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摘要
客观的缺乏关于肝移植受者中严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染的知识，特别是在疾病的严重程度方面。本研究的目的是描述一个欧洲队列的SARS-CoV-2感染肝移植受者的人口学、基线临床特征和早期结局。
设计我们在欧洲开展了一项国际前瞻性研究，研究对象是在首次COVID-19大流行期间通过微生物检测确诊的SARS-CoV-2感染的肝移植受者。收集基线特征、临床表现、免疫抑制治疗的管理和结果。
结果纳入57例患者(70%为男性，中位(IQR)年龄为65(57 - 70)岁)。21例(37%)、32例(56%)和21例(37%)分别有1种心血管疾病、动脉性高血压和糖尿病。最常见的症状是发热(79%)、咳嗽(55%)、呼吸困难(46%)、疲劳或肌痛(56%)和胃肠道症状(33%)。22例(37%)患者免疫抑制减弱，4例(7%)患者免疫抑制停止。在这方面，没有观察到对结果的影响。41名(72%)受试者住院，11名(19%)出现急性呼吸窘迫综合征。总体而言，我们估计住院患者的病死率为12% (95% CI 5%至24%)，而这一数字上升至17% (95% CI 7%至32%)。死亡的7名患者中有5人有癌症史。
结论在这项针对肝移植受者的欧洲多中心前瞻性研究中，COVID-19的总病死率和住院病死率分别为12% (95% CI 5%至24%)和17% (95% CI 7%至32%)。癌症病史在预后较差的患者中更为常见。
- 原位肝移植
- 慢性肝病
- 传染性疾病
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https://bmj.com/coronavirus/usage来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
肝移植接受者可能感染SARS-CoV-2。
这些免疫抑制患者的COVID-19结局尚不清楚。
新的发现是什么?
在我们的欧洲肝移植患者队列中，总病死率和住院病死率分别为12% (95% CI 5% - 24%)和17% (95% CI 7% - 32%)。所有死亡均发生在住院患者中。
绝大多数感染COVID-19的肝移植受者没有停止使用免疫抑制剂。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
移植后一年内感染的患者症状较轻。
在预后较差的肝移植受者中，癌症病史更为常见，提示对这些患者应给予更高的重视。
简介
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)是一种属于正冠状病毒亚科的病毒，于2019年12月首次在中国湖北省武汉市发现。1感染SARS-CoV-2导致了一种名为COVID-19的临床症状，从轻微的呼吸道和/或胃肠道症状到间质性肺炎伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血栓和血栓栓塞性疾病，2多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡，病死率为5.65%3.到15%,4个5地理异质性高。世卫组织于2020年3月11日宣布SARS-CoV-2感染为大流行，6已迅速成为一个公共卫生问题，存在若干未解决的问题。迄今为止，特别是在特定类别的患者中，缺乏关于疾病演变、危险因素、临床表现和最佳管理的确切知识。在实体器官移植，特别是肝移植受者的情况下，关于COVID-19自然史的信息仅限于专家陈述，7 8案例报告9和小案例系列。10 11免疫抑制疗法引起了人们的关注，目前尚不清楚后者是否真的代表着更严重疾病的风险增加，包括细菌合并感染的风险增加，12日13与否。从这一观点来看，以往遇到类似病毒的经验，如2003年的SARS-CoV14以及2015年的MERS-CoV，15表明实体器官接受者更容易增加发病率。16然而，在这些情况下，样本量和数据质量不允许明确的结论。此外，最近的证据表明，与SARS-CoV-2相关的肝损伤，17日至19日这本身可能会损害COVID-19肝移植患者的预后。总的来说，肝移植患者是一个存在多种潜在危险因素的人群，需要对其进行详细调查。
