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摘要
客观的早发型结直肠癌(CRC)在美国正在增加，尽管在老年人中迅速下降。澳大利亚和加拿大也报告了类似的模式，但缺乏对当代数据的全面全球分析。
设计我们从五大洲的癌症发病率和补充来源中提取了长期数据，以报告2012年或之后(澳大利亚、芬兰、新西兰、挪威、瑞典、美国)按年龄(20-49岁和≥50岁)划分的全球CRC发病率和趋势。
结果2008-2012年期间，年龄标准化的<50岁成人CRC发病率在印度(金奈)为3.5 / 10万(95% CI 3.2 - 3.9)，在韩国为12.9 / 10万(95% CI 12.6 - 13.3)。在最近十年的现有数据中，36个国家中有14个国家的50岁以下成年人发病率稳定;奥地利、意大利和立陶宛人口减少;在19个国家中有所增加，其中9个国家(澳大利亚、加拿大、丹麦、德国、新西兰、斯洛文尼亚、瑞典、英国和美国)的老年人人数呈稳定或下降趋势。在塞浦路斯、荷兰和挪威，青年人发病率的下降速度是老年人的两倍(例如，挪威平均年百分比变化(AAPC)为1.9(95%置信区间1.4至2.5)vs 0.5(95%置信区间0.3至0.7))。在大多数拥有长期数据的高收入国家中，早发性疾病的上升始于20世纪90年代中期。年轻成人人数增长最快的是韩国(AAPC, 4.2 (95% CI 3.4至5.0))和新西兰(AAPC, 4.0 (95% CI 2.1至6.0))。
结论在横跨三大洲的九个高收入国家中，CRC发病率仅在年轻人中增加，这可能表明影响大肠癌发生的早期生活暴露的变化。
- 结肠直肠癌
- 流行病学
- 胃肠道癌症
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
在一些国家，年轻人(年龄<50岁)的结直肠癌发病率正在上升，尽管老年人的发病率在下降。这种模式在全球范围内发生的程度是未知的。
新的发现是什么?
在北美、欧洲和大洋洲的9个高收入国家(德国、美国、澳大利亚、加拿大、新西兰、英国、丹麦、斯洛文尼亚和瑞典)，老年人的发病率稳定或下降，其中年轻人的CRC发病率呈独特的上升趋势。相反，只有三个国家(意大利、奥地利和立陶宛)的年轻人CRC下降，而有11个国家的50岁及以上成年人CRC下降。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
提高对早发性CRC发病率显著增加的认识，可以促进初级保健临床医生更勤奋地评估癌症家族史，以及对年轻人症状的随访，其中许多人在晚期才被诊断出来。这些发现也强调了研究与结直肠癌发生相关的早期生命暴露的必要性。
简介
结直肠癌(CRC)是全球第三大最常见的癌症，2018年估计有180万新病例。1全球模式千差万别，与人类发展指数水平密切相关，反映了伴随经济转型而增加风险的西方生活方式的采用。总体而言，CRC发病率在低收入和中等收入国家正在上升，但在高收入国家开始稳定或下降，特别是在实施了筛查的国家。2然而，来自癌症登记数据研究的越来越多的证据表明，有利的总体趋势掩盖了美国早发性CRC的增加，3 - 6澳大利亚7 8和加拿大。9尽管与老年人相比，50岁以下成年人CRC的绝对风险较低，但年轻年龄组的疾病趋势是近期危险因素暴露变化的关键指标，往往预示着未来的癌症负担。10除了国别分析外，最近还有关于七个高收入国家早发性CRC发病率的报告，11在欧洲12以及11个“工业化”国家(截至2007年的数据)。13然而，目前还缺乏对全球范围内当代趋势的全面考察。我们分析了覆盖六大洲的43个国家按诊断年龄划分的CRC发病率的高质量长期人口数据。
方法
