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摘要
客观的Barrett食管表现为“肠化生”，其结构被称为“隐窝”，但通常不显示隐窝结构。在这里，我们研究它们与胃腺的关系。
方法用Ki67和碘脱氧尿苷(IdU)标记评估巴雷特腺内的细胞增殖和迁移。黏蛋白核心蛋白(MUC)，三叶草家族因子(TFF)多肽和LGR5就用免疫组化或原位杂交法测定mRNA，用线粒体DNA (mtDNA)突变结合黏液蛋白组织化学法鉴定克隆性。
结果增殖主要发生在巴雷特腺中部，向表面和基底递减:IdU动态显示双向迁移，类似于胃腺。MUC5AC、TFF1、MUC6和TFF2在Barrett镜幽门腺中的分布，并在Barrett发育不良中保留。muc2阳性杯状细胞位于巴雷特腺颈部上方，TFF3也集中在同一区域。LGR5就在巴雷特氏腺中部检测到mRNA，表明该区域存在干细胞龛，类似于胃幽门，与胃肠化生不同。巴雷特氏腺内的胃和肠细胞系是克隆的，表明来自单个干细胞。
结论Barrett's显示了增殖和干细胞的结构，以及幽门胃腺的基因表达模式，由显示胃和肠分化的干细胞维持:中性漂移可能表明肠分化随着时间的推移而推进，这一概念对于理解Barrett's食管的起源和发展至关重要。
- 巴雷特食管
- 基因表达
- 干细胞
- 三叶草的因素
- 黏蛋白
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本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
巴雷特氏腺变化多端，包含广泛的分化细胞谱系。
巴雷特氏腺是克隆的，包含多个多功能干细胞。
教条认为巴雷特氏症是一种鳞状食道化生。
新的发现是什么?
巴雷特腺的基因表达和增殖隔室反映幽门腺也显示双向迁移，如胃腺所见。
干细胞区位于巴雷特氏腺的颈部，类似于幽门腺:巴雷特氏腺内的胃和肠细胞谱系显示出共同的干细胞来源。
“特化”胃腺类似幽门腺，显示部分肠化。
胃腺的结构和组织保持不典型增生。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
胃食管反流病患者胃贲门的内镜和病理检查可能需要更加严格。
需要更多的研究来确定腺表型作为巴雷特患者向发育不良进展的生物标志物。
任何关于巴雷特食管起源和发展的统一建议都应该解释它们与幽门腺的相似性。
简介
巴雷特的食道仍然是一个谜，关于它的起源没有定论，1- - - - - -3.巴雷特氏粘膜上皮的性质是有争议的，4，5关于哪些上皮成分会导致癌症存在争议。肠化生(或“特化上皮”)，其中杯状细胞丰富，通常需要巴雷特食管的诊断2导致巴雷特黏膜被认为是“肠化生”，而黏膜单位是“隐窝”，类似于肠的隐窝。然而，巴雷特食管的表型是千变万化的包含多种细胞系的甚至在“特化上皮细胞”中也有多个细胞谱系:类似胃小凹细胞的柱状细胞，包含MUC1、MUC5AC和粘液分泌细胞，表达胃上皮特征的muc6 -粘蛋白核心蛋白，6，7杯状细胞，MUC2和muc3可见于肠上皮。8因此，所谓的“特化上皮”的巴雷特食管，经常与肠化生比较，显示的证据胃谱系分化还有肠道分化。
