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肠道微生物群一直与癌症和调节抗癌药物疗效。改变肠道微生物群与抵抗化疗药物或免疫抑制剂检查站(艾多酷),而补充不同的细菌物种恢复对抗癌药物的反应。越来越多的证据显示调节肠道微生物群的潜力提高抗癌药物的疗效。不管价值发现的临床前模型和癌症患者的临床资料,更透彻地了解微生物群的交互与癌症治疗可以帮助研究人员识别癌症预防的新策略,分层患者更有效的治疗,减少并发症。在这次审查中,我们讨论了科学证据在癌症治疗肠道微生物群的作用,并强调最新的知识和技术利用目标特定的细菌导致tumourigenesis。首先,我们提供一个概览的肠道微生物群作用的癌症,细菌之间建立联系,炎症和癌症治疗。第二,我们强调使用的机制不同的细菌物种调节肿瘤生长,免疫反应,以及化疗药物的疗效和艾多酷。第三,我们展示各种方法调节肠道微生物群及其转化研究的潜能。最后,我们讨论的局限性在癌症治疗的背景下,当前微生物研究正在努力克服这些挑战和未来的观点。
- 肠道微生物
- 癌症
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关键信息
肠道微生物群一直与癌症和调节抗癌治疗的功效。
改变肠道微生物群与抵抗化疗药物或免疫抑制剂检查站(艾多酷)。调制的微生物群通过抗生素、益生菌、粪便微生物群移植或者纳米技术会增强化疗药物的抗肿瘤效果或艾多酷。
临床前和临床研究表明肿瘤相关细菌的使用作为癌症诊断或预后标记。
微生物签名可用于分层癌症患者更有效的治疗或减少治疗并发症。
介绍
肠道微生物群已成为一个关键球员在维护人类健康,不仅影响胃肠道还远端器官,如大脑、肝脏和胰腺。1 2因此,生态失调,指肠道微生物的组成和功能改变,导致各种病理条件的发展,包括肥胖,3 - 5糖尿病,6 - 8神经退行性疾病9日10和癌症。11 - 14号值得注意的是,细菌感染能引起癌症。的殖民幽门螺杆菌导致长期炎症导致胃炎,开车在部分感染者胃恶性肿瘤。进一步分析显示,幽门螺旋杆菌促进tumourigenesis通过β-catenin信号通路的激活。15相反,消灭幽门螺旋杆菌减少胃癌的风险被感染的个体,支持其在早期胃致癌作用。16同样,结直肠癌(CRC),从结肠癌症的发展,与特定的细菌。最近,CRC患者的粪便宏基因组分析样本识别CRC-enriched细菌,包括脆弱拟杆菌,梭菌属nucleatum,Porphyromonas asaccharolytica,Parvimonas微米,普氏菌媒介物,Alistipes finegoldii和Thermanaerovibrio acidaminovorans,它可能作为诊断细菌性标记在人群。17 18CRC-enriched细菌的相关性与各种途径,如脂多糖生物合成和能量,17蛋白质和粘蛋白分解代谢和碳水化合物的降解,18提供了CRC的洞察他们的功能能力。此外,令人信服的证据表明,在肿瘤阶段微生物变化非常明显。两种模式物种的海拔已报告:首先由一个连续的增加从早期开始,而另一个显示海拔只有在早期阶段。微生物和代谢物的变化发生在早期阶段可能提供线索CRC的病因学。19来自口腔的细菌种类的涌入已建议在CRC发病机制中发挥作用的肠道微生物组患者CRC展品物种丰富度高于对照组,与口腔的扩张cavity-associated物种很少出现在健康的肠道。20.并行,这些大规模,cross-cohort粪便基因组研究不仅建立肠道微生物之间的联系和CRC还识别微生物签名的CRC跨多个数据集可以准确预测疾病。微生物CRC生物标志物识别cross-cohort研究表明可能增加非侵入性微生物诊断测试,区分CRC病例和正常的人。
