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客观的非酒精脂肪肝患者(NAFLD)≥第二阶段纤维化的风险增加,liver-related死亡率和候选药物治疗非酒精性脂肪肝的治疗。这种前瞻性群组研究的目的是检查诊断的准确性,弹性成像(绝笔)结合fibrosis-4 (FIB-4)在诊断≥第二阶段纤维化(候选药物疗法)。
设计这是一个横断面分析的前瞻性群组(加州大学圣地亚哥分校(UCSD)非酒精性脂肪肝)包括238连续的绝笔,biopsy-proven NAFLD患者。不含酒精的steatohepatitis-Clinical Network-Histologic评分系统用于评估组织学研究。放射科医生和病理学家盲临床、病理和影像数据,分别。接受者操作特征(roc)测定检查诊断准确性的绝笔和FIB-4≥二期肝纤维化的非酒精性脂肪肝的诊断。然后我们确认这些发现在一个独立的验证组来自在日本横滨市立大学(Japan-NAFLD队列;N = 222名患者)。
结果UCSD-NAFLD(培训)队列,绝笔了临床上重要的诊断准确性的检测≥第二阶段纤维化ROC曲线下面积(AUROC)为0.93 (95% CI 0.90 - 0.97)和FIB-4 AUROC为0.78 (95% CI 0.71 - 0.85),是临床和统计学意义(p < 0.0001)。然后结合绝笔FIB-4(绝笔≥3.3 kPa和FIB-4≥1.6)开发临床预测规则,规则≥第二阶段纤维化病人的阳性预测值(PPV)的97.1% (p < 0.02) UCSD-NAFLD队列(AUROC 0.90 (95% CI 0.85 - 0.95)),仍然重要,PPV的91.0% (p < 0.003) Japan-NAFLD队列(AUROC 0.84 (95% CI 0.78 - 0.89))。
结论绝笔结合FIB-4 (MEFIB)指数可用于非侵入性的识别候选人(≥2纤维化阶段)药理治疗非酒精性脂肪肝患者PPV很高。
- 脂肪肝
- 肝脏成像
- 肝功能检查
- 肝纤维化
数据可用性声明
所有数据都包含在相关研究文章或上传在线补充信息。数据的细节可以根据要求提供可信的调查人员在验证为病人保密。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
非酒精脂肪肝患者(NAFLD)≥第二阶段纤维化的风险增加,liver-related死亡率和候选药物治疗非酒精性脂肪肝的治疗。然而,当前的非侵入性的测试(如fibrosis-4 (FIB-4)和vibration-controlled-transient弹性成像)阴性预测价值高但较低的阳性预测值(PPV)所以无法统治一个病人需要治疗。因此,有一个主要的未满足的需要检查如果结合先进的成像测试(如弹性成像先生(绝笔))和血清标记将产生足够高的PPV为临床医生在临床重大疾病需要药物治疗非酒精性脂肪肝。
有什么新发现吗?
multivariable-adjusted模型,结合绝笔≥3.3 kPa和FIB-4≥1.6(绝笔结合FIB-4 (MEFIB)指数)提供一个健壮的PPV 97.1%执政舞台≥2纤维化患者的候选治疗非酒精性脂肪肝患者。验证后,结果依然显著在地理和种族不同的群组。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
MEFIB指数可用于非侵入性的识别候选人(≥2纤维化阶段)药理治疗非酒精性脂肪肝患者PPV很高。
介绍
非酒精脂肪肝(NAFLD)是一种越来越常见的肝脏疾病,影响全球人口,也是在美国盛行。1 - 3非酒精性脂肪肝是大致分为两个临床亚型包括非酒精脂肪肝(副功拜),非渐进式的肝脏疾病,和非酒精性脂肪肝(NASH),这是进步的肝脏疾病。纳什是一个clinical-pathological肝脂肪变性的诊断特征,小叶炎症,膨胀有或没有perisinusoidal纤维化在个人消费很少或没有酒精和没有二次肝脂肪变性的原因。纳什会导致进行性肝损伤,显著纤维化、肝硬化和终末期肝脏疾病导致liver-related发病率和死亡率。4纳什是目前肝移植在美国的第二大的信号。5然而,目前,没有食品和药物管理局(FDA)批准的疗法治疗纳什和NASH-related纤维化。