本研究描述了在COVID-19大流行首次暴发期间确诊感染SARS-CoV-2的欧洲肝移植受者队列的人口统计学、基线临床特征和早期结局。
方法
研究设计
我们进行了一项欧洲多中心前瞻性队列研究，招募来自欧洲19个二级和三级肝移植中心的连续肝移植受者(有100多名患者定期随访)。协调中心是伯尔尼大学医院Inselspital (KEK批准项目ID 2020-00682)。所有纳入患者均获得书面知情同意。招聘于2020年3月10日至5月10日进行。
研究人群
连续成年(18岁时确诊伴有SARS-CoV-2感染)肝移植受者纳入研究。确诊的SARS-CoV-2感染的定义是根据世卫组织指南，并基于实验室化验结果证明SARS-CoV-2感染，而不考虑该疾病的临床体征和症状。20.鼻咽拭子、痰标本和支气管肺泡灌洗液中SARS-CoV-2核酸扩增试验(NAAT)阳性可视为诊断。典型的影像学表现包括双侧、周围、实变和/或磨玻璃影，通过胸部x线或胸部ct扫描发现。21
患者在确诊COVID-19时被纳入研究，并被随访至死亡或2020年5月10日。
收集有关肝移植适应症、潜在肝病和共病以及人体计量学数据的基线信息。在COVID-19诊断时，记录临床特征和实验室参数。所有实验室和影像学检查均作为患者标准护理的一部分进行。获得了基线免疫抑制的管理信息，即减少或停止免疫抑制，以及特定的药物治疗和通气支持。
患者分别根据门诊和住院期间COVID-19疾病的严重程度进行分类。13肝移植后的时间被划分为非常长的时间(肝移植后10年以上)10以及非常短期(离肝移植1年或更短)，而如果患者分别接受肝移植超过或少于5年，则分别采用长期和短期。22单次免疫抑制治疗的处理分为:无改变、减少或停用。对于双重免疫抑制的患者，减少定义为减少至少一种免疫抑制药物和/或停药一种药物，而停药定义为停药两种药物。
主要转归为患者死亡，次要转归为ARDS诊断23和住院治疗。所有数据使用标准化病例报告表格输入电子数据集。
患者和公众的参与
患者或公众没有参与我们研究的设计、实施、报告或传播计划。
统计分析
定量变量正态分布的描述性分析用均值(个数和%)和SD表示，非正态分布的描述性分析用中位数和IQR表示。两组间定量变量比较采用t检验或非参数检验，根据分布正态性。比例比较采用费雪精确度检验。遗漏的数据不进行计算，所有的分析只对非遗漏的数据进行。P值< 0.05为有统计学意义。SPSS软件(V.25;IBM)用于统计分析。
结果
研究人群的人口统计和一般特征
在参与这项研究的7个欧洲国家的19个中心中，12个中心登记了至少一个病例。在总体定期随访的11790例肝移植受者中，报告了91例患者，其中57例被分类为确诊病例并考虑进行统计分析(图1)．总体而言，40名患者(70%)为男性，诊断时的中位年龄(IQR)为65(57-70)岁。平均体重指数(BMI, kg/m)2)为26.0±4.6，其中超重23例(43%)，肥胖8例(14%)。11名(19%)和21名(37%)受试者分别被定义为非常短期和非常长期的移植接受者。此外，从移植到确诊COVID-19的中位时间(IQR)为6(2-13)年，32例(56%)患者在确诊前5年以上接受了移植。与肝移植适应症和潜在肝病相关的特征总结在表1．在合并症方面，21例(37%)和10例(18%)患者分别患有一种和一种以上心血管疾病。在CV危险因素方面，32例(56%)受试者有动脉高血压，21例(37%)糖尿病，7例(12%)吸烟者或戒烟者。16例(28%)患者有慢性肾脏疾病。此外，24例(42%)受试者有肿瘤的临床病史(20例为肝细胞癌(HCC))，其中5例(9%)患者活跃。13例(23%)患者并发呼吸系统疾病。只有一名患者呈HIV阳性。在预防心血管疾病的药物治疗方面，13(23%)名接受者使用ACE抑制剂或沙坦，9(16%)人使用低剂量阿司匹林。
研究设计流程图。