巴雷特氏粘膜包含几种不同类型的腺体等，9通过对几种表型的分布进行分析，报告了一种新的研究方法带状分布在不同类型的粘膜中，含壁细胞和主细胞的酸咽腺或酸咽贲门腺夹在特化柱状上皮和食管下括约肌之间。这种“分区化”已经被复制，尽管有一些报道10，11发现不同的表型随机分布在巴雷特氏粘膜中。杯状细胞密度呈梯度，远端巴雷特节段明显减少，10与食管腔pH梯度相关。11心脏黏膜在整个节段均可见，其中心咽粘膜多见于远端。9，10会等，10据报道，远端Barrett节段的心脏和咽心黏膜频率较高，在任何单一解剖水平上都有几种不同的粘膜表型，尽管在所有水平上都发现了“特化”上皮。显示肠化的腺体，类似“完全型”(I型)肠化生，其特征是吸收细胞、Paneth细胞和杯状细胞的存在。10因此，巴雷特食管包含多种谱系和多种表型的腺体。
人的肠隐窝和胃腺克隆种群-来源于单个组织特异性干细胞。12这些克隆隐窝和腺体包含多个、多潜能的干细胞，所有包含的谱系都来自这些干细胞:使用线粒体DNA (mtDNA)突变引起细胞色素的研究c氧化酶(CCO)缺乏作为克隆标记，显示巴雷特化生腺体是由多个干细胞维持的克隆单位，并且一个腺体内的所有上皮细胞系都来源于多潜能干细胞。13因此，不管巴雷特腺有多复杂，不管它包含了什么异种的细胞谱系，它都是从这里衍生出来的一个干细胞和原始干细胞的后代有足够的多能性来维持其多谱系的习性．
巴雷特氏腺显示出胃和肠分化模式的证据:如果这种腺体是克隆的，干细胞将显示出分化为胃和肠细胞谱系的能力。我们表明,专业巴雷特氏腺在腺体中部增殖最大，细胞以双向方式迁移，干细胞龛位于腺体中部，类似于胃腺而不是肠隐窝。区域特异性基因表达支持胃腺计划，我们认为巴雷特氏腺是由具有胃和肠分化能力的干细胞维持的，随着时间的推移，干细胞向肠型发展。
材料和方法
组织:福尔马林固定，石蜡包埋存档的非发育不良Barrett食管和Barrett异型增生组织标本和冷冻标本来自因腺癌或异型增生而接受食管切除术或内镜黏膜切除术的患者(n=34)。正常的胃和肠化生福尔马林固定，石蜡包埋标本来自接受胃癌或高度不典型增生切除的患者(n=23)。标准H&E染色和定期酸性希夫/阿利新蓝染色后的组织学检查由至少两名合格的病理学家(RH, MR-J, MRN, NS或NAW)进行。从伦敦研究伦理委员会Stanmore11/LO/1613寻求并获得了伦理批准。
免疫组织化学(包含IHC)采用联机补充方法描述的方法进行。巴雷特氏腺内Ki67+和IdU+细胞的数量评分如下:每个患者的两个组织切片，每个切片对三个区域的约100个细胞进行评分。对于细胞计数，腺体被分成三个相等的区域:底部的三分之一被指定为腺基，对应于Muc6+/三叶草家族因子2 (TFF2)+粘液分泌区，其余上三分之二的腺体被平均划分为腺的中间区域和腺的表面图1一个)。
(A) (i) H&E(以年代(表面),米(中间)和b(碱))和(ii)在巴雷特氏腺中显示Ki67表达;(iii) Barrett腺各区域Ki67+细胞数量;(B) (i)巴雷特腺基部、中部和表面的IdU+细胞7d。插入显示IdU+细胞的高功率图像;(ii)第11天的IdU+细胞(箭头所示)。插入显示IdU+细胞的高功率图像。(C)注射IdU后巴雷特腺内IdU+细胞分布随时间的变化。(i)腺小凹内的IdU+细胞迅速消失，11天后无法识别;(ii)腺中部的IdU+细胞在11天后减少更快;(iii)输注后67天，巴雷特腺底部的IdU+细胞发生率缓慢下降。
原位杂交(ISH)采用在线补充方法描述的方法进行。
碘脱氧尿苷(IdU)标记的临床方案如前所述，肿瘤组织中的干细胞评估(SAINT)试验(n=4名患者)获得了莱斯特郡伦理委员会编号:09122、药品卫生监管机构编号:CTA 21275和研究伦理委员会编号:7213的批准。14食管巴雷特腺癌患者在食管切除术前输注IdU，具体方法请参见在线补充方法。