在非酒精性脂肪肝患者中,肝纤维化阶段预示着糟糕的预后。6 - 8最近的荟萃分析表明,非酒精性脂肪肝患者≥第二阶段纤维化明显增加发展为肝硬化和liver-related死亡率的风险。9 - 11指导FDA和欧洲药品局(EMA)需要包含病人≥2纤维化阶段注册试验的目的为评估非酒精性脂肪肝患者的治疗反应。解决纳什在组织学或纤维化的逆转1或多个阶段需要部分H批准NASH-related纤维化的药物治疗。目前,有5个药物治疗的三期临床试验NASH-related纤维化。12在不久的将来,新疗法治疗纳什将成为可用。
,以确定患者是否适合NASH-related纤维化的药理治疗,我们目前需要肝脏活检评估的金标准。13然而,肝活检是有限的由于抽样误差,intraobserver interobserver可变性。14此外,它是一种侵入性手术和相关的副作用,如疼痛,感染的风险,出血、穿孔和极其很少甚至死亡。15鉴于非酒精性脂肪肝的负担困扰大约80到100美国人,肝活检评估检测的候选资格治疗NASH-related纤维化是不切实际的。16日17
为了解决这些问题,提出了各种非侵入性技术,如fibrosis-4 (FIB-4)。FIB-4血液测试,使用广泛使用和简单的变量如年龄、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和血小板计数检测晚期纤维化患者(阶段3和4)。18然而,FIB-4理想在检测低阶段的纤维化,不帮助那些需要治疗的裁决中,而是有助于排除那些不需要治疗。19日20
肝脏刚度评估ultrasound-based形式包括vibration-controlled-transient弹性成像(VCTE)、声辐射脉冲力成像(ARFI)和剪切波弹性成像(理念)也被用于非酒精性脂肪肝患者危险分层。18日21mri评估等也提出了弹性成像(绝笔)先生。绝笔是一种非侵入性、成像、诊断工具,允许定量措施的肝脏硬度与肝脏组织学纤维化阶段。6 22日23日以前的研究也表明,绝笔比VCTE更准确和ARFI检测肝纤维化的非酒精性脂肪肝患者。23-28
活检有其局限性,非侵入性的识别候选人高阳性预测值(PPV)是一个主要的未满足的需要药物治疗。29日结合两个无关的方法的优势,如成像和血清生物标志物,已经提出了分段在慢性肝病肝纤维化。30 31在应用程序非酒精性脂肪肝、串行和配对组合取得了可喜的成果在诊断≥3期纤维化。32然而,这些是否有有限的数据可以用于识别≥2纤维化阶段,患者可以使用分割点什么。18
当前非侵入性测试(如FIB-4和VCTE)具有较高的阴性预测值(NPV)但是PPV低所以无法统治一个病人需要治疗。因此,有一个主要的未满足的需要检查如果结合先进的成像测试(如绝笔)和血清标记将产生足够高的PPV为临床医生在临床重大疾病需要药物治疗非酒精性脂肪肝。
本研究的目的是检查是否结合绝笔+ FIB-4可以用于非侵入性的识别候选人(≥2纤维化阶段)药理治疗特征明显非酒精性脂肪肝患者肝活检评估使用纳什临床研究网络(CRN)组织学评分系统作为参考标准。然后我们确认这些发现在一个地理和种族多元化的外部验证队列。
方法
加州大学圣Diego-NAFLD队列
研究设计
本研究包括一个前瞻性群组(加州大学圣地亚哥(UCSD)非酒精性脂肪肝)包括238特征明显,连续招募biopsy-proven NAFLD患者临床指标进行肝活检评估(图1)。后小心排除其他原因肝脏疾病(见纳入和排除标准节),研究参与者接受了详细的标准化研究访问,包括历史、体格检查、生化验证和一个先进的核磁共振成像评估包括二维(2 d)绝笔UCSD的非酒精性脂肪肝研究中心。这些患者从2012年1月至2020年1月被录取。在报名之前所有的病人提供书面知情同意。
推导UCSD-NAFLD队列。使用* NASH CRN组织学评分系统。34CRN,临床研究网络;绝笔,弹性成像;非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝;纳什,非酒精性脂肪肝;加州大学圣地亚哥分校,加州大学圣迭戈。
包含和排除标准