当我们考虑长期接受者的共病，CV疾病(分别为57% vs 25%;P =0.023)和动脉性高血压(76% vs 44%;P =0.028)显著增加。
肝移植患者COVID-19的表现
在诊断时，最常见的自我报告症状是发热(44例，79%)、咳嗽(31例，55%)、呼吸困难(26例，46%)、疲劳或肌痛(32例，56%)、嗅觉丧失或味觉障碍(4例，7%)以及胃肠道症状(18例，33%)。患有后者的患者通常有不止一种胃肠道症状，腹泻是最常见的报告(16名患者)。其他不明确的症状包括食欲减退(4名患者)、头痛(1名患者)和喉咙痛(1名患者)，另有2名住院患者报告出现精神错乱和谵妄。
当长期接受者和短期接受者在出现症状、发热方面进行比较时(分别为91% vs 63%;P =0.019)和呼吸困难(59% vs 29%;P =0.032)在长期接受者中显著更高。
当考虑短期受者时，发热(分别为50% vs 85%;P =0.045)和咳嗽(27% vs 62%， P =0.048)的发生率明显较低(表2)．
在整个人群中，鼻咽拭子NAAT阳性确诊SARS-CoV-2感染，另有1例患者接受了BAL治疗。影像学表现:CT扫描和肺x线片分别有24例(43%)和23例(40%)表现出典型的疾病特征。
主要的实验室研究结果总结在表3．4例(8%)患者出现相应的肝酶(AST和/或ALT>2 × ULN)升高。中位(IQR)白细胞、淋巴细胞和血小板细胞分别为4.5 (3.3-6.0)×1000/µL、0.79 (0.40-1.10)×1000/µL和160 (91-268)×1000/μL。
9例(16%)患者同时发生细菌感染。其中3例(6%)被定义为疑似，因为没有确定的阳性培养，尽管临床和实验室结果提示(有症状的尿路感染、胆管炎和肺部合并感染)和6例(11%)被定义为确诊(血液培养阳性)。革兰阳性合并感染3例，革兰阴性株合并感染1例，革兰阳性株和革兰阴性株合并感染2例。最常见的革兰氏阴性菌株属于肠杆菌科(2大肠杆菌,一个肠杆菌属下水道)，而革兰氏阳性菌株之间的肠球菌报告最多。
免疫抑制治疗和COVID-19治疗的管理
基线免疫抑制治疗及其管理在表4．总体而言，22例(39%)患者观察到服药减少，4例(7%)患者报告完全停药。考虑到个别疗法，抗代谢物是最常停用的药物(18%)，而钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)是最常减少的药物(16%)。
关于COVID-19的特异性治疗，19例(35%)患者接受了类固醇、22例(44%)羟氯喹和5例(9%)抗病毒药物，包括洛匹那韦/利托那韦(3例)、达鲁那韦/可比司他和瑞德西韦。只有1例患者接受托珠单抗治疗，而另外2例患者由于伴随的合并症而接受免疫调节治疗(1例患者接受利妥昔单抗治疗活动性淋巴瘤，另1例患者接受鲁索利替尼治疗移植物抗宿主病)。总体而言，35名(63%)和16名(29%)受试者分别接受了至少一种和多于一种抗生素药物。其中15人(27%)在一些中心接受阿奇霉素治疗，作为COVID-19治疗标准护理的一部分。24
至于呼吸支持，超过一半的患者(30,54%)需要氧气治疗。其中，大多数患者只需要通过鼻插管进行氧疗(18例，32%)，而8例(14%)受试者接受高流量氧疗。4例(7%)患者需要插管和有创机械通气(表5)．
COVID-19肝移植患者的临床结果
总体而言，16名(28%，95% CI 17%至42%)患者因COVID-19接受了门诊治疗，41名(72%，95% CI 59%至83%)受试者住院，中位(IQR)住院时间为10天(7-22天)。住院患者中，4例(10%，95% CI 3% - 23%)入住ICU并需要有创机械通气，11例(19%，95% CI 10% - 32%)发生ARDS。7例患者登记死亡(12%，从移植到死亡的中位时间为6年，IQR为3-13)，所有患者均因ARDS住院。总体而言，在我们的人群中，病死率为12% (95% CI 5%至24%)，而在住院患者中，病死率上升至17% (95% CI 7%至32%)。未能存活的患者、ARDS患者和住院患者的一般特征总结在表6和表7．在死亡的7名患者中，有5人有癌症史，其中3人在确诊COVID-19时患有活动性癌症。此外，11例ARDS患者中有9例有癌症的临床病史。中位(IQR)淋巴细胞和血小板计数(×1000/μL)显著降低(0.49 (0.30 ~ 0.60)vs 0.80 (0.52 ~ 1.18)， p=0.030;93例(79-110)vs 170例(104-273)，p=0.044)。
