预测能力与C = 1.00为粘膜活检取样和C = 0.99,和C = 0.97和C = 0.97为抽样,分别(图4一)。重要的预测值也适用于其他eosinophil-derived蛋白(图4 b和在线补充图S6)。

    Receiver operating characteristic (ROC) curves for the diagnosis of eosinophilic oesophagitis with biopsies and oesophageal string test (EST) sampling of eosinophil-derived proteins. ROC sensitivity versus specificity curves (A) are shown for biopsies (left panels) and ESTs (right panels) for measurements of major basic protein-1 (MBP1) and Charcot–Leyden crystal protein/galectin-10 (CLC/Gal-10) in biopsy extracts and EST supernatants. C-statistics (the area under the ROC curve) are indicated as a measure of the discriminating ability of each biomarker. (B) C-values for the ROC curves for biopsies and EST samples for other eosinophil secondary granule proteins are presented here and graphically in online supplementary figure 6. ECP, eosinophil cationic protein; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; EPX, eosinophil peroxidase.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    接受者操作特征(ROC)曲线与活检诊断嗜酸性食管炎和食管的字符串测试(EST)抽样eosinophil-derived蛋白质。ROC曲线敏感性和特异性(A)所示为活检(左面板)和EST序列(右面板)的测量主要基本蛋白1 (MBP1)和Charcot-Leyden晶体蛋白/ galectin-10 (CLC / Gal-10)活检提取物和上层清液。C-statistics (ROC曲线下的面积)是表示测量的每个生物标记的识别能力。(B)值ROC曲线的活检和EST样本为其他嗜酸性粒细胞这里给出二次颗粒蛋白和图形在网上补充图6。ECP,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白;版,eosinophil-derived神经毒素;EPX,嗜酸性粒细胞过氧化物酶。

    讨论

    EoE组织学上以嗜酸性粒细胞上皮特征是一种慢性疾病。1,2到目前为止,食管的嗜酸性粒细胞只能在内镜程序完全由采购粘膜活检评估。在内镜活检是一种安全、有效和普遍执行过程,它也是昂贵的,耗费时间和携带潜在并发症。为了确定一个更便宜、更快和更安全的替代内镜活检,我们怀疑粘膜嗜酸性粒细胞与EoE微创的方式可以评估使用fda批准的设备时,Enterotest。16日至18日我们假设eosinophil-derived蛋白质的检测食管腔将反映食管粘膜微环境。我们使用的近端部分Enterotest称为这个EST。这些研究结果表明:(1)EST序列捕获腔的eosinophil-derived蛋白质,(2)腔的eosinophil-derived蛋白浓度显著相关与出现在食管粘膜活检和(3)腔的炎症相关疾病活动的措施。总的来说,这些结果说明测量腔的eosinophil-derived反映EoE粘膜炎症的蛋白质。

    过去的困难评估食管炎症为特征的主要由无法直接访问炎症粘膜表面和数量有限的生物标志物(s)来评估疾病活动。从外围网站试图衡量生物标志物如血液或粪便可能是也可能不是反光的食管粘膜微环境,和EoE研究迄今为止缺乏足够的敏感性和特异性是临床上有用的。13 - 15我们的研究首次显示,组织eosinophil-derived蛋白质浓度与嗜酸性粒细胞数量和同样的疾病。这项新奇的发现为我们提供了另一个指标来评估腔的测量eosinophil-derived蛋白质被美国东部时间。

    食管超声等功能的其他措施,endoflip,固定和移动运动性监控和pH /阻抗是无价的文档结构和实时食管功能,但是他们不能分析食管炎症的生化特征。25日- 27日因此,我们首先测试的能力Enterotest捕捉从食管腔内嗜酸性粒细胞蛋白。与先前的研究一致,使用Enterotest地理目标的不同部分胃肠道,16 - 19我们使用的近端端Enterotest与EoE直接测量儿童食管炎症。我们的结果表明,食管部分Enterotests或者是检测腔的eosinophil-derived蛋白质浓度显著相关的黄金标准嗜酸性粒细胞枚举(峰值和平均值),最近定义方法,EPX染色指数和所描述的测量eosinophil-derived切片提取蛋白质。eosinophil-derived的高度相关性与这些指标从美国东部时间样品的蛋白质提供了非常强大的支持使用EST生化讯问食管粘膜。

    我们的发现文档的使用EST捕捉eosinophil-derived蛋白质和其潜在的使用作为一个设备协助监控EoE患者的治疗效果。在这方面,治疗效果会更定期监测治疗后变化或在疾病发作。然而,少量的GORD病人研究迄今为止,和商用的缺乏标准化的elisa eosnophil生物标志物,目前排除使用EST的诊断设备EOE等待进一步的研究。