患者至少18岁biopsy-proven非酒精性脂肪肝或NAFLD-related肝硬化被包括在研究。需要书面知情同意参与这项研究。酒精性肝病患者的证据基于组织学、临床证据被排除在外。历史或条件与肝脂肪变性相关被用来屏幕病人如短肠综合征,减肥手术,乙肝和丙肝、艾滋病病毒感染。由其他疾病患者临床研究者混淆的目的研究被排除在外。为研究需要使用先生,幽闭恐惧症患者,金属植入物,或者不能够适应钱伯斯先生被排除在外。提供了详细的排除标准在线补充材料。
弹性成像先生
绝笔了UCSD MR3T研究实验室使用通用电气3 t研究扫描仪(E标记激发HDxt, GEHealthcare沃基肖,威斯康辛州,美国)如前所述。26日33所有患者禁食至少4小时。一声被动司机放在病人的身体前到肝脏。固定一个橡皮筋,一根塑料管被动驱动程序连接到一个活跃的司机在MRI的房间。通过产生横波的主动与被动司机60 Hz,肝脏振动测量。专业软件处理图像整个肝脏来计算一个移动。放射科医生对临床和病理数据也不清楚。
组织学评价
所有患者临床指标进行肝活检进行了肝脏活检过程使用一个16计BioPince针在严格的无菌预防措施。所有组织学评估训练队列是由一个专家系统地评估肝脏病理学家都是不可见的影像和临床数据。活检结果得分基于NASH CRN组织学评分系统。34脂肪变性是得分从0到3 (0 - 3)。小叶炎症得分从0到3 (0 - 3)。肝细胞膨胀得分从0到2 (0 - 2)。脂肪变性,小叶炎症和不断膨胀的分数组合获得的总NAFLD活动得分从0到8。纳什被定义为存在肝脂肪变性与小叶炎症和明确的膨胀或无纤维化。纤维化是从0到4。34患者没有纤维化阶段0。第一阶段纤维化患者包括那些要么轻中度perisinusoidal或门静脉周的纤维化。第二阶段纤维化患者包括那些peri-sinusoidal和门户/门静脉周的纤维化,第3阶段包括桥接纤维化和第4阶段包括肝硬化患者。这些类别统计评估之前了。
Japan-NAFLD队列
研究设计
Japan-NAFLD组患者从横滨市立大学医院,日本横滨。共有222名患者从2013年3月至2019年3月入学。所有患者6个月内收到了活检搭配绝笔。过度饮酒史的患者(> 140 g每周为男性和女性> 70 g),和其他肝脏疾病,如慢性肝炎、药物与脂肪肝相关,体重减少,肾脏疾病或甲状腺疾病被排除在外。所有受试者提供书面同意之前检查。
组织学评价
肝活检样本来自所有病人诊断为非酒精性脂肪肝。肝硬化患者诊断为NASH-associated定义临床和病理。35针吸活组织检查16个指标根据使用标准协议来获取两个标本。一个适当的肝脏样本被定义为> 20毫米的长度和/或> 10门管区。病理学家对临床和放射学数据也不清楚。
弹性成像先生
3.0 t扫描仪用于绝笔了所有包括患者(美国通用电气医疗集团,密尔沃基,威斯康星州)。使用一个2 d绝笔协议在多个临床横滨市立大学校园网站362013年11月和2019年3月之间。腹部放射学家解释2 d-mr移动协议后成立。37放射科医生对临床和病理数据也不清楚。
主要的结果
研究的主要结果被定义为存在显著纤维化(≥2纤维化阶段)。研究对象被显著纤维化二分分成两个子组分层状态包括阶段0 - 1和2 - 4纤维化阶段。
阶段0 - 1纤维化患者分为低风险和可能不符合纳什治疗三期试验。随后,任何≥第二阶段纤维化患者将归类为更高的风险和可能有资格获得纳什治疗三期试验。组织学评估使用NASH CRN组织学评分系统如前所述。
统计分析
参与者的人体测量、人口、组织学、实验室和影像学研究结果总结在表下面UCSD-NAFLD和Japan-NAFLD队列。接受者操作特征(ROC)曲线分析被用来评估诊断准确性的几个因素的预测≥2纤维化阶段,计算ROC曲线下的面积(AUROC)、最优阈值,PPV和NPV。AUROCs Delong测试是用来比较。每个通道的最优阈值确定使用Youden的指数。创建逻辑回归模型来确定与≥第二阶段纤维化相关的因素及其诊断的准确性。小动物——一张长有p≤0.05被认为是具有统计学意义。一位经验丰富的生物统计分析数据使用SAS软件V.9.4 (SAS研究所)。
结果
病人UCSD-NAFLD队列的特点
