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客观的质子泵抑制剂的副作用(质子泵抑制剂)已经记录了肺炎;然而,没有共识关于是否使用质子泵抑制剂可能是有害的对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒的风险2 (SARS-CoV-2)感染。在这方面,我们旨在衡量当前使用质子泵抑制剂的潜在关联COVID-19在病人的感染率SARS-CoV-2测试。
设计全国数据来自韩国队列研究倾向得分匹配。我们包括132 316名18岁以上患者检测SARS-CoV-2 1月1日至2020年5月15日。端点是SARS-CoV-2积极性(主要)和严重的临床结果COVID-19(二级:进入重症监护室,入侵管理通风或死亡)。
结果在整个人群中,163年有111 911,14日当前用户和6242 PPI过去PPI用户。倾向得分匹配后,SARS-CoV-2测试积极率不是与现在或过去的质子泵抑制剂的使用。COVID-19确诊患者,目前使用质子泵抑制剂授予COVID-19严重临床结果的风险高79%,而与过去的关系使用质子泵抑制剂仍微不足道。当前的PPI使用开始前30天内的风险增加90%严重COVID-19的临床结果。
结论是服用质子泵抑制剂的病人患严重的临床结果COVID-19但不容易感染SARS-CoV-2。这表明,医生需要评估其评估的管理在COVID-19 acid-related疾病大流行。
- 流行病学
- 质子泵抑制
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本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
一种新型冠状病毒,被称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),引起了全球呼吸道疾病爆发名为COVID-19首次报道于2019年12月。
质子泵抑制剂(PPI)的不良影响已多次记录在过去的十年中肺炎患者,与机械通气相关不良事件与,甚至死亡。
有什么新发现吗?
我们发现使用PPI,包括当前和过去的使用,没有增加在韩国全国群SARS-CoV-2感染的易感性。
当前使用PPI COVID-19与较差的预后相关。
目前短期使用质子泵抑制剂(< 1个月)授予糟糕的风险显著增加COVID-19的临床结果。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
我们的发现提供了一种改进的理解COVID-19和质子泵抑制剂的关系表明,临床医生应该意识到这些代理COVID-19患者的风险增加。
这表明,医生需要评估其评估的管理在COVID-19 acid-related疾病大流行。
介绍
一种新型冠状病毒,被称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),引起了全球呼吸道疾病爆发名为COVID-19首次报道于2019年12月。1 2死亡率的国家之间的差异很大,病人群,和COVID-19-related风险尚未确认。3 4有几个COVID-19证实风险因素,包括年龄、1慢性肺疾病和吸烟,3心血管疾病、3慢性肾脏疾病,3糖尿病和肥胖,5恶性肿瘤6和慢性感染艾滋病毒。7问题提出了关于使用各种药物对COVID-19的风险;然而,这些问题还没有被完全证实。最近,人们发现血管紧张素转换酶抑制剂具有可能的调节对疾病严重程度的影响;然而,没有证据表明协会的肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂的使用中COVID-19感染。8
质子泵抑制剂(ppi)常用管理胃肠acid-related疾病(GERD和消化性溃疡疾病)。9PPI的副作用已多次记录在过去的十年中患者的肺炎,10与机械通气相关不良事件,与11甚至死亡。9然而,关于SARS-CoV-2感染的风险和严重程度,没有共识关于是否使用质子泵抑制剂可能是有益的或有害的。
鉴于这些报告和观察,我们开发了假设当前使用质子泵抑制剂可能会影响易感性SARS-CoV-2感染和糟糕的可能性将增加COVID-19的临床结果。全国使用大规模的、以人群为基础的队列在韩国,我们测量的潜在关联的当前使用质子泵抑制剂COVID-19在病人的感染率SARS-CoV-2测试;我们也评估当前PPI的影响政府实验室确诊患者的疾病严重程度COVID-19 COVID-19。
方法
数据源
