你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
炎症性肠病gydF4y2Ba
表达和分布的变化claudin 2、5和8导致不连续紧密连接和屏障功能障碍在活跃的克罗恩病gydF4y2Ba
  1. 年代ZeissiggydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. N BurgelgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. D GunzelgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. J里希特gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. J MankertzgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. U WahnschaffegydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. J Kroesen则gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. M ZeitzgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  9. M弗洛姆gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  10. j d SchulzkegydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba胃肠病学、传染病和风湿病,查利特、校园本杰明·富兰克林,柏林,德国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba部门的临床生理学,查利特,校园本杰明·富兰克林,柏林,德国gydF4y2Ba
  3. 3gydF4y2Ba外科学系,查利特,校园本杰明·富兰克林,柏林,德国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    j d SchulzkegydF4y2Ba
    胃肠病学,查利特,校园本杰明·富兰克林,Hindenburgdamm 30, 12200年柏林,德国;gydF4y2Bajoerg.schulzke在{}charite.degydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba在克罗恩病上皮屏障功能受损。gydF4y2Ba

目的:gydF4y2Ba定义潜在的细胞机制,特别注意紧密连接。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba患者活检标本的乙状结肠轻度至中度活跃或不活跃的克罗恩病在我们室学习,和屏障功能是由阻抗分析和电导扫描。紧密连接结构被冻结断口电镜分析,和紧密连接蛋白免疫组织化学研究共焦激光扫描显微镜和免疫印迹的量化。上皮细胞凋亡在终端分析原位脱氧尿苷三磷酸末端标签和4′,6-diamidino-2-phenylindole染色。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba患者主动克罗恩病显示肠道屏障功能受损的一个明显的减少上皮抵抗。电导率的分布是偶数,局灶性上皮病变(如microerosions)没有引起屏障功能障碍。相反,冻结断口电镜分析显示减少和不连续紧密连接链。Occludin和密封紧密连接蛋白claudin 5和8 claudin表达下调和重新分配紧密连接,而造孔紧密连接蛋白claudin 2强烈调节,构成紧密连接的分子基础的变化。其他claudins持平(claudins 1、4和7)检测在乙状结肠(claudins 11、12、14、15、16)。Claudin 2 upregulation少明显积极与活跃的溃疡性结肠炎和克罗恩病而诱导的肿瘤坏死因子α。作为第二屏障功能受损,上皮细胞凋亡明显增加活跃克罗恩氏病(平均(SD) 5.2 (0.5) %gydF4y2BavgydF4y2Ba1.9(0.2)%控制)。相比之下,屏障功能,紧密连接蛋白和细胞凋亡影响克罗恩病缓解。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2BaUpregulation造孔的密封和再分配差别claudin 2和对这些claudins 5和8导致改变紧密连接结构和明显的屏障功能障碍已经在轻度至中度活跃的克罗恩病。gydF4y2Ba

  • DAPI 4′, 6-diamidino-2-phenylindolegydF4y2Ba
  • 干扰素,干扰素gydF4y2Ba
  • ,白介素gydF4y2Ba
  • 他走时,苏木精和伊红gydF4y2Ba
  • 炎症性肠病、炎症性肠病gydF4y2Ba
  • 干扰素,干扰素gydF4y2Ba
  • 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子gydF4y2Ba
  • TUNEL、终端原位脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2006.094375gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    克罗恩病是一种慢性炎症性肠病(IBD)以腹泻为主要症状。上皮屏障功能障碍导致的损失增加溶质导致“leak-flux腹泻”。gydF4y2Ba1,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba

    在健康个体,肠道屏障构成一个完整的上皮细胞层,由一个紧密相连的周围的紧密连接链体系。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba一些蛋白质形成紧密连接链的分子基础。gydF4y2Ba4 -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba尽管occludin和交叉的粘附分子不主要为屏障功能,这是通过claudins的蛋白质家族。gydF4y2Ba7,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba因此,几个目前确认的24 claudins组织的方式相互作用,形成一个charge-selective和size-selective障碍。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba

    在炎症性肠病,上皮屏障功能受损。gydF4y2Ba9 -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba早期调查冻结断口电镜分析显示减少紧密连接链在溃疡性结肠炎和紧密连接链非量化分析克罗恩病的屏障功能障碍的可能原因。gydF4y2Ba9日,gydF4y2Ba11日,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba紧密连接的形态学改变链往往是紧密连接蛋白的表达变化的结果,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba这种机制也必须假定为克罗恩病。然而,到目前为止,只有少数紧密连接蛋白克罗恩病进行了分析。occludin的差别最近的一项研究报告对这些基因的克罗恩氏病,而claudin 1表达不变。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba然而,随着肠道屏障功能没有影响在occludin-deficient老鼠,这被认为不是引起屏障功能障碍。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba另一项研究通过普拉萨德gydF4y2Ba等gydF4y2Ba16gydF4y2Ba最近显示出减少的表达claudin 3克罗恩氏病,而claudin 2的表达增加。gydF4y2Ba

    紧密连接的变化之外,上皮细胞凋亡也可以引起屏障功能障碍。gydF4y2Ba17日,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba因此,凋亡上皮细胞被证明导致局灶性上皮病变已经在溃疡性结肠炎的早期阶段,主要导致观察到的屏障功能障碍。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba与溃疡性结肠炎相比,上皮细胞凋亡的相关性在克罗恩病仍有争议,如上皮细胞凋亡被认为是大大低于在溃疡性结肠炎。gydF4y2Ba19 -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba

    我们调查了轻度到中度的屏障功能障碍的机制发炎克罗恩氏病,并发现了一个减少密封claudins 5和8的表达和再分配以及造孔的增加表达claudin 2。此外,增加上皮细胞凋亡导致屏障功能障碍在克罗恩病。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    病人和组织准备gydF4y2Ba