一系列的体外和体内研究进一步突出使用的机制促进tumourigenesis的肠道微生物群。填喂法的粪便样本CRC患者促进结肠致癌作用在无菌和传统的老鼠。21额外的小鼠模型证明耗尽Kras突变引起的微生物群抑制肺癌发展和p53的损失。11细菌已报告,促进炎症和癌症细胞增殖通过细胞因子的生产。11日22的确,幽门螺旋杆菌和interleukin-22 (il - 22生成)诱导矩阵metalloproteinase-10 (MMP-10)在胃上皮细胞通过细胞外signal-regulated激酶(ERK)的途径。MMP-10不仅诱发炎症趋化因子配体的生产16 CD8 (CXCL16)和招聘+也损害胃粘膜通过抑制T细胞紧密连接蛋白。22除了动物模型,胃的毒力因子CagA瀑样显示幽门螺旋杆菌同事与c-Met受体和细胞增殖。23综合来看,这些研究都说明细菌的不同组件的交互促进tumourigenesis的肿瘤微环境。
慢性炎症中扮演一个重要的角色在致癌作用和colitis-susceptible IL-10-deficient小鼠模型确定肠道微生物群的目标炎症影响CRC的进展。24结肠炎促进tumourigenesis通过改变微生物群和诱导细菌基因毒性的扩张能力。24产肠毒素的脆弱拟杆菌(ETBF)据报道,促进结肠tumourigenesis通过刺激夸大17 (Th17)免疫反应通过辅助T细胞在小鼠CRC模型。25强饲法小鼠容易开发结肠肿瘤消化链球菌属anaerobius另一个细菌与CRC,表明p . anaerobius不仅与toll样受体2 TLR2和TLR4在结肠细胞,而且还促进了CRC通过调制各种免疫细胞类型,包括myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),肿瘤相关巨噬细胞(tam)和粒细胞肿瘤相关中性粒细胞。26日27日此外,梭菌属nucleatumCRC的关键驱动因素之一,已被证明诱导炎症通过其毒性和致癌反应因素包括FadA Fap2和有限合伙人。28 29
除了它的功能调节炎症,微生物群影响癌症治疗的疗效。从结肠癌临床前数据小鼠模型确定Gammaproteobacteria关键细菌代谢吉西他滨,chemotheraoeutic药物,通过胞嘧啶核苷脱氨酶活性的形式。30.人类胰腺导管腺癌(PDAC)样品也含有较高水平的Gammaproteobacteria与正常胰腺。培养细菌从新鲜人类与人类结肠癌细胞系PDAC肿瘤细胞系完全呈现耐吉西他滨。30.吉西他滨电阻的检测中可以解释PDAC病人和针对这些细菌可能变得敏感吉西他滨治疗的肿瘤。总的来说,这些研究结果描述了肠道微生物群和宿主之间的相互作用,影响tumourigenesis的过程以及癌症治疗的疗效。亚历山大等提出了一个“定时器”机械框架来说明细菌影响化疗和主机的易位,免疫调节、代谢、酶促降解,减少多样性和生态变化。31日32微生物群的调制的癌症免疫疗法也被报道。33-37在下面几节中,我们将探讨不同的细菌物种所使用的机制调节化疗药物的疗效或免疫抑制剂检查站(艾多酷)。接下来,我们将描述提高癌症治疗的不同方法通过改变微生物群,并讨论这种方法的潜在临床应用。
细菌可以提高癌症治疗功效
多项研究表明,治疗效果是减少肠道微生物群的缺席,这表明,通过不同的机制、共生的微生物调节抗癌治疗引发的免疫反应。批准了化疗药物环磷酰胺(CTX),已被证明改变小鼠的肠道菌群的构成和促进特定的革兰氏阳性细菌易位到二级淋巴器官,刺激生产的“致病”Th17细胞,也分享特征辅助T 1 (Th1细胞和Th17细胞)。37 38清除肠道微生物群在无菌鼠或老鼠一直在使用抗生素治疗导致CTX的耐药性。37另一方面,遗传模型组成的大肠杆菌和秀丽隐杆线虫被用来阐明宿主之间的复杂的相互作用,细菌和fluoropyrimidines,抗代谢物常用于治疗癌症的药物。32细菌调节fluoropyrimidines的功效秀丽隐杆线虫通过细菌维生素B6B9和核苷酸代谢(图1)。然而,细菌和膳食营养药物疗效的作用仍然是难以捉摸的,由于人体的复杂性受内在因素以及环境因素的影响。