MtDNA激光捕获显微解剖和PCR测序这是使用在线补充方法中描述的方法进行的。
结果
巴雷特氏腺的增殖组织
Ki67+细胞集中在巴雷特腺的中部区域，腺体表面增殖细胞较少，基部增殖细胞很少，基底细胞中没有增殖细胞。图1A、在线补充图S1)。这种表达模式在所有研究患者中都是一致的。在所有患者中，大部分Ki67+细胞位于腺的中间区域(占细胞总数的54.5%)。在这些患者中，中间区域的Ki67+细胞比例明显高于腺体基部和腺体表面的Ki67+细胞比例(Kruskal-Wallis单因素方差分析，p<0.05)。
巴雷特氏腺的细胞迁移
注射后7天，在腺体基部、中部和表面可见到IdU+细胞(图1B)，聚集在这些腺体节段。在第11天，在腺体基部、中部和腺体表面都可以看到IdU+细胞，但与第7天相比，IdU+细胞的数量减少了，大多数阳性细胞位于腺体基部(图1B)表明表面标记细胞已经迅速丢失到管腔中，只有少数仍在迁移，但向基底迁移的速度较慢。注射后29天，IdU+细胞仍然明显，尽管与11天相比明显减少，并且几乎只在腺体基部可见，注射后67天仍有少量细胞可见1．4
对巴雷特氏腺内IdU+细胞随时间的分布进行了如上所述的量化:图1C为注射IdU后巴雷特腺内IdU+细胞随时间的分布。7天后，腺表面有4.45%的IdU+细胞，但中间区域仍有大量标记细胞(3.65%)。然而，腺基内观察到较少的IdU+细胞(1.74%)。11天后，在腺体表面仍然观察到IdU+细胞，尽管其比例显著减少，现在占总细胞的0.07%。在巴雷特腺基部观察到的比例最高(1.36%)。追逐29 d后，IdU+细胞数量较11 d明显减少，且仅出现在巴雷特腺基部(占总细胞数的0.181%)。此外，追逐67天后，IdU+细胞数量再次减少:此时仅在腺体基部可见到IdU+细胞(0.07%)。
结合Ki67标记指数分布，表明巴雷特腺的基底含有少量标记细胞(参见在线补充图S1)，由于细胞增殖最大的地方是腺的中部，细胞向腺的表面或小孔部分迁移更快，然后缓慢地进入腺的基底。巴雷特氏腺的标记细胞显示双向流量．
在体胃腺中，每个患者的一个组织切片被包括在内，在胃单位的每个区域(凹窝或坑、峡部/颈部和腺体基部)中有三个区域的细胞超过100个，并在每张幻灯片中评分。在线补充图S2A,B显示Ki67标记细胞主要出现在胃单位的颈部/峡部区域(占总细胞数的15.2%)，而在小凹内观察到的Ki67+细胞较少(9.5%)和在腺基中观察到的1.5%。胃窦粘膜也有类似的分布(见在线补充图S2B)。7天后，小凹区观察到的IdU+细胞比例最高(3.3%)(见在线补充图S2C,D)，而在11天后，观察到的细胞比例最高的是颈部(0.27%)(见在线补充图S2E,F)。在注射后7天至11天，颈部和小凹区IdU+细胞明显减少，这表明细胞通量主要发生在小凹区，因为注射后7天，大多数IdU+细胞都在该区域被识别出来。大多数细胞在11天后流失到管腔中，但一些细胞仍保留在腺体的颈部区域。然而，IdU输注后67天，胃腺底部可见IdU标记的壁细胞14．
巴雷特氏腺的细胞通量是双向的，类似于胃腺。
巴雷特氏腺中的干细胞龛
在本研究中，用ISH鉴定了已建立的胃肠道上皮干细胞标记物LGR5的干细胞。15图2显示表达细胞的分布LGR5就巴雷特腺(A, B)、幽门腺(C, D)和胃肠化生隐窝(C, F)中的mRNA。图代表n=5。在幽门腺内(图2C, D)LGR5就mRNA广泛分布于腺体的峡部/颈部区域，而腺的凹窝和粘液分泌基为阴性。在巴雷特氏腺(图2A、B)LGR5就mRNA定位于腺的中部，相当于幽门腺的峡/坑。图2E和F表明在胃的肠化生中，LGR5就mRNA位于隐窝的基部，类似于结肠隐窝(参见在线补充图S3)。