    人类乙状结肠获得23例(8男性和15个女性)与活跃的克罗恩病。患者的平均年龄44岁(范围21 - 65年)和克罗恩病的历史从1到22年(平均12年)。共有11个患者ileocolonic 12有孤立的结肠疾病和疾病。克罗恩氏病中值活动指数(根据最好的gydF4y2Ba等gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)是200(范围153 - 350)。八个患者接受强的松(中等剂量10毫克/天,范围-30 - 7.5毫克/天),15例5-aminosalicylic酸(3克/天)和一个病人甲氨蝶呤(15毫克/周)。病人接受结肠镜检查,检查后在30厘米ab去年。关于后续的上皮屏障功能的描述,我们集中在轻度到中度炎症克罗恩氏结肠炎。因此,活检标本被从宏观上影响乙状结肠,展示红斑和损失的血管模式根据戈麦斯(等级1和2gydF4y2Ba等gydF4y2Ba23gydF4y2Ba),但不是从严重的宏观损伤患者如易碎性、溃疡或自发出血(等级3)。随后,镜下活检标本的分析,如果标本患者排除在调查显示代表严重的炎症破坏性积极隐窝脓肿或溃疡(等级3和4)。为控制,活检标本取自22控制患者(12男10女;平均年龄61岁,范围37 - 77年)接受结肠镜检查对肿瘤排斥不显示炎症宏观或微观。gydF4y2Ba

    探讨克罗恩氏病在缓解,活检是另外获得15例(9男6女;平均年龄41岁(范围25 - 67年))不显示宏观炎症根据戈麦斯(0级gydF4y2Ba等gydF4y2Ba23gydF4y2Ba;平均45克罗恩病活动指数(20 - 93))。3名患者接受了5-aminosalicylic酸(3克/天),其中一个收到另外强的松(7.5毫克/天)作为维持治疗。gydF4y2Ba

    直接比较活跃的克罗恩病和溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎患者活检标本15涉及乙状结肠为上皮细胞凋亡进行了分析。组织学评估疾病严重程度根据爱人和理查兹gydF4y2Ba24gydF4y2Ba显示轻度或中度炎症15例(1 - 2年级)11。溃疡性结肠炎患者活检标本这11(4男,7女;平均年龄32年(25 - 70年)随后被分析为上皮细胞凋亡和比较claudin 2表达的溃疡性结肠炎和克罗恩病之间的关系。两个溃疡性结肠炎患者接受强的松(5和30毫克/天),和另外四个收到5-aminosalicylic酸(3克/天)。研究设计是经当地伦理委员会批准。gydF4y2Ba

    透壁的阻抗分析gydF4y2Ba

    透壁的交流阻抗分析进行了如前所述。gydF4y2Ba25日,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba短暂,活检标本被安装在一个美国商会(Fiebig,柏林,德国),48离散频率的一种有效的正弦波交流电35μA /厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba从1.3赫兹到65赫兹。所产生的组织变化电压被相敏检测放大器。计算复杂的阻抗值绘制在奈奎斯特图和安装由最小二乘分析。电墙总阻力(RgydF4y2BatgydF4y2Ba)获得了在低和牙龈电壁阻力(RgydF4y2Ba子gydF4y2BaR)在高频率的公式gydF4y2BaegydF4y2Ba= RgydF4y2BatgydF4y2Ba−RgydF4y2Ba子gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    电导扫描gydF4y2Ba

    测量进行了如前所述。gydF4y2Ba10日,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba简而言之,活检标本被安装在一个水平我们室,和交流电(100μA /厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba24岁的Hz)应用。两个钾chloride-filled微电极(垂直距离提示Δx 30 - 80μm)定位100μm上皮,之间的电位差,ΔV,建议测量。当地电导率(G)计算使用方程G =(ΔV /Δx) /(ρU)的电阻率ρ是林格氏溶液和U transepithelial电压以额外的浆膜和粘膜电极。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba的粘膜表面扫描整个区域600 - 600μmgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。测量后,组织被固定和调查通过苏木精和伊红染色())。gydF4y2Ba

    冻结骨折电子显微镜gydF4y2Ba

    冻结骨折进行了电镜分析如前所述。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba打印五个表面和五个隐窝地区每个病人被检查。垂直网格线垂直于最顶端链,和十字路口的链和网格线来确定的数量水平的链在主紧密连接网络(链)。最顶端之间的距离和contra-apical链主要契约网络紧密连接网深度测量。最顶端之间的距离和contra-apical链包括异常链紧密连接总深度测量。链断裂⩾25 nm内主要紧凑紧密连接网络是每1μm链长度表示。gydF4y2Ba

    免疫印迹分析gydF4y2Ba

    免疫印迹分析如前所述。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba两到三个活检标本每个病人douncing汇集和单一化的溶解产物缓冲区包含20毫米三羟甲基氨基甲烷、液pH值7.4,5毫米氯化镁,EDTA 1毫米,0.3毫米ethyleneglycol tetra-acetic酸、抑肽酶1μl /毫升、16μg /毫升苯甲脒/盐酸,邻二氮杂菲10μg /毫升、10μg /毫升亮抑酶肽抑肽素10μg /毫升、2毫米phenylmethylsulphonyl氟,氟化钠210μg /毫升、2.16 mg / mlβ-glycerophosphate, 18.4μg /毫升钒酸钠和1μl /毫升胰蛋白酶抑制剂。溶菌产物通过一根针,不溶性材料被离心(350gydF4y2BaggydF4y2Ba5分钟4°C)。上层清液离心机在43 000gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C为30分钟,球在溶菌产物resuspended缓冲区。蛋白质浓度测定皮尔斯bicinchoninic酸测定。5整除μg通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离和转移到聚(亚乙烯基二氟化物)膜。印迹为2 h被封锁在磷酸盐奶粉5%,在5%的牛血清白蛋白磷酸盐(在4°C)在孵化主要抗体在室温下90分钟。主要的兔多克隆抗体免疫球蛋白G (Ig)是针对occludin claudins 1, 2, 3, 5, 7, 8、11、12、14、15和16。主要鼠单克隆免疫球蛋白抗体是针对claudin 4(病菌,旧金山,加利福尼亚,美国)。Peroxidase-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白或山羊anti-mouse Lumi-Light免疫球蛋白和化学发光检测系统gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(罗氏,曼海姆,德国)是用于检测结合抗体。光密度进行比较相同的免疫印迹。gydF4y2Ba