机制被肠道细菌用来调节抗癌药物疗效。细菌物种影响化疗药物和免疫抑制剂通过检查站的功效不同的机制。通过细菌细菌调节的功效研究者用维生素B6B9和核苷酸代谢。抑制细菌deoxynucleotide新陈代谢促进研究者用的功效。Barnesiella intestinihominis和肠球菌hirae发挥重要作用在另一种化疗药物的抗肿瘤效果,环磷酰胺。删除这些细菌物种环磷酰胺导致耐药性。从力学上看,大肠hirae把从小肠到二级淋巴器官,刺激生产pTh17细胞,而b . intestinihominis积累在结肠内的渗透,促进IFN-γ-producingγδT细胞癌症病变与环磷酰胺治疗。此外,梭菌属nucleatum徒通过TLR4 MYD88,诱发选择性miR-18a *和mir - 4802的损失,激活自噬,从而促进患者的药物抗性。此外,anti-CTLA-4取决于治疗的抗肿瘤效应拟杆菌物种。脆弱拟杆菌它生活粘膜层,诱发辅助T 1免疫反应在淋巴结和促进intratumorous树突状细胞的成熟,调节免疫抑制剂检查站的抗癌活性。研究者用,5 -氟尿嘧啶;IFN-γ移行细胞;pTh17细胞,致病性17辅助T细胞。
细菌调节不仅化疗药物,而且免疫治疗的疗效。早期研究小鼠接受抗生素鸡尾酒支持,改变微生物群损害CpG-oligonucleotide免疫疗法和铂化疗。完整的微生物群,免疫疗法抑制肿瘤生长通过肿瘤坏死因子(TNF)生产由髓细胞、CD8 T细胞反应。相反,抗生素治疗损害TNF由免疫细胞和细胞因子生产包括单核细胞、巨噬细胞和树突细胞,减少小鼠肿瘤回归接受免疫疗法。这些发现表明,通过TLR4激活,共生的微生物刺激肿瘤骨髓细胞产生炎性细胞因子在免疫疗法,从而改善患者的结果。36更深的见解机制共生的细菌的功能,以及它们与宿主的相互作用,促进微生物财团的设计,改善癌症治疗的疗效。
细菌可以促进肿瘤的生长和发展
与共生的微生物可以提高免疫细胞对抗癌症,病原菌的子集与肿瘤的发展和恶化有关。使用皮下和胰腺癌肝转移模型,结肠癌和黑色素瘤,塞提等表明antibiotics-mediated抑制肿瘤生长适应性免疫。这种抑制作用是Rag1-knockout减毒老鼠缺乏成熟的T细胞和B细胞。从力学上看,针对微生物群导致增加移行细胞水平(IFN-γ)第T细胞和IL-17a水平下降,IL-10-producing T细胞。39针对病原菌可能恢复免疫功能,增加癌症治疗的疗效。
梭菌属nucleatum已经涉及到各种类型的癌症,包括结直肠癌、19 40-43食道癌,44胃癌,45头颈部鳞状细胞癌,46和胰腺癌。47细胞系和小鼠模型的研究已经证明FadA adhesinf . nucleatum结合上皮钙粘蛋白(钙),诱发β-catenin信号和调节炎症和致癌反应促进tumourigenesis。取消绑定的f . nucleatum钙粘蛋白的合成肽抑制CRC细胞生长。CRC患者一致的临床前数据,显示一个高水平的fadA结肠组织与正常个体。进一步检查病人的RNA显示脂诱导的Wnt7b NFkB2表达式,表明fadA的至关重要的作用f . nucleatum全身的致癌和炎症反应。28所使用的另一种机制f . nucleatum促进肿瘤生长所示研究检测了免疫细胞的功能f . nucleatum。这些研究表明,Fap2蛋白质的f . nucleatum抑制自然杀伤(NK)细胞通过与细胞毒性T细胞免疫球蛋白和ITIM域(TIGIT),监管的本地化细菌结直肠肿瘤和人类淋巴细胞诱导细胞死亡。48-50除了pro-tumourigenic效果,f . nucleatum有助于药物抗性和浓缩在CRC患者化疗后复发。40从力学上看,f . nucleatum徒通过TLR4 MYD88,诱发选择性miR-18a *和mir - 4802的损失,激活自噬,从而促进CRC患者药物抗性。40针对这些f . nucleatum相关通路可能改善CRC患者结果(图1)。
类似于f . nucleatum的浓缩p . anaerobius已经与CRC有关。p . anaerobius坚持癌细胞但不正常结肠上皮细胞通过其表面蛋白,假定的细胞壁结合重复2 (PCWBR2),这与α2/β1整合素表达对结肠细胞,随后激活PI3K-Akt通路,促进细胞增殖和炎症通过核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF-κB)级联。的报告功能p . anaerobius在引发促进细胞增殖和促炎的肿瘤微环境通过招聘tumour-infiltrating MDSCs tam,27努力应该被用于研究细菌物种的影响在化疗和癌症免疫疗法。