我们从国际癌症登记协会和国际癌症研究机构(IARC)的五大洲癌症发病率(CI5plus)数据库中获得了2012年诊断的高质量基于人群的结肠癌和直肠癌年度发病率数据。14CI5plus数据库是根据全球癌症登记处的数据编制的，采用的流程确保可比较的信息符合国际癌症研究机构制定的高质量标准。具体来说，在提交数据时，数据编码会得到验证，格式会标准化，编委会会根据质量的三个维度进行评估:可比性、完整性和有效性。2022世界杯决赛32强第五次人口普查所包括的登记处的人口覆盖范围可以是国家或次国家。如果一个国家由一个或多个注册中心代表，但不覆盖全国，则指定注册中心。研究纳入了至少可追溯到1998年的国家或次国家登记处的癌症发病率数据，并将单个国家内次国家登记处的多个数据集结合起来，结果共检查了43个国家。为了利用更多当代发病率的可用性，我们通过联系个别登记处或访问在线公开数据获得了额外的数据。我们从澳大利亚(www.aihw.gov.au);到2016年，来自芬兰(个人交流)、新西兰(个人交流)和美国(seer.cancer.gov/data/);到2017年，挪威(个人交流)和瑞典(sdb.socialstyrelsen.se/if_can/val.aspx)。7个国家在任何一个诊断年份中年龄在20-49岁之间的CRC病例少于10例，这些国家被排除在趋势分析之外。
发病率按诊断时的年龄分层，分为20-49岁(“早发”)或50岁或以上(“老年人”)。癌症亚部位根据《国际疾病分类》第十版为结肠(代码C18)或直肠(代码C19-C20)。考虑到结直肠癌发病率在男性和女性中的总体趋势相当相似2对于早发性疾病，6 15 16两性结合以提高稳定性。主要结局指标为2008-2012年诊断年间的年平均发病率(42个国家;根据联合点回归分析，芬兰数据不可得)和过去10年可得数据(36个国家)中发病率的时间加权平均年百分比变化(AAPC)。该方法将连接的直线(连接点)与观察到的对数尺度上的年年龄标准化率相吻合。17最大连接点数量由每个国家/注册中心可用的年数决定，对于数据年≥24的国家，最大连接点数量限制为4个。如果AAPC在统计上显著不同于零(p<0.05)，则趋势被描述为“增加”或“减少”，否则为“稳定”。所有比率以每10万人为单位，年龄标准化为1960年世吉世界标准人口(由Doll和Cook修改)。18在敏感性分析中，我们通过计算有这些数据的三个国家(美国、新西兰和加拿大)不包括阑尾癌的发生率和趋势，评估了将阑尾癌(C18.1)纳入结肠癌CI5plus分组对我们结果的影响程度。
结果
2008-2012年CRC发病率
在拥有高质量基于人群的癌症登记数据的42个国家中，2008-2012年期间20-49岁的横断面年龄标准化CRC发病率最低的是印度(金奈;每10万人3.5人(95%置信区间3.2至3.9));乌干达(3.8,95% CI 3.0至4.6);智利(3.8,95%可信区间2.5至5.1)，韩国最高(12.9,95%可信区间12.6至13.3);澳大利亚(11.2,95% CI 10.9至11.5);美国(10.0,95% CI 9.8至10.3);斯洛伐克(10.0,95% CI 9.3 ~ 10.7;图1；在线补充表1)。老年人的模式非常相似，从印度的27.5 (95% CI 25.9至29.1)到斯洛伐克的192.5 (95% CI 188.6至196.3)(在线补充表2)。在年轻人中，结肠肿瘤的发病率普遍高于直肠肿瘤，在冰岛、意大利和塞浦路斯的发病率差异超过两倍。联机补充表3和4)。例外的是斯洛文尼亚，其发病率与此相似，而韩国、印度和中国的直肠癌发病率略高。相比之下，老年人结肠癌的发病率至少比直肠癌高出7%(印度为每10万人14.2例，而直肠癌为每10万人13.3例)，通常高出一倍，特别是在高发国家(联机补充表5和6)。
2008-2012年20-49岁成人结直肠癌的年龄标准化发病率。条形阴影表示基于10年平均年百分比变化的发病率趋势;红色:有统计学意义的增长;蓝色:有统计学意义的下降;灰色:趋势分析的案例数稳定或不足(‡)。芬兰的费率不存在。*Rate based on data during 2008-2010.†Excludes Nunavut, Quebec, and Yukon.‡Excluded from trend analysis due to insufficient number of annual cases.¶Rate based on data during 2008-2011.