    修正组织蛋白质和粘膜表面面积的变化在克罗恩病gydF4y2Ba

    为组织蛋白质含量正确,活检标本6个控件和6个活动节段性回肠炎患者一式三份,和一个0.049厘米的领域gydF4y2Ba2gydF4y2Ba打了原油制备的膜分数。然后,蛋白质含量每厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba浆膜面积测量和校正因子确定蛋白质含量的商克罗恩病的控制。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba粘膜表面面积的分析,隐窝的数量每浆膜面积是由光学显微镜对清白的标本。与他相同的标本染色后,地下室长度和内隐窝在截面直径测量。粘膜面积是计算gydF4y2Ba米gydF4y2Ba=πdgydF4y2BacgydF4y2BalgydF4y2BacgydF4y2BangydF4y2BacgydF4y2Ba+一个gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,维gydF4y2BacgydF4y2Ba是内隐窝直径,lgydF4y2BacgydF4y2Ba地下室的长度,ngydF4y2BacgydF4y2Ba隐窝和的数量gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba粘膜表面没有隐窝。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba校正系数是决定粘膜面积对克罗恩病的控制。gydF4y2Ba

    免疫组织化学和共焦激光扫描显微镜gydF4y2Ba

    免疫组织化学进行了如前所述。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba抗体是兔子anti-claudins 1、2、3、5、7、8和兔子anti-ZO-1,兔子anti-occludin,鼠标anti-claudin 4(所有病菌),和鼠标anti-ZO-1 (BD生物科学,圣何塞,加利福尼亚,美国)。二次抗体Alexa萤石594山羊anti-rabbit免疫球蛋白和488只山羊anti-mouse免疫球蛋白(分子探针,尤金,俄勒冈州,美国)。获得的图像与激光扫描显微镜(德国蔡司LSM 510元,耶拿)。gydF4y2Ba

    细胞培养细胞HT-29 / B6gydF4y2Ba

    HT-29 / B6实验如前所述。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba简单,细胞被播种在过滤器上平均7×10的浓度gydF4y2Ba5gydF4y2Ba细胞/厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在RPMI 1640含10%胎牛血清(Biochrom,柏林,德国)。实验在第七天,当极化层达到融合。基底后孵化与细胞因子(肿瘤坏死因子(TNFα)和干扰素(IFN)γ;TEBU GmbH,奥芬巴赫,德国)24 h,细胞收获和加工对西方的屁股。gydF4y2Ba

    凋亡率gydF4y2Ba

    细胞DNA沾4′,6′-diamidino-2′-phenylindole盐酸盐(DAPI)gydF4y2Ba32gydF4y2Ba或终端原位脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记(TUNEL);罗氏公司)在串行部分的活检标本如前所述。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba凋亡率确定的百分比凋亡细胞核每视野的放大×200。上皮细胞与强烈的高度浓缩或分散核染色算作凋亡上皮细胞。4个字段(约150肠上皮细胞/字段)每个病人和染色检查。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    数据表示为手段(标准错误(SE))。使用学生的统计分析进行了t检验。组之间的差异是由方差分析测试(Bonferroni调整)。p < 0.05被认为是显著的。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    透壁的阻抗分析gydF4y2Ba

    在控制(n = 10),上皮阻力(RgydF4y2BaegydF4y2Ba)和牙龈阻力(RgydF4y2Ba子gydF4y2Ba39)(4)和9(1)Ω厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba分别为(表1,图1)。因此,透壁的阻力(RgydF4y2BatgydF4y2Ba)达到48(4)Ω厘米gydF4y2Ba2gydF4y2BaRgydF4y2BaegydF4y2Ba贡献了81%的透壁的阻力控制。这些值是类似于以前活检标本中观察到的控件。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba使用相同的测量协议,RgydF4y2BaegydF4y2Ba下降到23(3)Ω厘米吗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在与克罗恩病轻度到中度炎症标本(n = 10, p < 0.01gydF4y2BavgydF4y2Ba控制),而RgydF4y2Ba子gydF4y2Ba增加到21个(4)Ω厘米吗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(p < 0.01gydF4y2BavgydF4y2Ba控制,表1)。因此,RgydF4y2BatgydF4y2Ba(43(2)Ω厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba从控制)没有显著差异,但R的贡献gydF4y2BaegydF4y2BaRgydF4y2BatgydF4y2Ba在活跃的克罗恩病低得多(53%)。相比之下,无论是RgydF4y2BaegydF4y2Ba(38(3)Ω厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和RgydF4y2Ba子gydF4y2Ba(11(1)Ω厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)的患者不活跃的克罗恩氏病(n = 9)明显不同于在控制(表1)。因此,RgydF4y2BaegydF4y2Ba贡献了76%,RgydF4y2BatgydF4y2Ba(50Ω厘米(3)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)在不活跃的克罗恩氏病(不显著不同,在控制)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    透壁的交流阻抗分析gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    原始阻抗轨迹乙状结肠的阴谋控制(A)和轻度到中度炎症克罗恩氏病(B)。ZgydF4y2Ba真正的gydF4y2Ba给出了电阻组件和ZgydF4y2Ba虚构的gydF4y2Ba的活性成分复杂的阻抗。十字路口半圆和x轴之间的低和高频率表示电墙总阻力(RgydF4y2BatgydF4y2Ba)和牙龈电壁阻力(RgydF4y2Ba子gydF4y2Ba),分别。RgydF4y2BatgydF4y2Ba- RgydF4y2Ba子gydF4y2Ba=上皮电壁阻力(RgydF4y2BaegydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

    电导扫描gydF4y2Ba

    在控制(n = 6),显示电导空间分布(图2,左)总上皮电导率28(6)女士/厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。在轻度至中度炎症克罗恩氏病(n = 6),总上皮导电率略高(41(9)女士/厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba比控制,图2 c),尽管这个尚不具备统计学意义,电导扫描也反映出牙龈电气性能屏蔽上皮导电性的差异。更重要的是,电导扫描可以在本地产量信息分布的导电率,甚至不仅在控制(图2,左)也在所有标本与活跃的克罗恩氏病(图2 b,左)没有明显的泄漏。一致,后续组织学活检标本的分析这些患者未能显示上皮病变(图2 a, B,对吧)。由于缺乏屏障功能障碍,电导扫描并不是在不活跃的克罗恩病的患者进行的。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    左:当地电导率测量的三维笛卡尔网格网格电导的乙状结肠扫描控制(A)和轻度到中度炎症克罗恩氏病(B),分别。x和y坐标轴显示当地的粘膜表面的位置。gydF4y2BazgydF4y2Ba轴显示当地的电导率。右侧:相应的组织学苏木精和伊红染色())的部分。放大×200。控制(A),电导率很低,他走时染色显示一个完整的上皮。在轻度至中度炎症克罗恩氏病(B),总电导率显示倾向增加,没有达到统计学意义。组织学检查,这是特点是再生上皮细胞(E)与牙龈lymphoplasmocytic渗透(L)。(C)值和范围的地方导率控制和克罗恩病的患者。作为数据出现倾斜,中值和范围Mann-Whitney U检验和比较的意义。gydF4y2Ba