此外,放疗施加强有力的免疫调节效应通过肿瘤相关抗原细胞溶解的CD8 cross-presentation+T细胞和IFN-γ。51一项研究使用黑素瘤和肺癌模型显示,万古霉素抗生素针对革兰氏阳性细菌,会使radiotherapy-induced抗肿瘤反应通过增加CD8在老鼠身上+T细胞浸润和IFN-γ表达,而丁酸钠的补充,一个关键代谢物的革兰氏阳性细菌,废除了效果。51革兰氏阳性细菌的水平可能影响患者对放疗的反应。
微生物生物标志物的治疗功效
CTX的抗肿瘤免疫反应已被证明是增强了细菌物种,如乳酸菌johnsonii,肠球菌hirae和Barnesiella intestinihominis被老鼠模型。37 52从力学上看,大肠hirae把从小肠到二级淋巴器官和intratumorous CD8 / Treg比率增加,而b . intestinihominis积累在结肠内的渗透,促进IFN-γ-producingγδT细胞癌症病变。口服填喂法与大肠hirae恢复CTX的抗肿瘤效果,否则伤口的抗生素治疗。额外的小鼠模型确定nucleotide-binding oligomerisation domain-containing蛋白2的活性的抑制剂大肠hirae和b . intertinihominis。52
同样,的抗肿瘤效应anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4)取决于不同的治疗拟杆菌物种。无菌和antibiotics-treated老鼠不应对anti-CTLA-4治疗;然而,这些老鼠强饲法脆弱拟杆菌诱发Th1淋巴结免疫反应,促进intratumorous树突状细胞的成熟,恢复他们的反应CTLA封锁。类似的观察显示,患者的疗效CTLA-4抗体与T细胞反应由相关联b . fragilis或叫多形拟杆菌。35此外,双歧杆菌谕令,双歧杆菌longum和其他一些物种已报告增强树突状细胞功能,从而诱发CD8+T细胞启动肿瘤微环境和积累。33 34这些菌株的补充可能会加强艾多酷在癌症患者的治疗效果。此外,细菌,抑制黑色素瘤的生长通过衰减的蛋白质反应(UPR)信号通路,介导抗肿瘤免疫力。老鼠缺乏泛素连接酶RNF5展览这一改变肠道微生物群与减少inflammasome组件的表达式的UPR,但增加表达式。11个菌株丰富Rnf5−−/促进小鼠抗肿瘤免疫和压制在无菌野生型小鼠黑色素瘤增长。53按照鼠标数据、患者对免疫疗法检查站展览水平显著降低UPR组件。53调制的选择性细菌物种可能提高癌症免疫疗法,提高无结果。
补充临床前小鼠模型,研究患者突出的潜在使用肠道微生物群在预测治疗的结果。转移性黑色素瘤的粪便微生物群组成分析(MM)患者接受ipilimumab, ICI针对CTLA-4透露,丰富层次的患者Faecalibacterium和其他厚壁菌门不仅不再生存,但同时也增加ipilimumab-induced结肠炎的发生。54类似于CTLA-4,程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)是一种抑制性受体表达下调效应功能和抑制免疫反应。PD-1封锁导致显著的肿瘤回归在癌症患者的一个子集。55-59粪便样本的宏基因组分析非小细胞肺癌(NSCLC)和肾细胞癌(RCC)患者接受anti-PD-1治疗表明,无水平降低了Akkermansia muciniphila,已被证明能够促进CCR9的招聘+ CXCR3 + CD4 + T淋巴细胞的肿瘤微环境通过il - 12通道。60另一方面,两个研究黑色素瘤患者验证共生微生物的存在,会使反应PD-1封锁的抗肿瘤效应。61 62值得注意的是,救援人员显示更高水平α多样性和丰富Ruminococcaceae和Faecalibacterium,增强抗原表达与肿瘤微环境中T细胞的功能。