CRC发病率趋势
在36个每年有足够数量病例的国家中，过去10年，14个国家的50岁以下成年人CRC发病率保持稳定，3个国家(奥地利、意大利和立陶宛)下降，均每年下降约1% (在线补充表1)。在奥地利和意大利，以及另外9个国家，50岁及以上成年人的发病率同样下降(在线补充表2)。其余19个国家中50岁以下成年人CRC的增加趋势是9个国家中该年龄组所特有的(图2一个)。在这九个国家中，德国、加拿大、新西兰、澳大利亚和美国的老年人死亡率每年下降1%-2.4%，而英国、瑞典、丹麦和斯洛文尼亚的老年人死亡率则保持稳定。在1990年之前有数据的地方，早发性CRC的上升始于1992-1996年，在此之前发病率有所下降，但斯洛文尼亚除外，1983 - 2012年，该国的发病率持续每年增长0.8% (图3；在线补充表1)。
根据现有数据，最近10年按年龄划分的结直肠癌发病率年平均百分比变化(AAPC) (A) 50岁及以上成年人中呈稳定或下降趋势的国家(B) 50岁及以上成年人中呈上升趋势的国家。AAPC反映了除澳大利亚(2006-2015年)外2003-2012年的发病率;哥斯达黎加(2002-2011);芬兰(2007 - 2016);新西兰(2007-2016);挪威(2008 - 2017);斯洛伐克(2001 - 2010);瑞典(2008 - 2017);美国(2007 - 2016)。*采用基于排列法的双侧检验，AAPC与0有统计学意义上的显著差异(p<0.05)。
(a)北美洲和大洋洲(B)欧洲，按年龄分列的大肠癌发病率趋势，包括最近10年可得数据中早发性疾病独特增加的国家的年平均百分比变化(AAPC)。AAPC反映了除澳大利亚(2006-2015年)外2003-2012年的发病率;新西兰(2007-2016);瑞典(2008 - 2017);美国(2007 - 2016)。*采用基于排列法的双侧检验，AAPC与0有统计学意义上的显著差异(p<0.05)。
韩国早发性CRC发病率增长最快(AAPC, 4.2 (95% CI 3.4至5.0))，50岁及以上成年人的发病率增长速度相似(图2 b)。在接受调查的国家中，约四分之一的年轻人和老年人的发病率都有所增加;其中，塞浦路斯、荷兰和挪威的青年AAPC明显大于老年人。例如，在挪威，20-49岁年龄段的AAPC为1.9 (95% CI 1.4至2.5)，而50岁及以上年龄段的AAPC为0.5 (95% CI 0.3至0.7)(图2 b；联机补充表1和2)。在荷兰，aapc分别为2.0 (95% CI 1.6 - 2.4)和1.1 (95% CI 0.7 - 1.6)，最近的线性(连接点)分段(2007-2012)在老年人中是稳定的。根据联合点分析，1998年荷兰和1996年挪威的青年人发病率开始增加，与其他高收入国家的趋势时间一致。
特定子址的发病率趋势
亚位点特异性发病趋势变化不大，无明显规律。例如，早发性CRC的下降仅限于意大利和立陶宛的结肠癌，但在奥地利的直肠癌(在线补充表3-4)。在早发型疾病发病率上升的国家，美国、瑞典和丹麦的AAPCs在结肠和直肠肿瘤中具有可比性;在澳大利亚、新西兰、德国和英国，结肠肿瘤更大，或仅限于结肠肿瘤;在加拿大和斯洛文尼亚，直肠肿瘤的发病率更高。值得注意的是，荷兰50岁以下成年人的直肠癌发病率增加(AAPC, 1.9 (95% CI 1.4 - 2.5))，但老年人的发病率没有增加(AAPC， - 0.1 (95% CI - 0.8 - 0.7))。重要的是，这些亚位点特异性差异的解释受到CI5数据中阑尾恶性肿瘤(C18.1)纳入结肠癌(C18)分组的限制。2007-2016年，美国20-49岁阑尾癌发病率的AAPC为15.5 (95% CI 11.5 - 19.7)。19我们通过计算三个国家(美国、新西兰和加拿大)在无阑尾癌的情况下CRC和结肠癌的aapc来评估阑尾恶性肿瘤的纳入对我们结果的影响程度。在美国，2007-2016年，20-49岁年龄组不包括阑尾的结直肠癌AAPC为1.7 (95% CI 1.5至2.0)(包括阑尾为2.2 (95% CI 1.9至2.5))，结肠癌为1.3 (95% CI 1.0至1.7)(包括阑尾为2.1 (95% CI 1.7至2.6))(在线补充表7)。因此，结肠癌(不包括阑尾)的AAPC明显小于直肠癌(2.1,95% CI 1.7至2.5)，而之前两者似乎相同。新西兰和加拿大的结果相似。