    保证上皮病变会发现,如果他们存在,标本与克罗恩病严重的上皮损伤进行了研究。电导扫描显示一个广阔的区域内的总上皮电导率增加,这大大超过了价值观在轻度至中度炎症克罗恩氏病,代表microerosion组织学分析(数据没有显示)。gydF4y2Ba

    冻结紧密连接的断裂力学分析gydF4y2Ba

    图3显示了原始紧密连接副本和表2给出了统计数据的评价。意味着(SE)数量的控制,横向的紧密连接链是7.2 (0.2),n = 6,在表面上皮和7.0 (0.4),n = 6,隐窝上皮,反对一个相关的梯度沿着crypt-surface轴紧密连接链计数。在活跃的克罗恩氏病,紧密连接链高度降低到4.7(0.2)(表面,n = 6, p < 0.001),和4.4(0.2)(地穴,n = 6, p < 0.001),分别。因此,没有crypt-surface轴梯度。主要的深度紧密连接网络是438年(18)纳米表面上皮的控制,并减少到363(24)海里积极克罗恩氏病(n = 6;p < 0.05)。在隐窝上皮,主要紧密连接网络深度是395(24)纳米控制(n = 6)和显示倾向减少活动节段性回肠炎(348(27)海里;n = 6),这就没有意义。总紧密连接深度包括异常链节段性回肠炎患者没有差异和控制。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    定量冻结断口电镜分析紧密连接gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    冻结断口电镜紧密连接链的控制(A)和轻度到中度炎症克罗恩氏病(B, C)。控制副本显示连续链(嵌入)几乎没有链断裂。相比之下,克罗恩病标本显示数量减少的紧密连接链链断裂频繁(箭头B)或一个复杂但强烈不连续的紧密连接链(C)网络。异常链(箭头a、B)同样出现在克罗恩病控制和活跃。箭头在插图(A)表明过渡原浆细胞外的脸。医学博士,主要紧密连接网络深度没有异常链;MV;微绒毛;TMD,总紧密连接网络深度从最基础最顶端链包括异常链。栏显示100海里。gydF4y2Ba

    分析链中断(中断⩾25海里)显示少量的0.2(0.1)减免1000纳米链长度的表面和隐窝上皮控件(n = 6;图3 a),而休息时间显著增加到2.9(0.2)在表面和2.2(0.2)的隐窝上皮患者主动克罗恩氏病(n = 6;p < 0.001;图3 b)。除了这些大规模的链断裂,紧密连接链显示较小的干扰在大多数副本与克罗恩病(38 49评估副本;78%)导致不连续医生外观表面和隐窝上皮紧密连接链的在那些活跃的克罗恩氏病(图3 c,插图)。相比之下,紧密连接链几乎只持续在控件(图3,插图;不连续线2 56评估副本;4%;p < 0.001)。gydF4y2Ba

    蛋白质含量的校正炎性变化gydF4y2Ba

    牙龈的炎症压实层活动节段性回肠炎导致上皮蛋白的稀释,导致低估紧密连接蛋白的表达。这是进一步减少加剧了上皮表面(如地穴稀疏)在溃疡性结肠炎。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba因此,纠正免疫印迹结果积极克罗恩氏病是必要的。组织学评估显示,积极扩大和延长hyperproliferating地下室克罗恩氏病和地穴稀疏的倾向(表3)。随着表面积的变化由于地下室延伸超过地穴稀疏,与活跃的克罗恩病标本显示粘膜轻微增加表面积与控制相比(表3)。因此,量化的紧密连接蛋白表达在活跃的克罗恩病需要考虑增加牙龈蛋白质(系数= 1.52 (0.13);p < 0.001)和粘膜表面面积的增加(系数= 0.80 (0.06);p < 0.001)。相比之下,不变的牙龈电阻和正常粘膜架构反对修正的必要性不活跃的克罗恩病。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表3gydF4y2Ba

    组织蛋白质和粘膜表面gydF4y2Ba

    紧密连接蛋白的表达gydF4y2Ba

    克罗恩病的患者样本的密度测量结果计算百分比的意思是控制样品在相同的免疫印迹和图4所示,有或没有修正蛋白质含量和粘膜表面区域,分别。校正后,患者的蛋白表达积极克罗恩氏病(n = 10) 56%(14%)的控制occludin (p < 0.05)gydF4y2BavgydF4y2Ba控制),75% (20%)claudin 1 (NS), 75% (10%) claudin 3 (p < 0.05gydF4y2BavgydF4y2Ba控制),106% (11%)claudin 4 (NS)和70% (11%)claudin 5 (p < 0.05gydF4y2BavgydF4y2Ba控制),70% (20%)claudin 7 (NS)和31%(14%)为claudin 8 (p < 0.001gydF4y2BavgydF4y2Ba控制)。表达claudins 11、12、14、15和16不能发现在控制或节段性回肠炎患者(数据没有显示)。控制标本,表达claudin 2没有检测到,而6 10活动节段性回肠炎患者显示强烈claudin 2信号。由于缺乏claudin 2控制,密度测量结果无法计算的比例控制。正如我们最近表明claudin 2的表达也增加了溃疡性结肠炎,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba我们之间的直接比较claudin 2表达的溃疡性结肠炎患者(n = 6)和活跃的克罗恩病(n = 6)。我们发现claudin 2表达更高在溃疡性结肠炎与克罗恩病(克罗恩病的349% (32%);p < 0.001;图4 c)。gydF4y2Ba

    图4gydF4y2Ba

    紧密连接蛋白的表达在免疫印迹从原油膜获得分数。(一)免疫印迹的三个控制和三个轻度到中度炎症例克罗恩病。而claudin 2不能检测到在所有三个控制,claudin 8无法检测到与克罗恩病病人4和5。通过测密度术(B)统计评估。值表示方法(SEM)的蛋白表达分析与控制相比值相同的污点,设置为100%。CTR、控制(n = 10)。CD患者积极克罗恩氏病(n = 10)。CDgydF4y2Ba相关系数gydF4y2Ba,活跃的克罗恩病纠正患者的蛋白质和粘膜表面面积的变化。* * * p < 0.05, p < 0.001与控制。(C)光密度评价claudin 2表达积极的克罗恩病(CD;n = 6;设置为100%)和活跃的溃疡性结肠炎(UC);n = 6)。值表示方法(SEM)的蛋白表达分析在相同的污点。gydF4y2Ba