    细胞和分子的分泌物摆脱肠粘膜表面,支气管和rhinopulmonary大片提供健壮和可再生的研究结果表明疾病活动的其他疾病。28 - 30在这方面,我们的研究以及研究eosinophil-related患者的疾病,如哮喘和过敏性结膜炎表明,嗜酸性粒细胞和他们的产品是慷慨地沉积在粘膜表面,这些影响可以被捕获在液体从肺、获得眼泪现在食管。31-36

    嗜酸性食管粘膜的炎症可能会或可能不会包含证据的肤浅的嗜酸性粒细胞的特点是内窥镜发现白色的分泌物,组织学的微小脓肿形成和/或表面的分层模式。3,5,6,37,38我们的结果是高度暗示,eosinophil-derived蛋白质可以不管总捕获或组织嗜酸性粒细胞表面存在的证据,但进一步的研究将需要完成验证这一发现。

    Eosinophil-derived蛋白质是生物的分子携带相关重大功能活动EoE的发病机制。在动物模型中,MBP已被证明为上皮通透性增加,平滑肌收缩和解放组织相关的分子改造和纤维化。11,12,39,40这些功能属性EoE患者承担特定的相关性。发病的机制与EoE包括屏障功能改变与丝相关蛋白表达特异表达,41改变食管的能动性和食管狭窄形成/长段缩小。26,27因此,进行识别和度量eosinophil-derived蛋白质可能提供额外的洞察致病的机械化的途径。

    在这项研究中,est序列捕获成功eosinophil-derived蛋白质,但是一些技术和生物问题仍有待解决。而本研究主要集中在测量EoE eosinophil-derived蛋白质作为生物标志物,未来的研究将需要确定小说管腔内的生物标志物的分化,使EoE从其他形式的食管炎。识别和验证这些生物标记将提供设备的诊断能力的提高,特别是在评估患者吞咽困难等症状可涉及的食管。est的能力最大化收获可观的水平eosinophil-derived蛋白质从食管的分泌物,本研究进行了连夜在食管的est序列。最终使用est序列将最适合办公室,和正在进行的研究正在测试的孵化时间可以更短。污染从吞口咽或回流胃分泌物可能改变食管的测量,但我们的数据(图中未显示)与胃污染建议无关紧要的eosinophil-derived蛋白质含量低的腹部。最小可检测水平的eosinophil-derived蛋白质在正常的病人可能是未被发现的食管炎症的吞下鼻/口腔分泌物;这些水平没有达到那些活跃EoE患者中发现。蛋白质的主要来源测量这是嗜酸性粒细胞,嗜碱粒细胞,肥大细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞也表达或隔离低水平的一些蛋白质。42-49这些来源也可能有助于解释的非零值ESGPs控制和治疗的学科。

    总之,我们演示了使用微创测试,美国东部时间,文档在儿童EoE粘膜炎症。虽然我们不显示,美国东部时间将取代内窥镜检查和活检EoE作为分析的重要工具,它也有可能显著改善EoE患者的评估和治疗可能需要重复评估食管粘膜。此外,作为EoE未来生物标记识别和验证,est序列可以区分患者表型更倾向于各种治疗并发症或响应。

    确认

    我们感谢医生(罗伯特·克莱默,爱德华Hoffenberg,埃德温·刘,埃德温•德•Zoeten大卫•Brumbaugh克里斯汀•Waasdorp Shikha《卡拉麦克,迈克尔•Narkewicz罗纳德•科尔Jason Soden Deborah Neigut巴里·K Wershil李低音,詹妮弗Strople)和护士(Tammy阿姆斯特朗和乔安妮·牛顿),研究助理(雷切尔·哈里斯,艾莉森Yeckes,约瑟夫•Ruybal凯瑟琳·邓恩),病理人员(Sara加尔萨)和内镜技术人员(比尔马尔科维奇)导致这项工作通过帮助提供和收集样本和招聘科目。我们感谢Shikha《大卫Brumbaugh和肖恩·科尔根手稿发展有用的评论和莱恩·罗斯对他的见解。我们感激我们的病人和家庭同意成为本研究的一部分。

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    补充材料

    脚注

    • 信息披露内容是作者的唯一责任,不代表官方NIH的观点。

    • 资金这项工作在一定程度上支持或礼物从NIH-R21AI079925 (GTF / SJA),脱粒机的研究基金(GTF / SJA),由国家卫生研究院/ NCATS科罗拉多CCTSI授予数量UL1 TR000154 (GTF)。壳,Mandell,博伊德和萨瓦的家庭(GTF)、美国胃肠病协会(GTF / SJA),运动敦促研究嗜曙红细胞疾病(SJA / GTF)、七叶树基金会(哪些),帕帕斯基金会(GTF),美国伙伴关系嗜酸性障碍(SJA / AFK / GTF),科学(GTF / SJA)沙丘鹤,梅奥基金会和NIH HL058732 (PI:南希·a·李,JJL)和NCRR K26 RR0109709 (JJL), NIH - 1 ul1rr025741(哪些)。

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 伦理批准伦理批准是由科罗拉多多机构审查委员会提供。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 数据共享声明数据测量胃蛋白水平可用于公众审查。