LGR5就mRNA的原位表达杂交．(A, B)的亮场图像和伴随的暗场图像LGR5就巴雷特腺mRNA的表达;(C和D)的亮场图像和伴随的暗场图像LGR5就幽门胃腺mRNA;(E和F)的亮场图像和伴随的暗场图像LGR5就胃肠化生中的mRNA。
Barrett食管的干细胞龛位于腺体中部，相当于幽门腺的峡/坑，如幽门胃腺所示。在胃肠化生中，干细胞龛位于隐窝的基部，与结肠相似。
巴雷特氏腺的基因表达
图4Ai显示，适当分割的巴雷特腺看起来细长而优雅，表面有一个开口或小凹，大约在一半的地方分成许多基底小管，类似于胃腺的布局。12腺的上部含有用D/PAS和阿利新蓝染色的柱状细胞，也有大量嗜酸、含唾液酸蛋白的杯状细胞和非杯状细胞。在腺体底部有一个大小不等的区域，其中只含有D/PAS+黏液细胞。腺体内的增殖区(Ki67+)在此区域上方，延伸至腺体上部(图4Aii)，类似于胃腺(图4哎)。
巴雷特腺与幽门腺的基因表达比较。分析了定向良好的腺体，其表面、中间和基底相邻。(A) (i)巴雷特染色D/PAS/阿利新蓝;(ii) Ki67蛋白在巴雷特氏腺中的表达;(iii)幽门腺;(iv) MUC5AC蛋白在巴雷特氏腺中的表达。图4B (i) MUC5AC蛋白在幽门腺中的表达;(ii) MUC6蛋白在Barrett腺中的表达;(iii)幽门腺;(iv)巴雷特腺MUC2表达(见网上)补充图S5A显示幽门腺MUC2缺失);图4C (i) Barrett腺TTF1蛋白和(ii) mRNA表达;(iii)幽门腺三叶草家族因子1 (TFF1) mRNA的表达。补充图5B显示MUC5AC蛋白也在幽门腺上部;(iv) Barrett腺中的TTF2蛋白。图4D (i)巴雷特腺mRNA表达;(ii)幽门腺TFF2 mRNA表达;(iii) Barrett腺中的TFF3蛋白和(iv) mRNA。
在巴雷特腺和幽门腺中，MUC5AC仅可见于腺的上部，随着干细胞区的减少，由LGR5就mRNA表达，达到(图4Aiv和Bi)。MUC6在巴雷特腺和幽门腺中的表达仅限于腺基部的黏液细胞LGR5就信使rna区域(图4MUC2在巴雷特腺上部分布紧密，集中但不局限于杯状细胞，向LGR5区表达减少，并且在MUC6+碱基中不存在(图4出)。幽门上皮缺少MUC2(参见在线补充图S5A)。TFF1蛋白和mRNA位于Barrett和幽门腺上部，与MUC5AC共表达(图4分别为Ci, ii和iii，见在线补充图S5B)。TFF2主要局限于Barrett和幽门腺基部的MUC6+细胞(图4分别为Civ, Di和ii，见在线补充图S5C)。TFF2mRNA也低浓度存在于小凹区，相当于巴雷特腺(图4Di,箭头)。TFF3蛋白在巴雷特腺中表达，集中在腺上部的杯状细胞中(图4Diii)，由分布确定TFF3信使rna (图4Div)。除非出现肠化生，否则幽门黏膜中不存在TFF3(见在线补充图5Di和ii)。总共使用了15例巴雷特化生患者和15例胃腺癌患者切除边缘外的正常胃。在所有样品中观察到所描述的所有结果。
因此，在胃窦或幽门黏膜的基因表达模式反映在巴雷特氏腺。
巴雷特发育不良的细胞增殖和基因表达