    与活跃的克罗恩病相比,紧密连接蛋白的表达在不活跃的克罗恩病没有改变(n = 8例)。密度测量结果达102%(16%)的控制occludin (NS), 107% (12%) claudin 1 (NS), 115% (11%) claudin 3 (NS), 104% (9%) claudin 4 (NS), 113% (16%) claudin 5 (NS), 99% (13%) claudin 7 (NS)和90% (6%)claudin 8 (NS)。此外,claudin 2中没有检测到所有标本的表达与不活跃的克罗恩病。gydF4y2Ba

    紧密连接蛋白的共焦激光扫描显微镜gydF4y2Ba

    共焦激光扫描显微镜,本土化紧密连接蛋白控制(n = 4)和主动克罗恩氏病(n = 4)。作为屏障功能和紧密连接蛋白表达改变在不活跃的克罗恩氏病,我们没有调查紧密连接蛋白分布在不活跃的克罗恩病。ZO-1被用作参考,作为其本地化在克罗恩病不是改变除了永恒轮回中性粒细胞的地区。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba在控制,检测到了occludin claudin 1紧密连接和subjunctional侧膜的表面和地下室肠上皮细胞,而他们subjunctional但不紧联接的染色减少活跃克罗恩氏病(见图在网上gydF4y2Bahttp://www.gutjnl.com/supplementalgydF4y2Ba)。Claudin 2中没有检测到控制,而活动节段性回肠炎患者显示出激烈的紧密联接的染色在肠道隐窝的底部(图5,看到在无花果gydF4y2Bahttp://www.gutjnl.com/supplementalgydF4y2Ba),但不是在表面上皮(数据没有显示)。Claudin 3主要是横向控制没有crypt-surface梯度,而活动节段性回肠炎患者显示弱细胞质染色(图5,看到在无花果gydF4y2Bahttp://www.gutjnl.com/supplementalgydF4y2Ba)。Claudins 4和7展出一个主要侧膜和额外的交界和胞质染色在地下室和表面上皮无差异控制和主动克罗恩氏病(见图在网上gydF4y2Bahttp://www.gutjnl.com/supplementalgydF4y2Ba)。Claudin 5和8是严格交界面和隐窝上皮的控制。相比之下,claudin 5是重新从紧密连接到subjunctional侧膜在活跃的克罗恩氏病,和claudin 8显示弱的顶端胞浆染色肠上皮细胞大多不是colocalising ZO-1(图5,见图在网上gydF4y2Bahttp://www.gutjnl.com/supplementalgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba

    合并的照片ZO-1(绿色),各自claudin(红色)和原子核(蓝色),通过免疫荧光分析活检标本乙状结肠控制和活跃的克罗恩病。图片显示的上半部分地下室,除了claudin 2,隐窝的底部所示。Claudin 2仅限于隐窝细胞活跃的克罗恩病的一个子集(紧密联接的本地化)和没有可检测控制。Claudin 3显示一个强烈和主要侧膜在控制染色,而Claudin 3信号明显减少活跃克罗恩病扩散细胞质染色。在控制,claudin 5显示紧密联接的染色在隐窝和表面,而这是重新从紧密连接到质膜外侧在活跃的克罗恩病。Claudin 8是严格局部紧联接的表面和隐窝的控制,而它在顶端胞浆染色弱活跃克罗恩病大多没有colocalising ZO-1。酒吧= 20μm。unmerged图片和其他claudins看到图的照片gydF4y2Bahttp://www.gutjnl.com/supplementalgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    促炎细胞因子对claudin 2gydF4y2Ba

    描述可能上调claudin 2的细胞因子在活跃的克罗恩氏病,HT-29 / B6细胞暴露于IFNγTNFα24 h。尽管治疗辅助T 1 (Th1)细胞因子IFNγ(1000 U /毫升)导致强度降低22-kDa claudin 2信号在西方墨迹图(74%(11%)的,在未经处理的控制;p < 0.05;n = 4), TNFα(100 ng / ml) claudin 2表达上调至155%(15%)的控制(p < 0.01;n = 4;图6)。gydF4y2Ba

    图6gydF4y2Ba

    免疫印迹claudin 2 HT-29 / B6单层细胞治疗24小时后与干扰素γ(IFNγ1000 U /毫升),肿瘤坏死因子α(TNFα100 ng / ml)或不治疗(控制)。信号强度的22-kDa claudin 2特定频带的未经处理的控制设置为100%,相比之下,cytokine-treated细胞在相同的污点。值表示方法(SEM)。gydF4y2Ba

    肠上皮细胞凋亡gydF4y2Ba

    肠上皮细胞凋亡研究TUNEL或DAPI染色的部分乙状结肠从10控制病人,轻度至中度炎症患者10克罗恩氏病和11个轻度至中度炎症溃疡性结肠炎患者。两个染色过程产生了几乎相同的结果(表4,图7)。上皮凋亡比率为1.9%(0.2%)的控制(TUNEL染色的结果)和显著提高到5.2%(0.5%),有轻度到中度炎症克罗恩氏病(p < 0.001)gydF4y2BavgydF4y2Ba控制)。直接比较,凋亡率也在溃疡性结肠炎评估。在轻度至中度溃疡性结肠炎发炎,凋亡率为4.0% (0.5%;p < 0.01gydF4y2BavgydF4y2Ba控制)没有显著不同于轻度至中度炎症克罗恩氏病。调查是否增加上皮细胞凋亡持续缓解,另外我们调查8克罗恩病的患者在缓解期。然而,凋亡率在控制这些病人没有什么区别(TUNEL 1.6% (0.5%), DAPI 2.0% (0.3%))。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表4gydF4y2Ba

    上皮细胞凋亡率gydF4y2Ba

    图7gydF4y2Ba

    终端原位缺口末端标记脱氧尿苷三磷酸腺苷(A, C, E)和4′,6-diamidino-2-phenylindole (B, D, F)彩色薄片的乙状结肠控制(A、B),活跃的克罗恩病溃疡性结肠炎(C, D)和(E, F)。在所有图片,地下室的入口周围表面上皮。箭头表示凋亡上皮细胞活跃更常见的克罗恩病和溃疡性结肠炎与控制。放大×200。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在克罗恩病,屏障功能障碍可以导致leak-flux腹泻和肠道炎症通过增强抗原运输。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba尽管增加transcellular渗透率在面对一个完整的paracellular障碍似乎屏障功能障碍的第一步在宏观上non-inflamed克罗恩氏病,上皮严重溃疡等病变的主要缺陷严重的疾病。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba在本文中,我们调查了屏障损伤机制在轻度至中度炎症(非溃疡)克罗恩氏病和识别紧密连接的变化和增加上皮细胞凋亡的结构性关联屏障功能障碍。gydF4y2Ba