61年综上所述,一个有益的细菌比现在的细菌建议预测的临床反应。62年重要的是,不同的癌症,癌症治疗(化疗、免疫治疗)、样本类型(粪便、组织)和方法用于确定微生物概要(16 s、宏基因组测序)可能导致偏见和随后识别不同种类的有益的细菌。Faecalibacterium prausnitzii例如,在炎症中扮演着角色冲突。f . prausnitzii与改善临床免疫反应有关检查点封锁,63年54但它也可以缓解肠道炎症炎症性肠病的上下文中。64年其产生短链脂肪酸(SCFAs)的能力,诱导Treg细胞和il - 10,f . prausnitzii不会将促进抗癌免疫反应。然而,最近的一项研究表明,SCFAs增强记忆激活CD8的潜力+T细胞,这表明f . prausnitzii会增强抗肿瘤免疫反应通过促进CD8吗+T细胞的长期生存记忆细胞。65年
同样,病原菌也能作为诊断或预后标记。宏基因组的数据表明癌症患者f . nucleatum与正常组织相比,CRC组织丰富。19日66 67不仅的水平f . nucleatum增加的程度的恶性肿瘤,40但它也同事与转移。68 69进一步研究的309名受试者显示,补充粪便免疫化学测试(合适)的检测f . nucleatum提高适应结肠癌筛查的诊断性能。70年额外的分析人类的CRC军团揭示的其他特性f . nucleatum有关儿童权利公约,包括右侧结肠位置、CpG岛甲基化phenotype-high (CIMP-H),高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)和不良预后。71 - 73CRC MSI-high状态一般港口众多突变并产生免疫原性肽由于错配修复缺陷。这些改变鼓励抗肿瘤免疫反应,导致一个更有利的预后和更好的应对免疫疗法。考虑这些影响MSI的地位,美国食品和药物管理局(FDA)批准的使用anti-PD1抗体,pembrolizumab和nivolumab CRC high-MSI状态。有趣的是,研究1041例直肠和结肠癌症协会的证明f . nucleatum与tumour-infiltrating淋巴细胞(直到)不同肿瘤MSI的地位。的存在f . nucleatum是消极与MSI-high直到肿瘤,但积极与non-MSI-high直到肿瘤。微分协会f . nucleatum由于肿瘤与免疫细胞MSI状态显示f . nucleatum与MSI状态调解在肿瘤免疫反应。74年的f . nucleatum全身免疫反应的变化影响癌症患者的治疗效果和整体生存。尽管这些观察癌症患者,强烈建议使用f . nucleatum预后标志物,之间的关系f . nucleatum和甲基化状态的肿瘤,f . nucleatum和右侧结肠位置仍有待阐明。
除了CRC,最近研究肝癌75年和胰腺癌1 2 39已经阐明细菌使用的机制调节免疫档案和癌症治疗的疗效。Pushalkar等表明人类和小鼠PDAC表现出不同的细菌组成与正常胰腺。细菌与抗生素重组PDAC消融肿瘤微环境和增强ICI的功效降低MDSCs,诱导M1巨噬细胞分化,促进CD8+T细胞激活。2最近的一项研究肝癌也描述所使用的机制在肝脏细菌减少抗肿瘤免疫力。使用多个小鼠模型,马等确认梭状芽胞杆菌物种是重要的球员在胆汁酸的规定,进而影响生产的趋化因子CXCL16肝脏正弦内皮细胞。CXCL16新兵自然杀伤T (NKT)肿瘤细胞,从而抑制小学和转移性肝癌的生长。75年按照临床前数据,胆汁酸与CXCL 16表达在人类肝脏正弦内皮细胞系和non-tumour从肝癌患者肝组织。针对梭状芽胞杆菌物种可能恢复肝脏的抗肿瘤免疫,抑制肿瘤生长。75年
调制的癌症治疗相关性毒性的微生物群
胃肠道手术,包括术前清洗与口服给药和静脉注射抗生素,改变了微生物群,可能导致并发症如感染和脓疡。76 77这些并发症可能通过调节改善微生物群作为证据表明特定的细菌,包括乳酸菌spp和答:muciniphila,调节肠道伤口愈合过程通过活性氧生物和甲酰肽receptors-dependent机制。76 78 79一项研究使用无菌鼠殖民亚种还表示细菌的作用在调节基因的表达参与营养吸收,粘膜屏障防御工事和血管生成。80年相比这些有益的细菌,保持肠道功能和上皮完整,致病菌,如粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞菌脓疡,促进发展。81 82因此,选择性抑制细菌病原体,同时保存的‘好’前或手术后并发症的风险最小化。