图5显示低级别巴雷特发育不良中Ki67+细胞、粘蛋白核心蛋白和TFFs的分布(图5A H&E):增殖组织与巴雷特腺(Barrett’s gland)和胃腺(因此在胃腺中)相同，腺体底部保留了非增殖的MUC6+/TFF2+细胞。图5B显示Ki67表达指示的增殖区向腺体顶部扩展，而基底基本保持无增殖。MUC2存在于腺体的中部和顶部(图5C)和腺体表面及中部的MUC5AC (图5D):基底部TFF2+/MUC6+黏液区保留(图5E和F)。LGR5就MUC6+/TFF2+细胞上方再次可见mRNA+细胞，但向表面的区域有一些扩张(图6Ai-Cii)。这些数据代表了15例巴雷特发育不良标本。巴雷特氏癌(图6Di和ii)LGR5就mRNA显示在恶性腺体基部有特异性定位(n=5)。
低级别巴雷特发育不良的蛋白表达。(一)一个圆);(B) Ki67表达:(C) MUC2表达;(D) MUC5AC表达;三叶草家族因子2 (TFF2);(E)和MUC6 (F)在腺体的黏液细胞基中共殖，保持不典型增生状态。
LGR5就巴雷特不典型增生和癌组织中mRNA的表达。(A-C)低(i)和高倍(ii)图像显示非同位素ISHLGR5就Barrett发育不良中的mRNA定位(D) (i)同位素ISH的亮场图像和伴随的暗场图像(ii)LGR5就浸润性巴雷特癌腺体的mRNA定位。
胃肠化生(IM)中的基因表达
在胃肠化生中，特别是在所谓的“混合型”中，有胃肠粘蛋白的表达。16类似地，在部分肠化的胃腺中，ttf的分布遵循巴雷特氏腺中的模式(参见在线补充图S6)。TFF2和MUC6(见在线补充图6A, D)在基底处可见，与杯状细胞的肠腺相连。TFF1即使在杯状细胞分化清楚的地方(箭头所示)，也可以在这种部分肠化腺体的顶端看到mRNA(参见在线补充图S6B)。TFF2mRNA集中在腺基(参见在线补充图S6C)，尽管在巴雷特腺(图4(白色箭头)，在杯状细胞表面也可见(黑色箭头)。TFF3mRNA在腺体中随处可见(图6E)，但在杯状细胞表面突出(箭头)。LGR5就mRNA的表达局限于发育不良腺体的峡部/颈部等量区域(参见在线补充图S6Fi和ii)，基底MUC6+/TFF2+区被保留(箭头所示)。
讨论
巴雷特氏腺的腺型与幽门黏膜腺的腺型相似:增殖区位于相当于峡部/颈部的腺内，细胞的迁移是双向的，向上进入相当于小凹的腺，向下进入相当于腺基底的小管。干细胞区，如所示LGR5就mRNA+细胞，位于该区域的下部，几乎在D/PAS+， TFF2+， MUC6+细胞的水平(图4),而LGR5就胃窦腺中的mRNA+细胞主要见于峡部/颈部。MUC5AC和TFF1在腺体上部，而TFF2和MUC6集中在腺体基部的D/PAS细胞中，如胃窦腺。MUC2和少量TFF3主要可见于腺体上部的杯状细胞中。巴雷特腺的组织、增殖结构、干细胞定位和基因表达模式直接反映幽门胃腺。我们的结论是，巴雷特腺包含相当于胃腺中的小凹、峡部、颈和基底。
Ki67+细胞的分布已经在巴雷特氏腺中进行了研究，类似的模式在这里所描述的，即使在发育不良中也存在。17细胞迁移的动态方面还没有被研究过:应该记住，Ki67标记了细胞周期中的所有细胞和在中看到的分布图1反映循环细胞的分布，有效地在时间0。IdU只标记S期的细胞，7天的早期读数可以反映7天前标记的细胞位置(注意基底腺没有Ki67+细胞:参见在线补充图S1)。在小凹区标记的IdU+细胞的比例现在与以前在增殖区看到的相同。这意味着细胞已经相当迅速地向上迁移到小窝。在碱基中，此时有相对较少的标记细胞，表明迁移到碱基的速度较慢。在第11天和29天，当标记细胞从小凹区(从表面挤压)和增殖区丢失时，标记细胞仍保留在基底中，到67天，只有基底包含任何标记细胞。