UCSD-NAFLD群有238名患者(54.2%的女性),意味着(±SD)年龄和身体质量指数(BMI) 51.0年(±13.7)和31.3公斤/米2(分别为±4.4)。病人特征总结表1。共有170名患者被诊断为阶段0,1纤维化是48.9岁(±13.7)体重指数为31.0公斤/米2(±4.2)。阶段0纤维化患者有101和69年第一阶段患者纤维化。六十八例诊断≥第二阶段纤维化是56.4岁(±12.4)和体重指数为32.3公斤/米2(±4.8)。27例患者诊断为第二阶段纤维化,23日第三阶段患者纤维化患者和18阶段4纤维化。绝笔之间的平均时间间隔(差)和活检UCSD-NAFLD队列是34.0天(57.0)。MRI-PDFF,绝笔成像收集的数据所示表1。血液测试是所有登记病人和随着年龄的增长,血小板计数,AST、ALT、FIB-4分数计算。
病人Japan-NAFLD队列的特点
Japan-NAFLD群有222名患者(44.1%的女性),意味着(±SD)年龄和体重指数为55.5年(±15.1)和28.8公斤/米2(分别为±5.1)。病人特征总结表1。八十七名病人诊断为0 - 1纤维化阶段49.3岁(±14.9)体重指数为28.8公斤/米2(分别为±5.0)。有七个阶段0纤维化患者和80例第一阶段纤维化。一百三十五名患者被诊断为≥第二阶段纤维化是59.5岁(±13.9)和体重指数为28.8公斤/米2(分别为±5.3)。46例患者诊断为第二阶段纤维化患者60第3阶段患者纤维化和29日第4阶段纤维化。绝笔之间的平均时间间隔(差)和活检Japan-NAFLD队列是54.5(68.0)天。
绝笔准确诊断患者≥第二阶段相比FIB-4纤维化
诊断精度对比绝笔,FIB-4诊断≥2纤维化阶段UCSD-NAFLD(培训)队列和Japan-NAFLD(验证)队列。AUROC计算和比较统计学意义使用p值(图2)。队列训练和验证,绝笔优于FIB-4评估纤维化阶段。UCSD-NAFLD(培训)队列,绝笔演示了一个健壮的和临床上重要的诊断准确率≥第二阶段的检测肝纤维化的AUROC 0.93 (95% CI 0.90 - 0.97)和FIB-4的AUROC就达0.78 (95% CI 0.71 - 0.85),是临床和统计学意义(p < 0.0001)。绝笔的诊断准确性仍具有统计学意义(p < 0.005) Japan-NAFLD(验证)队列的AUROC 0.89 (95% CI 0.85 - 0.93)相比,诊断的准确性FIB-4 (AUROC 0.79;95%可信区间0.73到0.85)(图2)。的差异代表患者的移动和肝脏组织学先生所示图3。
绝笔比通常更准确的临床预测规则,可用FIB-4。比较绝笔之间的诊断准确性和FIB-4探测≥2纤维化阶段UCSD-NAFLD队列和Japan-NAFLD群组。左:UCSD-NAFLD队列的绝笔AUROC为0.93与统计学意义FIB-4 0.78 (p < 0.0001)。右:诊断的准确性绝笔(AUROC = 0.89)相比,Japan-NAFLD组也显著FIB-4 (AUROC = 0.79)。p值。AUROC接受者操作特征曲线下面积;FIB-4 fibrosis-4;绝笔,弹性成像;非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝;加州大学圣地亚哥分校,加州大学圣迭戈。
代表病人特点的绝笔形象和肝脏活检。病人有FIB-4 1.03;病人B FIB-4 2.62。*三色的染色强调中央肝小静脉周围正常的胶原蛋白(无显著纤维化×40放大,病人)和桥接纤维化(×10放大,病人B)。FIB-4, fibrosis-4。
单变量预测≥2纤维化阶段UCSD-NAFLD训练队列
我们不仅分析了绝笔,FIB-4而且临床相关参数如ALT、AST、血小板计数和年龄看哪些参数显示意义在预测≥第二阶段培训组纤维化(表2)。每个预测的AUROC和诊断或得到,相比之下,看看是否有任何额外的因素与预测≥第二阶段纤维化有关。诊断或助攻二进制分类作为衡量一个诊断测试的有效性。38
绝笔的或13.60 (95% CI 6.71 - 27.56)和FIB-4 4.36 (95% CI 2.72 - 7.00)。其他因素如AST、年龄、血小板计数,分别ALT或较低(≈1.0)。因此,我们选择了绝笔,FIB-4计算Youden指数来确定分割点预测≥2纤维化阶段。绝笔的分割点是3.3 kPa和FIB-4 1.6,分别训练队列。
绝笔和FIB-4≥执政的第二阶段纤维化(绝笔结合FIB-4 (MEFIB)指数)