类似于手术、治疗艾多酷可能导致的不良事件包括结肠炎。宏基因组测序发现,某些细菌显示改变在癌症患者患有checkpoint-blockade-induced结肠炎。值得注意的是,高水平的拟杆菌门和微生物基因通路参与运输和维生素B聚胺生物合成被证明与抗结肠炎患者癌症的发展收到ipilimumab。识别微生物生物标志物可以预测病人的患ipilimumab-induced结肠炎的风险。83年补充的鸡尾酒的细菌,包括细菌性的和Burkholderiales,粪便微生物群(FMT)移植治疗已被证明在antibiotic-treated改善ICI-induced结肠炎小鼠分别在癌症患者。35 84尽管FMT减少炎症和溃疡比糖皮质激素副作用较少,anti-TNF anti-integrin代理,研究的非常小的样本容量和缺乏机械的见解呼吁广泛的验证。84年
接受放射治疗的患者粪便样本的分析表明,辐射肠下垂患者显示细菌多样性较低,但浓缩特定的微生物类群,包括四梭状芽胞杆菌和Roseburia。85年FMT已经证明可以缓解辐射诱导胃肠道毒性增加辐照小鼠的存活率,改善胃肠道功能和上皮的完整性。值得注意的是,FMT的粘液变稠层辐照小鼠的移植的表达Muc2,Glut1(Slc2a1),Pgk1,肠道三叶草因子(TFF3 / ITF1)和多药耐药性蛋白1 (凋亡)。FMT也改善了辐射诱导骨髓毒性。与FMT独自或骨髓移植相比,联合治疗显著增加辐照小鼠的存活率,86年表明FMT可能作为放射保护剂提高癌症患者接受放射治疗的预后。
尽管对癌症治疗导致毒性的保护作用,FMT与风险相关联。通过FMT病原体可能会传播到接受者。因此,健壮的微生物筛选对废除至关重要的风险转移已知病原体,特别是抗菌素耐药性。尽管如此,它仍然是具有挑战性的识别条件FMT真正的临床潜力。有限的数据和知识的角色FMT癌症预防FMT的预测病人的反应。进一步分析微生物的捐赠者和受赠者的概要文件,以及相关的机械的见解,对有效的FMT治疗的患者是至关重要的。87年
细菌消耗抗生素或其他方式
考虑到他们贡献tumourigenesis,致癌的细菌数量已减少了各种方法来预防癌症或延缓肿瘤生长。在这些病原体,幽门螺旋杆菌在胃的作用tumourigenesis是行之有效的。88 89根除幽门螺旋杆菌阿莫西林和克拉霉素在早期胃癌患者与低利率metachronous胃癌的发展和改进的等级在语料库腺体萎缩。90年相反,分析癌症病例和490 125 441 510控制病例表明,抗生素治疗与癌症风险呈正相关。91 92抗生素也伴随着减少在晚期肾细胞癌患者生存收到anti-programmed细胞死亡ligand-1 (PD-L1)单克隆抗体(mAb)单药治疗,93年暗示的共生体削弱了艾多酷的功效。
常规使用抗生素改变了共生的微生物群,导致病人附带损害。新技术,如CRISPR-Cas9系统由噬菌体,94 95针对特定细菌在microbiome-cancer界面需要减少扰动共生的微生物群,并确保有效的癌症治疗。值得注意的是,管理irinotecan-loaded右旋糖酐纳米粒子共价链接到azide-modified噬菌体这一目标f . nucleatum在对CRC肿瘤增强化疗的效果。噬菌体治疗仅限于胃肠道肿瘤,减少与治疗相关的潜在毒性。96年正在进行的临床试验已经证明了纳米粒子在药物输送的效用越来越多的纳米药物被批准各种迹象。97年
纳米技术可用于目标肿瘤相关细菌或释放抗癌药物控制的方式,导致患者更少的副作用。98 99鉴于纳米技术的影响对癌症预防和治疗,应该针对评估毒性、副作用和下游机制由纳米颗粒。
益生菌细菌成分调制的癌症