讨论
在这项观察性前瞻性多中心研究中，我们报告了迄今为止欧洲最大的确诊SARS-CoV-2感染的肝移植患者队列中COVID-19暴发的特征、早期结局和管理。整个研究人群的病死率为12%(95%可信区间5%至24%)，而住院患者的病死率为17%(95%可信区间7%至32%)。正如大多数规模最大的研究报告所述，后者与一般人群的情况一致，住院病死率在15%至22%之间。1 25 26所有死亡的病人，除一人外，都是男性。心血管疾病、肥胖、动脉高血压、糖尿病和慢性肾脏疾病，虽然在我们的人群中有很好的代表性，但在不良结局组中没有过多的代表性。预后较差的患者常有肿瘤的临床病史，特别是诊断时的活动性肿瘤。与移植1年以上和5年以上的患者相比，近期移植患者的发热和呼吸相关症状较轻。在实验室数据中，淋巴细胞减少症和血小板减少症在死亡患者中更为常见。肝酶的改变是轻微的，很少被观察到，尽管大多数在住院患者中发现。免疫抑制是否减弱或保持不变对结果无影响。
我们的研究表明，尽管在我们的队列中，COVID-19感染不良预后的风险因素得到了很好的描述，但COVID-19肝移植患者的临床病程并不一定比受COVID-19影响的非肝移植患者更严重。25日- 27日汇集不同器官移植患者的出版物报道了更糟糕的结果(住院病死率24%-27%)。11日13另一份合并了来自欧洲和美国中心的调查，样本比我们的前瞻性研究小的出版物报告了39名肝移植患者中的9例死亡。28和其他人一样，我们发现男性患者更容易发生ARDS29结果会更严重。25尽管在我们的队列中发病率很高，但CV和代谢性共病在预后不良的患者中并没有过度代表。25日26日既往癌症或活跃性癌症史，如因HCC接受移植或在确诊COVID-19时患有癌症，与预后不良相关。这与中国一份关于2000多例确诊的有癌症病史的COVID-19病例的全国报告一致，该报告显示，与没有癌症的人相比，他们感染COVID-19的风险更高，预后更差。30 31
在临床表现方面，移植5年以下的患者较少出现发热和呼吸困难。这可能表明较高的免疫抑制减弱了COVID-19典型的临床症状。胃肠道表现在我们的系列中很常见(33%)，这与西班牙实体器官移植受者29%的报告一致。11
据报道，在非移植的COVID-19患者中，淋巴细胞减少可预测预后不良。29日32在我们的肝移植患者队列中也发现了类似的趋势。
治疗新冠肺炎肝移植患者的关键问题之一是免疫抑制的管理。33在我们的队列中，39%的患者免疫抑制减弱，7%的患者停止免疫抑制。霉酚酸酯是停用次数最多的治疗方法。大多数不需要住院的COVID-19患者继续使用他们通常的免疫抑制方案。尽管一些报告想表明他克莫司作为抗病毒药物在治疗人类冠状病毒方面的潜在积极作用，34由于我们88%的患者接受CNIs治疗，因此不可能评估这种治疗的任何特定效果。
我们的研究有局限性。所有参与的中心都是欧洲的。重要的是从其他大陆进行类似的前瞻性研究。我们的分析仅限于SARS-CoV-2逆转录PCR阳性的患者。由于缺乏检测能力，我们没有包括具有典型表现但没有微生物证实的患者。另一方面，NAAT试验作为推荐的确认试验，其敏感性约为71%，35这在免疫抑制人群中可能更低。13此外，尽管肝移植患者通常都得到了良好的指导，一旦出现类似COVID-19的症状，就应与移植中心联系，但我们不能排除对这一人群中COVID-19感染总数的全球低估。
我们的研究有优势。在撰写本文时，这是对受COVID-19影响的肝脏受体患者进行的规模最大的前瞻性研究。从设计上看，它不是一项调查，而是对当地伦理委员会批准的数据的前瞻性获取。
总之，在这项针对肝移植受者的欧洲多中心前瞻性研究中，COVID-19的总病死率和住院病死率分别为12% (95% CI 5%至24%)和17% (95% CI 7%至32%)。肝移植术后早期感染的患者没有更糟糕的结局，而且往往症状更少。癌症病史在预后较差的患者中更为常见。