使用这些分割点,我们看着绝笔的诊断准确性,FIB-4单独和共同在一个模型来预测≥第二阶段纤维化UCSD-NAFLD队列(表3)。训练队列中,我们观察到多变量模型与绝笔≥3.3 kPa和FIB-4≥1.6 AUROC较高为0.90 (95% CI 0.85 - 0.95)与每个单独诊断工具和统计学意义(p < 0.02)。绝笔加上FIB-4 PPV高97.1%在2≥阶段纤维化患者治疗的候选资格。
然后,我们应用这些分割点Japan-NAFLD验证队列(表3)。结果仍然是重要的PPV Japan-NAFLD队列中取得了一个健壮的91.0%,结果都是临床和统计学意义(p < 0.003)。表2在线补充材料显示重新计算AUROC、PPV和NPV基于Youden Japan-NAFLD群的指数。
讨论
主要发现
使用一个独特的特征明显的肝活检和绝笔研究队列,我们演示了绝笔的临床效用和FIB-4检测≥2纤维化阶段作为高风险的非专利生物标记面板NASH患者和那些需要治疗registrational审判基于FDA指导。multivariable-adjusted模型,结合绝笔≥3.3 kPa和FIB-4≥1.6的PPV MEFIB指数提供了一个健壮的裁决97.1%≥第二阶段纤维化患者的候选治疗非酒精性脂肪肝患者。验证后,结果依然显著在地理和种族不同的群组。
研究为临床应用提供了具体的分割点,可能产生影响的临床护理,很容易使用。重要的是要注意,这些结果保持一致的地域和民族之间不同的军团。这些阈值,这项研究可以帮助供应商在病人的药理registrational试验不需要肝脏活检。高达97.1%的PPV帮助给供应商一个急需的非侵入性准则筛选病人NASH-related纤维化的治疗的候选资格。肝活检评估检测NASH-related纤维化病人药物治疗的候选人是不切实际的由于其不可避免的风险和并发症,这些数据表明绝笔搭配FIB-4可能有助于减少病人的负担,避免风险的病人的一个子集。18还需要进一步的研究来无创性评估肝脏组织学变化后药物治疗。
在发表的文学作品
肝纤维化阶段一直是临床上重要的是更高阶段的纤维化与liver-related发病率和死亡率。9 36各种非侵入性诊断生物标记已经提出和评估先进纤维化结果如绝笔,FIB-4 VCTE。FDA接受关键入选标准有纤维化评分大于1为目的的注册试验,评估的重要性不仅先进的纤维化,而且第二阶段纤维化玫瑰。之前,它已被证明绝笔是准确诊断肝纤维化不仅在轻度纤维化,而且对于任何,先进的肝纤维化、肝硬化。27然而,有限的研究使用FIB-4诊断病人除了先进的纤维化,但已被证明是不准确而绝笔。39本研究证实,绝笔比FIB-4更准确诊断2≥阶段纤维化患者和提供了新的数据,结合绝笔FIB-4可以临床可行的。MEFIB指数正确裁决34 UCSD-NAFLD组68例,81的135名患者Japan-NAFLD队列有56%正确的分类,和44%的人错过了(表1在线补充材料)。病人错过了仍然需要肝脏活组织检查评估。因此,一个可以避免56%的肝脏活检的患者需要治疗。这似乎比快速得分显著降低PPV的敏感性为48% 83%。40与安慰剂对照需要进一步的研究来比较MEFIB指数和快速得分。在最近的成本效益研究比较各种非侵入性的方式检测肝硬化,Vilar-Gomez等发现FIB-4紧随其后的绝笔了最高的诊断准确性和FIB-4紧随其后VCTE为了避免肝活检诊断肝硬化。41我们的研究为前瞻性验证提供了一个可操作的切割点为其临床应用使用MEFIB指数(定义为FIB-4≥1.6和绝笔≥3.3 kPa)在病人规则≥第二阶段非酒精性脂肪肝患者的纤维化。
优势和局限性
本研究有以下显著的优势。这是一个前瞻性研究源于一个独特特征明显世代居住在圣地亚哥,加利福尼亚,美国,和这些数据验证种族和地理上不同的队列驻留在横滨日本。这强调了这些数据的generalisability和临床适用性在西部和东部人口。本非专利生物标记面板及其分割点可以没有任何成本,免费提供给世界各地的临床使用。