数据从朝鲜获得国家健康保险声明的数据库。这种大规模的群体提供数据的所有人接受SARS-CoV-2测试在韩国通过服务促进健康保险审查与评估服务的韩国,韩国疾病控制和预防中心和卫生和福利部2020年1月1日至2020年5月15日,由医疗或韩国疾病控制中心推荐(不含self-referral) 427 (n = 234)。韩国政府强制性的提供和补充医疗保险为所有流感大流行期间COVID-19患者。因此,对信息组成的个人数据的访问,在3年内住院病人和门诊病人的医疗记录(包括医疗访问、处方、诊断和程序),制药,COVID-19-related结果和死亡记录在这个队列数据库。在我们的研究中使用的所有处方记录是匿名,确保机密性。
研究人群
第一次SARS-CoV-2测试的日期为每个病人被定义为输入日期(单个索引日期)队列。在427年共有234名病人SARS-CoV-2测试中,18岁以下的患者被排除在外,如果他们14 (n = 467);如果他们有一个记录的1年内h2受体处方索引日期(n = 87 784)或如果他们有一个记录的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)的新处方1月内索引日期(n = 2347)。最后的样本进行了SARS-CoV-2测试由132 316人,其中4785为SARS-CoV-2显示积极的结果。
SARS-CoV-2感染的实验室确认被定义为一个积极的结果实时逆转录酶聚合酶链反应测定鼻和咽拭子,按照世界卫生组织的指导方针。8我们联合声明的数据来自国家健康保险服务2017年1月1日至2020年5月15日,并提取信息年龄、性别和地区的住宅保险资格的数据。历史的基础疾病(糖尿病、高血压、心血管疾病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘和慢性肾病)经至少两个索赔1年内的分配使用适当的国际疾病分类,10日修订(icd - 10)的代码。12Charlson发病率指数得分计算从icd - 10编码之前报道的方法。12居住的地区划分为农村(即京畿道,江原道,Gyeongsangbuk Gyeongsangnam, Chungcheongbuk, Chungcheongnam, Jeollabuk, Jeollanam和济州岛)或城市(例如,首尔世宗,釜山,仁川,大邱,光州,大田和韩国蔚山)。13 - 15当前使用所选药物索引日期前30天内采取包括全身性类固醇、二甲双胍和阿司匹林。16
曝光
我们确定了所有的质子泵抑制剂(用兰索拉唑唑,奥美拉唑,pantoprazole, dexlansoprazole, ilaprazole和雷)指数前1年内规定日期。质子泵抑制剂当前PPI用户被定义为病人行索引日期前几天。过去的PPI用户被定义为患者服用质子泵抑制剂31 - 365天前索引日期。16日17吸毒者被定义为患者1年内从未收到过质子泵抑制剂在索引日期之前。16日17
结果
主要结果是定义为一个积极为SARS-CoV-2实验室测试结果。18次要结果复合端点1(要求氧气治疗,重症监护室承认,管理入侵通风或死亡)和复合端点2 (COVID-19严重的临床结果,重症监护室承认,管理入侵通风或死亡)。3
统计分析
我们执行四个轮的倾向得分匹配平衡两组的基线特征和使用逻辑回归模型,以减少潜在的混杂因素调整如下:年龄;性;居住地区(城市或农村);糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺病、高血压或慢性肾脏疾病;Charlson发病率指数(0、1或≥2);和当前使用全身性类固醇,二甲双胍或阿司匹林。我们评估每个倾向得分匹配的两组在1:1的比例使用贪婪的近邻算法和计算的预测概率(1)当前PPI用户和非用户在所有病人SARS-CoV-2测试(n = 132 316),(2)过去PPI用户和非用户在所有病人SARS-CoV-2测试,(3)当前PPI用户和非用户患者证实COVID-19 (n = 4785)和(4)过去的PPI用户和非用户患者COVID-19确认。适当匹配每个基线协变量的任何重大失衡是评估通过比较倾向得分的分布(在线S1-S4补充数据)和标准化意味着(smd)的差异,它比计算t的假定值更有意义。12
曝光是现在或过去的质子泵抑制剂的使用。主要终点是SARS-CoV-2测试结果积极性。第二个端点的复合端点和严重的临床结果COVID-19患者COVID-19确认。数据分析使用逻辑回归模型和被表示为调整口服补液盐(aor)与CIs 95%两组为潜在的混杂因素调整后如下:年龄;性;地区的住宅;糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺病、高血压和慢性肾病;Charlson发病率指数;和当前使用的全身性类固醇、二甲双胍和阿司匹林。额外的分析来建立我们的结果的鲁棒性; current PPI users were stratified by duration of use (<30 vs ≥30 days).