    肠屏障功能障碍在活跃的克罗恩病gydF4y2Ba

    作为我们研究的主要结果,上皮抵抗被发现减少几乎一半的控制轻度到中度炎症克罗恩病的价值。然而,这减少阻力在克罗恩病明显低于之前观察轻度至中度溃疡性结肠炎。上皮抵抗当时只有21%的控制。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba这可能有几个原因。起初,表达成孔紧密连接蛋白claudin 2在溃疡性结肠炎与克罗恩病(cf)。其次,与Th1细胞因子相比,Th2细胞因子白介素(IL) 13损害粘膜上皮缺陷的赔偿(如上皮细胞凋亡引起的),在溃疡性结肠炎导致局灶性上皮病变,但不是在克罗恩病(cf)。gydF4y2Ba10日,gydF4y2Ba31日,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

    虽然牙龈的炎症压实层活动节段性回肠炎导致总电阻不变,牙龈压实没有生理障碍的效果。然而,这面具上皮屏障功能障碍在传统直流Ussing-chamber测量,它强调了交流阻抗分析的重要性。gydF4y2Ba

    完整的屏障功能在克罗恩病缓解gydF4y2Ba

    几个研究表明肠道通透性增加的子群不活跃的克罗恩病的患者复发率较高的关联在这些病人。gydF4y2Ba36岁,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba然而,它被Soderholm建议gydF4y2Ba等gydF4y2Ba34gydF4y2Ba增加transcellular渗透率在不活跃的克罗恩病发生在一个完整的paracellular屏障的存在,并允许通过抗原分子导致积极的炎症。支持这一假说的我们并没有发现显著paracellular屏障功能障碍患者的支持这一假说的不活跃的克罗恩病。根据,紧密连接蛋白的表达和上皮细胞凋亡改变在缓解克罗恩氏病,而占屏障功能障碍在活跃的克罗恩病。虽然这个横断面分析不能排除这种可能性,微妙的屏障功能的变化先于疾病恶化在克罗恩病的患者的一组中,这表明,紧密连接蛋白的变化和上皮细胞凋亡数量的增加活跃的克罗恩病是一种二次现象对促炎细胞因子的反应。gydF4y2Ba

    没有焦上皮病变轻度至中度活跃的克罗恩病gydF4y2Ba

    局灶性上皮病变代表小区域的高电导率增加,这是一个完整的低电导率上皮包围。我们最近发现,这些局部病变主要为屏障破裂观察轻度溃疡性结肠炎,他们是由多个相邻的上皮细胞凋亡或micro-erosions的焦点。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba然而,与溃疡性结肠炎形成鲜明对比,我们不能检测局灶性上皮病变轻度至中度克罗恩氏病,这是一个进一步研究的重要发现。作为两种疾病之间的凋亡率没有差别(cf),缺乏焦点病变节段性回肠炎的结果被认为是上皮Th1细胞因子条件下恢复更快。gydF4y2Ba31日,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

    紧密连接架构是克罗恩病严重改变活跃gydF4y2Ba

    冻结断口电镜显示活跃的紧密连接链数量减少克罗恩氏病,不是减少深度的主要紧密连接网络。由于指数相关性上皮抵抗和紧密连接链数,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba这些变化必须被视为一个结构关联的屏障功能障碍在克罗恩病。进一步的重大发现,我们会增加超过10倍数量的链断裂在活跃的克罗恩病。由于干扰的大小(> 25海里),这些链断裂可以提供大型免疫原性大分子的通道的路线,尤其是在面对紧密连接的地区只有两个或三个组成的链(图3 b)。gydF4y2Ba

    除了大型中断,链在活跃的克罗恩氏病,不连续结构部分与补偿增加紧密连接链数量(图3 c)。这种模式被发现在大多数标本的地下室和表面上皮在活跃的克罗恩氏病,但只有很少的控制,它不能归咎于凋亡细胞或制备人工制品。这是一个相关的观察,因为众所周知,紧密连接展览连续链构成的密封claudin 1或claudin 3(类似链控制),但当基于不连续线成孔claudin 2(类似链在活跃的克罗恩病)。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba因此,必须假定claudin 2的增加与减少claudins 3, 5, 8代表不连续链的分子基础活跃的克罗恩氏病,这可能导致紧张转化为漏水的紧密连接MDCK细胞中观察到。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba

    修正紧密连接蛋白的表达gydF4y2Ba

    炎性增厚牙龈层活动节段性回肠炎导致紧密连接蛋白的稀释人工产物。此外,上皮表面略增加活跃的克罗恩病因为hyperproliferative上皮(表3)。因此,我们必须计算校正系数补偿这些变化,最初是由我们组建立溃疡性结肠炎。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba随着蛋白质含量的增加比表面积的变化更为明显,这种校正系数是1.22。这有特定的含义。例如,没有校正,claudin 1的表达和claudin 7似乎低比控制活动节段性回肠炎患者,而修正后是不变的(图4 b)。gydF4y2Ba

    紧密连接蛋白的表达和分布改变活跃的克罗恩病gydF4y2Ba

    的组织子集claudins决定了各自的上皮屏障属性。而几个24 claudins增加上皮阻力主要是通过减少阳离子渗透(如claudins 1、4、5、7、8和14),其他抵消这种通过创建阳离子选择性毛孔连续减少的阻力(如claudin 2和图16)。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba此外,一些claudins(如claudins 11和15)可以增加或减少上皮阻力取决于内的其他claudins紧密连接的存在。gydF4y2Ba42岁的gydF4y2Ba43gydF4y2Ba因为知道claudins gut-specific子集,我们调查的分布claudins特色是基于对屏障功能的影响。gydF4y2Ba

    按照他们的电生理特性,我们发现密封紧密连接蛋白的组成型表达(claudins 1、3、4、5、7和8),没有表情的造孔claudin 2健康的乙状结肠。Claudins 11、12、14、15和16个没有检测到乙状结肠。而只有少数claudins中完全分布式紧密连接(claudins 5和8),他们中的大多数显示额外的(occludin claudin 1)甚至主导(claudins 3、4和7)侧膜染色。gydF4y2Ba