许多临床试验进行调查益生菌和益生元对癌症的影响。一些试验100 - 103报道一种改进接受益生菌的患者临床结果,而其他人104 105未能检查引起的巨大影响益生菌(在线补充表1)。
CRC患者前瞻性干预研究表明管理嗜酸乳杆菌NCFM和双歧杆菌lactisBl-04改变病人的微生物。益生菌butyrate-producing细菌的丰度增加,等Faecalibacterium和梭菌属的spp,而减少了大量的CRC-associated属,包括梭菌属和消化链球菌属。106年除了改变微生物,抑制癌症恶化的益生菌已报告在动物模型。使用diethylnitrosamine (DEN)模型鼠hepatocarcinogenesis,张等证明,益生菌混合的管理:# 3穴治疗减轻肠道炎症,保持肠道粘膜完整性和抑制肿瘤生长。107年随后的研究表明,益生菌混合Prohep Th17细胞肿瘤的水平降低,从而抑制肝细胞癌(HCC)进展在皮下移植小鼠模型。108年临床试验的治疗潜力评估:# 3在肝硬化患者109年或非酒精脂肪肝110年建议益生菌改善疾病的严重程度密切相关的肝细胞癌的发展。111年
最近,主席的一项研究Riehl办公室等划定的机制乳杆菌GG (LGG)辐射防护。Tumour-bearing老鼠接受磷酸缓冲盐,辐照,LGG单独或LGG辐照紧随其后。结果表明,LGG释放lipoteichoic酸(LTA),结合TLR2在pericryptal巨噬细胞,促进趋化因子CXCL12。CXCL12依次绑定在cyclo-oxygenase-2趋化因子受体CXCR4表达间充质干细胞,驾驶他们的迁移pericryptal地区和生产前列腺素E2保护上皮干细胞免受辐射诱导细胞凋亡。112年然而,这种机制还有待验证在人类。
除了辐射防护,益生菌可能操纵主机炎症状态,从而影响癌症治疗的疗效。113年然而,一些临床试验否认益生菌在癌症治疗的临床益处。114 115患者头部和颈部癌症的鸡尾酒乳酸菌和双歧杆菌属菌株在手术后没有改善病人的临床结果。接受益生菌和那些接受安慰剂的病人有类似的术后感染率和显示类似水平的炎症标记物和二胺氧化酶,肠道通透性的一项指标。104年临床试验的相互矛盾的结果可以解释为个人间微生物和宿主基因组的变化。殖民和功能的益生菌受到土著微生物群的影响,基因表达的宿主和其他外生因素。116 - 118由于这些变化,仍然是具有挑战性的益生菌的临床效益评估患者的癌症。此外,大多数临床试验对益生菌股票的局限性,如小样本大小、治疗时间短和缺乏后续检查益生菌对病人的长期影响。因此,精心设计的评估研究是至关重要的益生菌治疗癌症患者。有趣的是,最近的一项研究调查的影响11-strain益生菌或自体粪便微生物移植(aFMT)抗生素老鼠和人类微生物群的调整。结果表明,益生菌显著延迟调整肠道菌群,而aFMT诱导迅速,几乎完全复苏的几天内管理。aFMT这个发现的基础上,而不是益生菌,可以用来重建antibiotics-perturbed病人的微生物。116年
瀑样提供更深入的机械的见解肠道微生物群在癌症的作用
瀑样培养多能干细胞或组织维护各自组织的许多特点,包括标记的组织学和表达。119年这些属性,采用瀑样疾病模型和药物筛选。120年瀑样克服缺点的当前研究使用细胞系或小鼠模型,包括有限的访问人类样本和内在的小鼠模型和人体生理学之间的差异。121年添加细菌瀑样文化允许细菌相互作用的研究,提供了一个深入的了解机械比二维文化。
一项研究证实的pro-tumourigenic效果幽门螺旋杆菌通过显微镜下注射细菌进入人体胃瀑样。CagA蛋白质的幽门螺旋杆菌瀑样上皮细胞的c-Met受体,结合磷酸化c-Met,促进上皮细胞增殖。23此外,人类monocyte-derived树突状细胞(dc)与胃cocultured瀑样,随后暴露幽门螺旋杆菌。结果表明,dc迁移到和与胃上皮瀑样及其迁移增强了幽门螺旋杆菌感染。122年这个coculture系统完成体内细菌感染时发生了什么。DCs招募到胃粘膜幽门螺旋杆菌感染,促进吞噬作用幽门螺旋杆菌。此外,融合瀑样和coculture多个瀑样最近提出加强瀑样的结构复杂性和功能成熟。123 124临床上,patient-derived瀑样可以用于预测肿瘤的敏感性不同的治疗方法。