讨论
我们发现，20-49岁成年人CRC发病率的地理差异反映了老年人的情况，最高(韩国每10万人中有12.9人)和最低(印度每10万人中有3.5人)之间的差异为3倍。相比之下，年龄特定的时间趋势是不稳定的，只有三个国家(奥地利、意大利和立陶宛)的年轻人发病的CRC下降，而老年人则有11个。相反，在横跨三大洲的九个高收入国家(澳大利亚、加拿大、丹麦、德国、新西兰、斯洛文尼亚、瑞典、英国和美国)，年轻人的发病率上升是独一无二的，通常是在老年人发病率迅速下降的背景下。同样，在塞浦路斯、荷兰和挪威，年轻人的增长趋势是老年人的两倍。我们的发现与以前的主要是国家层面的CRC时间趋势与年龄相关差异的研究一致。5 7-9 11
早发性CRC增长最快的国家已经是发病率最高的国家，如韩国，其老年人也有同样的模式。在韩国出现如此高且不断升级的负担的原因尚不清楚，但可能与朝鲜战争后韩国经济显著增长后发生的饮食快速转变有关。20.20世纪60年代末，为了应对粮食短缺，从美国进口小麦也引发了粮食供应的变化，这促使了70年代许多小麦加工食品的生产。此后不久，快餐店的出现尤其受到年轻人的欢迎。肥胖症的流行也可能是一个因素，因为东亚是全球成人和儿童体重指数(BMI)相对增长最大的地区之一。21与白种人相比，亚洲人的内脏脂肪水平高得不成比例，22日23日这可能比BMI或腰围对结直肠癌风险的影响更大。24日25日另一个潜在的因素是早期抗生素使用的高流行率，这与结直肠腺瘤的风险增加有关，特别是在直肠。26最近的一项研究发现，在六个高收入国家中，韩国的儿科抗生素消费率最高，是挪威的7倍，挪威的抗生素消费率最低。27据报道，韩国40多岁人群的腺瘤检出率接近30%，28是澳大利亚人的三倍。29
在新西兰、澳大利亚、加拿大和美国等老年人风险以类似速度下降的国家，早发性CRC也迅速增加。在一些国家，老年人CRC发病率的降低部分归因于风险因素模式的变化，如吸烟的减少和抗炎药物的广泛使用。2 30同样，仅限于年轻群体的发病率上升表明，对结直肠癌风险产生不利影响的早期生活暴露发生了变化，特别是考虑到趋势中明显存在强烈的出生队列效应。5 9 11值得注意的是，早发性CRC独特上升的9个国家中，有8个国家在20世纪90年代中期开始上升之前出现了下降。减少保护因素的流行，如体育活动(预防结肠癌)和充分摄入膳食纤维、乳制品、水果和蔬菜，可能发挥作用，以及肥胖、吸烟、红肉和/或加工肉类消费和/或过量饮酒的流行增加。31
最近发现，肥胖与早发性CRC的风险增加20%有关，32而且患病率在年轻人中增长最快33在英语高收入国家，34与早发性CRC模式一致。然而，尽管CRC趋势各不相同，但整个欧洲的BMI增长非常相似。例如，BMI从24 kg/m增加21975年至2014年，德国男性的早发性结直肠癌增加，奥地利、克罗地亚、以色列和意大利男性的早发性结直肠癌没有增加。34女性的BMI增加幅度较小，但也具有可比性。此外，各子址CRC趋势存在令人费解的变化，5 11以及美国境内的种族/民族和州，35 36这表明肥胖之外的风险因素也有作用。例如，肥胖和久坐的生活方式与结肠肿瘤的关系更大，37-40然而，根据我们在本文和其他研究的发现，直肠肿瘤似乎是导致这一增长的原因。5 9 11 35如果这是真的，直肠上皮可能更容易暴露和/或容易受到致癌机制的影响，导致疾病的增加。