    鲜明的对比与控制,表达式的密封claudins降低阳离子渗透(claudins 5和8)在活跃的克罗恩氏病,大大降低claudin 3,据信展览密封性能。gydF4y2Ba13日,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba此外,造孔claudin 2显著调节,特别是在低表达患者claudin 8(图4),这表明,至少在隐窝的底部,claudin 2可能确实claudin 8如前面假设的替代品。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba尽管残余claudins 5和8的表达活性克罗恩氏病,紧密连接蛋白都是重新分配了紧密连接,因此没有造成屏障功能。和再分配差别的结论,对这些基因的成孔的密封与表达增加claudins claudin 2提高紧密连接为阳离子渗透,从而提供分子依据leak-flux腹泻在克罗恩病。作为TNFα但不是IFNγ导致HT-29 upregulation claudin 2表达/ B6细胞,TNFα生产增加了固有层淋巴细胞gydF4y2Ba46gydF4y2Ba假定为claudin 2 upregulation克罗恩氏病(图6)。相比之下,我们以前的关键效应表明,使用IL13 claudin 2 upregulation溃疡性结肠炎。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba按照使用IL13 claudin 2感应越强gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba与TNFα相比,我们发现高表达claudin 2溃疡性结肠炎与克罗恩病(图4 c)。这些发现,连同不变紧密连接蛋白表达在缓解克罗恩氏病,表明紧密连接变化的结果局部细胞因子的变化。这一方面说明了为什么,例如,微生物会导致紧密连接变化类似发现在克罗恩病。gydF4y2Ba47 -gydF4y2Ba49gydF4y2Ba另一方面,它解释了微分紧密连接蛋白亚型的监管IBD由于局部细胞因子的差异。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba

    上皮细胞凋亡增加活跃的克罗恩病gydF4y2Ba

    我们曾表明单细胞细胞凋亡产生斑点增加当地电导在上皮细胞内,这是加剧炎症刺激下TNFα与自发apoptoses相比。gydF4y2Ba10日,gydF4y2Ba17日,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba此外,我们最近发现的差别,对这些高度活跃的上皮细胞凋亡增加克罗恩氏病,TNFα抗体治疗改善屏障功能。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba的凋亡率在这项研究轻度至中度活跃克罗恩病与前面分析的价值观严重,steroid-refractory克罗恩氏病,细胞凋亡的一个重要贡献屏障功能障碍还必须假定为轻度至中度活跃的克罗恩病。肠上皮细胞凋亡被报道在溃疡性结肠炎是高度增加,达到28%的价值观的提出,上皮细胞凋亡明显得多在溃疡性结肠炎与克罗恩病相比,虽然没有进行直接的比较。gydF4y2Ba19日,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba在与这一假设,我们表明,凋亡率之间没有不同轻度至中度炎症克罗恩病和溃疡性结肠炎。然而,由于减速Th2细胞因子引起的赔偿使用IL13,上皮细胞凋亡导致的焦点在溃疡性结肠炎病变gydF4y2Ba10gydF4y2Ba但不是在克罗恩病(图2)。因此,上皮apoptoses同样常见的溃疡性结肠炎和克罗恩病,但他们的功能结果在溃疡性结肠炎被认为更相关。gydF4y2Ba

    虽然不可能分配的贡献增加细胞凋亡和紧密连接的变化在IBD标本屏障损伤,这可能是推断从障碍的数据模型上皮HT-29 / B6。gydF4y2Ba17日,gydF4y2Ba50gydF4y2BaTh1细胞因子的影响下TNFαIFNγ,上皮抵抗力下降了约50%,这是一个类似程度由于受损的紧密连接和细胞凋亡增加两倍。gydF4y2Ba