未来的观点和结论
随着测序技术的进步和发展的强大的计算工具,研究范式已经从协会方法机理的方法。的存在或缺席某些细菌物种提供了有限的洞察肠道微生物群在癌症的作用。事实上,解体因果细菌和癌症之间的联系,以及潜在的机制,已经成为研究的焦点。此外,改变viromes和真菌微生物群与CRC,125 126表明这些微生物与肠道细菌调节病人的应对癌症治疗。综合分析肠道微生物及其与宿主的相互作用,抗癌药物和其他外生因素127 - 129对改善癌症患者的结果至关重要(在线补充表2)。
无菌的动物模型被广泛用于检查特定的肠道细菌物种的殖民统治及其生物功能的癌症,并提供证据的原则需要直接和解释人类研究。24日130年然而,肠道的生理差异,饮食模式和遗传学显示鼠标微生物群完全不同于人类微生物群。131 132再现性小鼠微生物群的研究和他们的结论解释小心,和发现被大规模广泛验证,多中心临床试验。协作努力阐明肠道微生物群的作用在塑造对癌症治疗的反应很明显在几个正在进行的试验评估FMT的影响癌症患者不受艾多酷。团队进行这些试验建议无缺乏有益的细菌免疫疗法的抗肿瘤效果的关键,而移植这些细菌从回应病人无恢复他们对艾多酷的反应(NCT04130763,NCT04116775,NCT03353402,NCT03341143)。这些试验,进一步验证,将决定如果肠道微生物群的选择性调制,通过FMT,益生菌治疗或其他方法,使患者克服阻力的癌症免疫疗法(检查站图2)。
癌症患者的临床前小鼠模型和测序数据是微生物研究的有效工具,为小说的发展为癌症患者治疗。临床前小鼠模型是有价值的工具来解剖机制定义细菌在缺乏微生物(无菌鼠)或在有限数量的微生物(抗生素治疗)。然而,限制,如选择性偏差,防止这些临床前模型完全概括人类肠道微生物群和肿瘤细胞之间的相互作用。耐药细菌的抗生素治疗可以选择或促进真菌产物,混淆实验结果。其他因素,包括住房环境,饮食和小鼠的遗传背景,也影响微生物社区居住在老鼠和他们的相互作用与肿瘤细胞或抗癌药物。补充这些临床前模型,癌症病人的测序数据检查在宿主基因组方面,代谢组和免疫抗癌治疗之前和之后。在一起,人类测序的小鼠模型和荟萃分析数据提供洞察肠道微生物群和癌症治疗之间的关系。调节肠道微生物群的选择性地瞄准癌症相关的细菌和噬菌体,使用益生菌或执行FMT,可能改变肿瘤微环境和宿主的免疫反应,从而增加抗癌药物的疗效和改善癌症患者的结果。FMT,粪便微生物群移植。
越来越多的证据已经强调了肠道微生物群的关键作用在癌症疗法。某些细菌物种对癌症治疗的抗肿瘤效果至关重要,而其他物种通过不同机制减弱抗癌药物的疗效。给定的主机之间的关系,肠道微生物群和癌症治疗,研究成果已直接调查细菌使用的机制调节患者对治疗的反应和他们的临床结果。在本文中,我们探讨了动态宿主之间的相互作用,肠道微生物群和各种癌症治疗,包括化疗和免疫疗法。无论在微生物研究领域的最新进展,当前研究的局限性阻碍细菌疗法的临床应用。值得注意的是,不同的细菌种类和癌症之间有着紧密的联系已经建立,但潜在的机制仍然是难以捉摸的,需要广泛的验证通过临床前和临床试验模型。尽管如此,最近发现潜在的微生物菌群标记或支持133年在癌症诊断和预后,噬菌体疗法的潜在抗癌药物的靶向和FMT的潜力或益生菌在改造肿瘤微环境或增效抗肿瘤免疫力。微生物群的作用在癌症是上下文相关的。细菌与大量的主机,以及癌症患者和外生因素影响tumourigenesis通过不同的机制。总的来说,一个更全面的理解的功能不同的细菌在宿主生理和癌症治疗个性化医学的发展至关重要,提高病人的应对癌症疗法通过调节肠道微生物组成和功能。
脚注
贡献者WYC本文的研究数据,作出了显著贡献的讨论内容,设计了数据和写这篇文章。C-YW审查/编辑稿件。司法院设计的内容和重写手稿。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益没有宣布。
病人同意出版不是必需的。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。