巴雷特氏腺的迁移是双向的:服部和藤田的详细研究18在仓鼠体和幽门的研究表明，虽然细胞迁移到表面大约需要14天，但需要超过300天才能到达主体腺体基部。在人类中，小凹细胞迅速迁移到表面(参见在线补充图S1)，但在注射IdU后67天，在峡部可见标记的壁细胞。14这表明，在人类中，细胞到达腺体基部也需要类似的漫长时间，证实了双向流动。
通过谱系标记，LGR5已被证明是小鼠中真正的干细胞标记物。15LGR5+细胞代表结肠癌中的一种干细胞样细胞群，在肿瘤内类似于正常隐窝的隐窝样结构的基底中也能发现LGR5+细胞19(看看图6D)+ LGR5就结肠癌细胞和所有分化谱系20.有关于腺瘤的报道，19这表明LGR5可以检测人类上皮细胞中的干细胞群。LGR5就mRNA特异性定位于TFF1+/MUC5AC+/MUC2+细胞与基础TFF2+/MUC6+细胞之间的连接处，并代表巴雷特腺的干细胞区或龛。细胞，包括注定成为杯状细胞的MUC2+细胞，从这里向上迁移，而TFF2+/MUC6+细胞则向下迁移。在幽门腺,LGR5就也定位于峡部/颈部区域，并且可以看到类似的基因表达模式。将这些结果与胃肠化生(图2E、F):LGR5就mRNA在基部可见，如在小肠隐窝(见在线补充图S3)和结肠隐窝。19图示巴雷特氏癌腺体LGR5就mRNA的定位与Merlos-Suarez所描述的非常相似等20.(ISH用于人体LGR5的免疫组化是不可靠的)(图6D)。
之前已经有关于粘蛋白基因表达分布的研究6，21以及TFFs22，23巴雷特腺:在巴雷特腺中可以看到MUC5AC与TFF1和MUC6与TFF2的选择性分离，与胃窦腺相似。24TFF3通常与MUC2共定位，但在巴雷特氏腺中，它在MUC6+/TFF2+基础黏液细胞中表达，不同于胃窦腺和不完全肠化的肠化生腺(参见在线补充图S6E)。TFF3在正常人类胃中的表达，25虽然在我们的手上没有，除非肠化生存在(参见在线补充图S5D)。TFF2mRNA在巴雷特氏胃腺和部分肠化胃腺的“凹腔”中也有低浓度的表达(见图4Di, ii以及在线补充图S6C)。
一个有趣的点是巴雷特化生和肠化生的关系。26“混合型”肠化生发生在胃，16在线补充图S6显示，这种混合类型的肠化生表现出与巴雷特氏腺相似的TFF表达模式——粘蛋白组织化学图谱也显示出混合模式，16这表明巴雷特氏腺类似于胃中的混合化生腺。
巴雷特氏腺是无性系群体13（图3)．Barrett腺包含多种细胞系，MUC5AC+/TFF1+， MUC2+和MUC6+/TFF2+，在Barrett上皮中发现胃和肠内分泌细胞。27位于腺体峡部/颈部等量区域的干细胞龛含有能够传递所有这些谱系的干细胞。该生态位要么包含了能够产生所有包含谱系的独特干细胞，要么是由具有有限基因库的干细胞混合组成，例如，仅限于TFF1+/MUC5AC+和TFF2+/MUC6+谱系，而其他干细胞则产生TFF3+/MUC2+谱系(图7)．
(A)定位良好的巴雷特腺的H&E和巴雷特腺组织模型的图解表示;干细胞区，在这里显示为一个由6-7个细胞组成的圆环，位于腺体的中心，位于分支点的正上方。三叶草家族因子1 (TFF1)+/MUC5AC+/MUC2+细胞从该区域向上迁移，而TFF2+/MUC6+细胞则向基部迁移。(B, C)巴雷特腺中茎干/承诺祖系关系的可能模型。有两种可能性:(B)单个干细胞产生TFF1+/MUC5AC+细胞、TFF3+/MUC2+细胞和TFF2+/MUC6+细胞的承诺祖细胞。(C)中性漂移模型，其中有产生TFF2+/MUC6+细胞的干细胞，和产生TFF1+/MUC5AC+细胞的干细胞:在CDX2激活等事件之后，该干细胞致力于产生TFF3+/MUC2+细胞，随机生态位继承最终将在某些腺体中完全移动到包含TFF3+/MUC2+谱系的干细胞的生态位。我们建议由非杯状含柱状上皮转变为特化上皮，最后转化为肠化生。