    确认gydF4y2Ba

    我们感谢安雅弗洛姆和苏珊娜•绍恩的优秀的援助,和Detlef Sorgenfrei电子工程师的大力支持。gydF4y2Ba

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      Schulzke JDgydF4y2Ba,git啊,Mankertz J,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba上皮运输和屏障功能occludin-deficient老鼠。gydF4y2BaBiochim Biophys学报gydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba1669年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba34gydF4y2Ba-42年。gydF4y2Ba
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      普拉萨德年代gydF4y2BaMingrino R Kaukinen K,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba炎症过程微分影响claudins 2、3和4在结肠上皮细胞。gydF4y2Ba实验室投资gydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1139年gydF4y2Ba-62年。gydF4y2Ba
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      git啊gydF4y2BaBendfeldt K Schulzke JD,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba泄漏引起的上皮屏障自发和TNF-alpha-induced单细胞细胞凋亡。gydF4y2Ba美国实验生物学学会联合会JgydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba14gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1749年gydF4y2Ba-53年。gydF4y2Ba
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      Bojarski CgydF4y2Ba,git啊,Bendfeldt K,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba渗透人类HT-29 / B6结肠上皮细胞凋亡的函数。gydF4y2Ba杂志gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba535年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba541年gydF4y2Ba-52年。gydF4y2Ba
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      Di萨博迪诺一gydF4y2BaCiccocioppo R Luinetti啊,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肠上皮细胞凋亡增加发炎的克罗恩病领域。gydF4y2BaDis结肠直肠gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba46gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1498年gydF4y2Ba-507年。gydF4y2Ba
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      Zeissig年代gydF4y2BaBuergel Bojarski C, N,gydF4y2Baet al。gydF4y2BaDownregulation活跃的上皮细胞凋亡和屏障修复节段性回肠炎,肿瘤坏死因子α抗体治疗。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba53gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1295年gydF4y2Ba-302年。gydF4y2Ba
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      Hagiwara CgydF4y2Ba工藤,田中M, h .增加结直肠上皮凋亡细胞在溃疡性结肠炎患者最终需要手术。gydF4y2BaJ杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba758年gydF4y2Ba-64年。gydF4y2Ba
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      最好的车手gydF4y2Ba,单例JW Becktel JM。重新推导出的八个系数值的克罗恩病活动指数(CDAI)。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1979年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba843年gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba
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      戈麦斯PgydF4y2Ba史密斯,du布雷C, CL,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba疾病活动指数和内镜表现之间的关系在结肠炎症性肠病的患者。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba1986年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba27gydF4y2Ba:gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba5。gydF4y2Ba
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      爱人SCgydF4y2Ba理查兹WCD。活检对溃疡性结肠炎的研究。gydF4y2BaBMJgydF4y2Ba1956年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba3gydF4y2Ba:gydF4y2Ba137年gydF4y2Ba-46年。gydF4y2Ba
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      弗洛姆米gydF4y2BaSchulzke JD,黑格尔透壁的上皮细胞和牙龈贡献电阻完整的大鼠空肠,体外。gydF4y2Ba弗鲁格拱gydF4y2Ba1985年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba405年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba400年gydF4y2Ba2。gydF4y2Ba
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      git啊gydF4y2BaSchulzke JD Sorgenfrei D,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba美国商会对高频透壁的上皮组织的阻抗分析。gydF4y2Ba学生物化学J Biophys方法gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba35gydF4y2Ba:gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
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      Florian PgydF4y2BaSchoneberg T Schulzke JD,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba单细胞上皮缺陷关闭迅速由一个actinomyosin钱包字符串机制与功能紧密连接。gydF4y2Ba杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba545年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba485年gydF4y2Ba-99年。gydF4y2Ba
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      Schulzke JDgydF4y2Ba弗洛姆米Bentzel CJ,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba离子传输实验短肠综合征的老鼠。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1992年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba102年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba497年gydF4y2Ba-504年。gydF4y2Ba
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      海勒FgydF4y2BaFlorian P Bojarski C,gydF4y2Baet al。gydF4y2BaInterleukin-13是关键效应在溃疡性结肠炎Th2细胞因子,影响上皮紧密连接,细胞凋亡,细胞恢复。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba129年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba550年gydF4y2Ba-64年。gydF4y2Ba
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      Soderholm JDgydF4y2Ba彼得森KH Olaison G,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba上皮通透性蛋白质noninflamed回肠的克罗恩氏病吗?gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba-72年。gydF4y2Ba
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      Hilsden RJgydF4y2BaMeddings JB,哈丁J,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肠道渗透性和postheparin血浆二胺氧化酶活动在克罗恩病复发的预测。gydF4y2BaInflamm肠说gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba5gydF4y2Ba:gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba-91年。gydF4y2Ba
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      Furuse米gydF4y2Ba,佐佐木H, Tsukita美国方式的交互之间的异构claudin物种内和紧密连接链。gydF4y2BaJ细胞gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba147年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba891年gydF4y2Ba-903年。gydF4y2Ba
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      Furuse米gydF4y2BaFuruse K,佐佐木H,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba转换zonulae occludentes从紧漏链类型claudin-2引入Madin-Darby犬肾细胞。gydF4y2BaJ细胞gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba153年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba263年gydF4y2Ba-72年。gydF4y2Ba
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      范Itallie厘米gydF4y2Ba,安德森JM。Claudins和上皮paracellular运输。gydF4y2Ba为杂志gydF4y2Ba2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba403年gydF4y2Ba-29年。gydF4y2Ba
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      范Itallie厘米gydF4y2Ba,范宁,安德森JM。逆转的选择性阳离子或anion-selective上皮claudins线条的表达不同。gydF4y2Ba杂志肾杂志gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba285年gydF4y2Ba:gydF4y2BaF1078gydF4y2Ba-84年。gydF4y2Ba
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      Colegio或gydF4y2Ba,麦克雷博士HJ Van Itallie厘米gydF4y2Baet al。gydF4y2BaClaudins创建charge-selective通道paracellular通路中的上皮细胞之间。gydF4y2Ba是杂志细胞杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba283年gydF4y2Ba:gydF4y2BaC142gydF4y2Ba7所示。gydF4y2Ba
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      D’索萨TgydF4y2Ba,阿加瓦尔R,莫林PJ。192年在苏氨酸磷酸化的claudin-3 cAMP-dependent蛋白激酶调节紧密连接卵巢癌细胞的屏障功能。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba280年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba26233年gydF4y2Ba-40年。gydF4y2Ba
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      于,gydF4y2Ba,唁电WI Enck啊gydF4y2Baet al。gydF4y2BaClaudin-8表达Madin-Darby犬肾细胞增强paracellular阳离子渗透的障碍。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba278年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba17350年gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba
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      麦克唐纳TTgydF4y2Ba钦斯P,白菜,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肿瘤坏死因子-α和移行细胞生产测量在单细胞水平在正常和人类肠道发炎。gydF4y2Ba中国Exp ImmunolgydF4y2Ba1990年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba301年gydF4y2Ba5。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
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      Muza-Moons毫米gydF4y2BaSchneeberger EE,赫克特。致肠病的大肠杆菌感染导致的异常紧密连接链的侧膜肠道上皮细胞。gydF4y2Ba细胞MicrobiolgydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:gydF4y2Ba783年gydF4y2Ba-93年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    48. Zareie米gydF4y2Ba,即兴重复J, Donato K,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba小说的原型把大肠杆菌、应变这件肠上皮结构和屏障功能。gydF4y2Ba细胞MicrobiolgydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1782年gydF4y2Ba-97年。gydF4y2Ba
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      格特曼是gydF4y2Ba韦翰,Y,我,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba附加和消除pathogen-induced体内紧密连接的破坏。gydF4y2Ba细胞MicrobiolgydF4y2Ba2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba8gydF4y2Ba:gydF4y2Ba634年gydF4y2Ba-45年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
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      施密茨HgydF4y2Ba接近开关K, Florian P,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba浮在表面的感染艾滋病毒的免疫细胞的屏障功能影响人类HT-29 / B6肠道上皮细胞。gydF4y2Ba艾滋病gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba16gydF4y2Ba:gydF4y2Ba983年gydF4y2Ba-91年。gydF4y2Ba
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    补充材料gydF4y2Ba

    • 补充数据gydF4y2Ba

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    脚注gydF4y2Ba

    • 2006年7月发表前5gydF4y2Ba

    • 资金:本研究支持由德意志Forschungsgemeinschaft (DFG研究生奖学金276/2 DFG Schu 559/7-4), DFG Schu 559/9-1德意志、克罗恩病/结肠炎ulcerosa Vereinigung-DCCV-e。德国BMBF V / DLR医疗能力网络炎症性肠病,Sonnenfeld-Stiftung柏林和其他Kroener-Fresenius-Stiftung。gydF4y2Ba

    • 利益冲突:没有。gydF4y2Ba

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