虽然这项研究是由经验丰富的调查人员在非侵入性磁共振成像评估专业知识,有一些显著的局限性。作为我们的研究旨在开发相结合的非侵入性的测试规则明显纤维化患者,低敏感性可能已经从一种权衡扎根在减少假阳性的不可避免地增加误报警。然而,两组高ppv为临床医生提供证据使用MEFIB指数来确定2≥阶段纤维化患者无需肝脏活组织检查评估。这些阈值是推荐使用在肝脏病学诊所环境来确定潜在的候选人纳什的治疗。很可能分割点可能不同人口在初级保健。因此,还需要进一步的研究在初级护理的病人设置和那些来自糖尿病诊所。重要的是要注意,患者登记连续强调全方位的肝脏疾病在肝脏诊所和提供了一个上下文使用这些分割点。当我们排除临床相关的生物标记物,如AST、ALT,血小板计数,和年龄,根据单变量分析,可能有一个更全面的多元逻辑模型,该模型可以进一步提高其准确性。然而,MEFIB索引使用现成的FIB-4和绝笔结果是临床可行的没有派生另一个分数。此外,本研究使用绝笔可能不是现成的中心。 Hence, further studies are needed to examine the role of combination of other elastography methods along with clinical prediction rules.26
结论
有一个主要的未满足的需要确定病人≥第二阶段纤维化和都是药物治疗的候选人不需要肝脏活组织检查评估。所有现有的临床预测规则如FIB-4和弹性成像方法通常有很高的NPV和需要结合PPV有很高的生物标志物。还需要进一步的研究来确定分割点,VCTE ARFI和瑞典文FIB-4 NAFLD患者的危险分层。本研究提供的证据表明,MEFIB指数(绝笔≥3.3 kPa和FIB-4≥1.6)可以产生一个高PPV规则≥第二阶段纤维化患者无需在肝脏中肝活检评估诊所。
数据可用性声明
所有数据都包含在相关研究文章或上传在线补充信息。数据的细节可以根据要求提供可信的调查人员在验证为病人保密。
伦理语句
伦理批准
这项研究是由UCSD的机构审查委员会批准了UCSD的临床和转化研究学院。横滨市立大学医院的伦理委员会批准了研究方案。
确认
这项工作的一部分是消化疾病周,2020年,欧洲肝脏研究协会,2020。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
脚注
贡献者JJ:分析和解释数据,起草的手稿,手稿的关键修订,最终提交批准。RRL:分析和解释数据,起草的手稿,手稿的关键修订,最终提交批准。KI:数据分析、关键的修订手稿,最后提交批准。EM:病人访问,关键的修订手稿,最后提交批准。SG:数据收集、重要的修订手稿,最后提交批准。RB:数据分析、关键的修订手稿,最后提交批准。SS:数据收集、重要的修订手稿,最后提交批准。CH:病人访问,关键的修订手稿,最后提交批准。飞行器:数据分析、关键的修订手稿,最后提交批准。CB:数据分析、关键的修订手稿,最后提交批准。 LR: patient visits, critical revision of the manuscript, approved final submission. KF: data analysis, critical revision of the manuscript, approved final submission. CBS: data analysis, critical revision of the manuscript, approved final submission. AN: data analysis, critical revision of the manuscript, approved final submission. RL: study concept and design, analysis and interpretation of data, drafting of the manuscript, critical revision of the manuscript, obtained funding, study supervision, approved final submission
资金RL收到资金支持NIEHS (5 p42es010337), NCATS (5 ul1tr001442),趋势(U01DK061734、R01DK106419 P30DK120515, R01DK121378, R01DK124318), NHLBI (P01HL147835)和国防部PRCRP (w81xwh - 18 - 2 - 0026)。
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