结直肠癌风险与饮食及其对肠道免疫反应和炎症的影响有内在联系。41近几十年来，全球粮食供应发生了重大变化42不断发展的研究正在探索相对较新的食品成分的致癌潜力。例如，已经发现CRC和适量食用含糖饮料之间存在关联，43除了在动物实验中发现的高果糖玉米糖浆，44在没有肥胖和代谢综合症的情况下。炎症性饮食的特点是大量食用加工食品和高血糖负荷碳水化合物，创造了一个有利于结肠增殖的环境45而且似乎会增加结直肠癌的风险。46目前尚不确定的是，这些饮食元素如何影响早期肠道健康。重要的是，结直肠癌与现有危险因素之间的关联几乎完全基于老年人群的疾病发生。47
CRC筛查规划大多是在过去二十年中出现的，可能有助于11个国家老年人发病率的下降。根据最近的全球概况，在我们趋势分析的36个国家中，只有4个国家(哥斯达黎加、塞浦路斯、印度和菲律宾)缺乏筛查计划。48在大多数国家，建议在50岁至60岁之间开始进行CRC筛查(通常是粪便测试)。例外是意大利，筛查从44岁开始，中国、日本和奥地利从40岁开始。值得注意的是，早发性CRC下降的三个国家中有两个(奥地利和意大利)自20世纪80年代初开始对第四个十年的人进行了筛查。48此外，奥地利和意大利年轻人的下降趋势都局限在40-49岁之间，奥地利20-39岁之间的比率每年增长3%(数据未显示)。虽然早发性CRC的一些快速增长让人想起了韩国甲状腺癌的“流行”，这是由广泛的超声筛查导致的，49对早发性结直肠癌的过度发现是不太可能的，因为在大多数国家，50岁之前的筛查是罕见的，而且死亡率也开始上升。12个50经过广泛的证据审查后，美国癌症协会(American Cancer Society)最近将开始筛查的推荐年龄从50岁降至45岁，因为50岁以下人群的患病风险已经发生了重大变化51癌症干预和监测建模网络建模研究发现，45岁开始的负担比比50岁开始的负担比更大。52-54美国预防服务工作组是发布癌症筛查指南的另一个美国实体，目前正在进行证据审查，预计将在2020-2021年发布更新的建议。
我们的研究首次基于高质量的基于人群的癌症发病率信息，对早发性CRC的当代趋势进行了全面的全球评估。然而，CI5数据中亚位点特异性差异的解释因将阑尾恶性肿瘤纳入结肠癌分组而受到限制。越来越多的证据表明，这些肿瘤在生物学和其他特征上与结肠中生长的肿瘤不同。55阑尾的纳入降低了结肠癌和直肠癌的负担比较。此外，尽管阑尾癌仅占年龄<50岁患者的10%左右(美国、新西兰和加拿大的数据)，但高收入国家的发病率正在迅速上升56 57由于分类的变化和检测的改进。这可能阻碍了我们发现直肠癌比结肠癌上升更快的能力，许多关于早发性CRC趋势(不包括阑尾)的研究都报告了这一点，5 9 11但很少有包括阑尾的。12同样，我们的敏感性分析结果排除了阑尾，发现在有这些数据的三个国家中，直肠肿瘤的增加幅度大于结肠肿瘤。发病率趋势也可能受到数据质量、病例捕获和编码特异性的时间改进的影响。其他研究局限性包括许多国家的长期发病率数据不完全覆盖人口;缺乏大多数国家的最新数据(如2012年以来的数据);大多数低收入和中等收入国家缺乏高质量的癌症登记数据。
总之，在横跨三大洲的9个高收入国家，过去20年青年人CRC发病率独特地上升，往往与老年人发病率迅速下降形成鲜明对比。这些模式可能标志着早期接触有利于大肠癌发生的变化，并强调迫切需要进行研究，以探索早发性CRC的潜在独特病因。除了等待科学发现，临床医生有机会通过积极记录家族癌症史来帮助降低CRC的过早发病率和死亡率;无论患者年龄如何，及时随访症状;在适当的时候进行筛查。
致谢
作者感谢所有癌症登记处及其工作人员在收集癌症信息方面的辛勤工作和勤奋，没有他们，本研究就不可能完成。
参考文献
脚注
贡献者研究概念与设计:RS, AJ。数据分析与解释:RS, LT, AJ, IS。手稿起草:RS, LAT。对重要知识内容的手稿进行批判性修订:所有作者。
资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。
相互竞争的利益没有宣布。
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