致谢
我们感谢所有参与这项研究的肝移植患者，感谢伯尔尼CTU的Annetta Redmann提供的后勤和技术支持，感谢Annalisa Berzigotti教授和Giacomo Buso博士提供的统计支持和智力贡献。
参考文献
脚注
推特@mario.romero@salud.madrid.org, @dufour_jf
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。第一个隶属关系已经修改。
合作者COVID-LT组:Michele Colledan(意大利，贝加莫，“Papa Giovanni XXIII”医院，普通外科和腹部移植部)，Stefano Fagiuoli(意大利，贝加莫，“Papa Giovanni XXIII”医院，消化内科和移植肝脏内科，贝加莫)，Stefania Camagni(意大利，贝加莫，“Papa Giovanni XXIII”医院，消化内科和移植肝脏内科，贝加莫)，Jean Delwaide(比利时，列日，列日，列日大学医院，肝脏-消化内科和消化肿瘤科)，Giovanni Vitale(意大利博洛尼亚大学医院器官衰竭与移植科，Darius Moradpour(瑞士洛桑大学沃杜瓦大学中心医院消化内科和肝脏科)，Manuel Pascual(瑞士洛桑大学沃杜瓦大学中心医院移植中心，瑞士洛桑)，Gloria Allegrini(消化内科，瑞士洛桑)马尔凯理工大学安科纳大学医院，意大利安科纳)、Fabio Tarsetti(意大利安科纳马尔凯理工大学安科纳大学医院消化内科)、Ugo Giustizieri(意大利贝加莫“Papa Giovanni XXIII”医院普通外科和腹部移植部外科)、Loredana Rota(意大利贝加莫“Papa Giovanni XXIII”医院消化内科和移植肝脏科)、Florent Artru(瑞士洛桑大学沃杜瓦大学中心医院消化内科和肝病科)，Anne-Catherine Saouli(瑞士洛桑大学沃杜瓦大学中心医院移植中心)，Patrizia Burra(意大利帕多瓦大学医院肿瘤消化内科多器官移植部)，Martina Gambato(外科多器官移植部，洛桑，瑞士)，帕多瓦大学医院肿瘤学、消化病学，帕多瓦，意大利)、Irene Scalera(意大利那不勒斯卡达雷利医院肝胆外科和肝移植部)、Ioannis Petridis(腹部疾病和腹部移植治疗和研究部，意大利那不勒斯医院医疗科学中心-地中海医院UPMC(意大利帕勒莫匹兹堡大学医学中心)，Hugo Pinto Marques(里斯本中心医院Curry Cabral医院和葡萄牙里斯本NOVA医学院大学中心肝胆胰和移植中心)，Martin-Walter Welker(德国法兰克福歌德大学法兰克福大学医院内科1部)。
贡献者CB:研究概念和设计、数据的获取、数据的分析和解释、稿件的起草、统计分析、行政、技术和物质支持。MFZ, LP, MFD, FI, OD, GD, OC, MCM, MF, GS-B, HvV, MJC, MCR, AdG, PT:数据的获取，对重要知识内容的稿件进行批判性修改。LDP、CA:数据采集。DS, JP, FN:研究概念和设计，数据的获取和解释，技术和材料支持，对重要知识内容的稿件进行批判性修改。J-FD:研究的概念和设计，数据的解释，稿件的起草，对稿件重要的知识内容进行批判性的修改，资金接受人，技术和物质支持，研究监督。
资金该研究由Stiftung für die Leberkrankheiten(瑞士)资助。
相互竞争的利益没有宣布。
患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
病人同意发表不是必需的。
伦理批准每个参加中心的伦理委员会核可了根据《赫尔辛基宣言》进行的这项研究。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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