这意味着巴雷特氏腺最初是包含TFF1+/MUC5AC+和TFF2+/MUC6+谱系的胃腺。同源盒基因CDX2与肠道分化的激活有关。2发生在胃里的原因是幽门螺杆菌感染，并可能发生在巴雷特氏腺，因为持续的胆汁酸反流。CDX2在干细胞中的表达将诱导TFF3+/MUC2+谱系的祖细胞。大多数干细胞分裂是对称的，中性漂移控制着干细胞动力学:28随机情况下，一个TFF3+/MUC2+干细胞可能在小生境中存活，然后腺体包含第一个致力于肠道分化的干细胞。中性漂移动力学预测，这样的干细胞可能会丢失，腺体保持其胃表型，但干细胞可能会在小生境中膨胀，给出混合胃和肠道谱系的巴雷特表型。最终，小生境的继承将用MUC2+/TFF3+干细胞填满小生境，形成一个完全肠化的腺体，见Barrett食管。9，10我们要说的是，不能从所提供的观察数据中推断出因果关系。胃肠化生也可能经历这样的过渡阶段16(见网上补充图S6)。可见表达胃和肠标记的细胞，可能是CDX2仅部分激活的干/祖细胞的后代，胃和肠基因表达共存。
腺体形态，包括基底TFF2+/MUC6+细胞，保留在发育不良状态，发育不良细胞局限于腺体上部;在胃癌中，发育不良细胞可能起源于胃腺的深坑或峡部:29在Barrett食管中，即使表面细胞缺乏发育不良的特征，腺体的发育不良部分对于p16突变也是克隆的。30.目前尚不清楚基底TFF2+/MUC6+基底黏液细胞是否也是如此。不典型增生和癌可以显示胃和肠的分化标志。7异型增生可能通过干细胞中的突变事件发生:因此，在TFF1+/MUC5AC+或TTF3+/MUC2+提交的干细胞/祖细胞中发育的异型增生可能是干细胞区异型增生的起源，也是所描述的几种分化模式的原因。7
巴雷特节段可能由心脏黏膜向上发展而来，这一概念近年来似乎已失用，更倾向于起源于食管鳞状上皮的化生起源。2但也有较早的证据，如食管次全切除术和胃导管重建后发生新巴雷特氏病:约50%的患者在手术时在鳞状黏膜排列的区域出现柱状上皮，随着随访时间的延长柱状黏膜的长度增加。31动物模型的最新证据表明，1根据贲门化生的进展情况，32支持这样的建议。无论采用哪种理论，它都必须解释观察到的巴雷特腺复制胃腺的组织。
致谢
作者要感谢伦敦大学玛丽女王Barts癌症研究所肿瘤生物学中心的George Elia，感谢他提供的组织学服务。
参考文献
脚注
调整通知这篇文章自从在线第一发布以来一直是开放获取的。本文的许可自发布以来已更改为CC BY 4.0。
贡献者所有作者都符合作者标准。具体设计:NAW, SACM, MJ, JAZ。实验:DLL, SACM, AMN, AH, RJ, SSZ, LJG, JG。分析:NAW, SACM, RP。组织:MRN, MR-J, TU, SK, PD, RH, HB, NS。写作手稿:NAW, SACM。审稿:所有作者。
相互竞争的利益DLL和NAW由英国癌症研究中心资助。SAC由医学研究理事会资助。SZ由CORE资助。资助方对本研究的设计或实践没有影响。
伦理批准伦敦研究伦理委员会，斯坦摩尔。
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