病人和公众参与
没有患者直接参与设计研究问题或进行研究。没有病人被要求解释或建议写作的结果。没有计划涉及患者或有关病人社区传播的研究结果。
结果
描述性的概述
在316年共有132名病人SARS-CoV-2测试,我们确定了14 163例与当前使用质子泵抑制剂,6242年与过去使用质子泵抑制剂和111年911没有任何历史的PPI政府全面无与伦比的队列。整个人群的基线特征显示表1。进入研究的平均年龄为48.0岁(SD 19.7年)在整个人群中,480年和67年(51%)是男性。个人不使用PPI的历史,可能是年轻,较低的并发症率和其他并发药物(表1和图1)。
性格的病人在朝鲜全国队列。非甾体抗炎药(非甾体抗炎药;PPI,质子泵抑制剂;SARS-CoV-2,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
当前和过去的PPI SARS-CoV-2测试结果积极风险管理
两个群体,个人与当前使用质子泵抑制剂(n = 873)和那些过去的历史使用质子泵抑制剂(n = 6153)分别被匹配同等数量的non-PPI暴露病人在我们两个倾向score-matched军团(表2)。没有人口和临床特点的主要失衡观察到当评估使用SMD propensity-matched群内组织(表2和图2;SMD所有< 0.05)。SARS-CoV-2测试病人没有PPI的历史使用积极性率为3.1%(434/13 874)比例为2.6%(362/13 874)在那些与当前使用PPI(不使用PPI与当前使用PPI(优势比,0.90;95%可信区间,0.78 - 1.01)。SARS-CoV-2测试病人没有PPI的历史使用积极性率为3.3%(201/6153)与3.1%(188/6153)与过去相比使用PPI(优势比,0.94;95%可信区间,0.77 - 1.15)。
倾向score-matched协会的质子泵抑制剂(PPI)(1)严重急性呼吸系统综合症冠状病毒阳性2 (SARS-CoV-2)在所有病人SARS-CoV-2测试,(2)复合端点COVID-19 SARS-CoV-2阳性的患者和(3)的严重结果COVID-19 SARS-CoV-2阳性的患者之一。复合端点1包括需要氧气疗法,进入重症监护室,入侵通风或死亡。复合端点2包括进入重症监护室,入侵通风或死亡。危险因素为年龄进行调整;性;居住地区(城市或农村);糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、高血压和慢性肾病;Charlson发病率指数(0、1或≥2);和当前使用的全身性类固醇、二甲双胍和阿司匹林。优势,或调整。
特征的患者被诊断出患有COVID-19
整体积极性的SARS-CoV-2我们整个组为3.61% (4785/132 316)。在这些病人中,364年有一个当前使用质子泵抑制剂的历史,188年使用质子泵抑制剂在过去,剩下的4233没有使用PPI的历史。患者的基线特征确认实验室COVID-19显示在表3。
患者基线特征和临床结果证实实验室SARS-CoV-2感染
我们进行了一项倾向score-matched分析患者积极SARS-CoV-2测试结果。那些被诊断为COVID-19加上当前的历史使用质子泵抑制剂(n = 267)和历史过去的使用质子泵抑制剂(n = 148)匹配相同数量的non-PPI-using病人。实验室诊断确认患者的基线特征COVID-19有或没有现在/过去PPI政府显示在表3。没有人口和临床特点的主要失衡观察到当评估使用SMD propensity-matched群内组织(表4;SMD所有< 0.1),除了Charlson发病率指数中没有一个与过去使用PPI组(SMD = 0.134)。值得注意的是,当前使用质子泵抑制剂的风险增加相关的复合端点1 COVID-19 (表4和图2;优势比1.63;95%可信区间,1.03至2.53),而与过去的关系PPI使用是微不足道的(优势比0.98;95%可信区间,0.39 - 2.47)。当前使用质子泵抑制剂也有关的风险增加的严重结果COVID-19(复合端点2;优势比1.79;95%可信区间,1.30至3.10),而与过去的PPI的关系是微不足道的(优势比1.18;95%可信区间,0.27 - 5.13)。
协会SARS-CoV-2测试结果的积极性与PPI的时间使用
关于使用PPI的持续时间,我们进行了亚组分析比较患者没有历史的PPI使用当前患者使用质子泵抑制剂。SARS-CoV-2测试的积极性这两组之间没有显著差异,对于那些小于30天服用质子泵抑制剂(优势比0.94;95%可信区间,0.80至1.11),30天或更长时间(优势比0.85;95%可信区间,0.72 - 1.01)。然而,风险的复合端点1 COVID-19(优势比1.77;95%可信区间,1.29 - 2.04)和严重的临床结果(复合端点2;优势比1.90;95%可信区间,1.46至2.77)明显高于服用质子泵抑制剂的病人不到30天比患者从来没有质子泵抑制剂(表5和图2)。
讨论
在这个韩国全国队列中,我们调查是否使用PPI SARS-CoV-2感染的易感性增加132 316病人SARS-CoV-2测试,以及是否有更糟糕的结果COVID-19 4785名病人。我们发现使用PPI,包括当前和过去的使用,没有增加易感性SARS-CoV-2感染;然而,目前使用PPI COVID-19与较差的预后相关。值得注意的是,当前使用PPI COVID-19患者短期不到1个月的可能性显著增高COVID-19糟糕的临床结果。
可能的解释我们的结果(SARS-CoV-2易感性和PPI)
在我们的研究中,使用PPI COVID-19没有增加易感性。有人担心PPI的使用可能会增加从药效学角度肺炎的风险。先前的研究表明,PPI使用可能会损害免疫系统和影响对感染的易感性,导致肺炎多形核中性粒细胞通过影响风险的增加,细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞活动。19此外,过度抑制胃酸质子泵抑制剂可能造成胃的碱度增加,可能导致消灭病原体,摄入不足改变各种免疫调节和抗炎作用。20.然而,最近的一项荟萃分析报道,质子泵抑制剂和肺炎之间的联系可能高估了由于异质性和偏见和未能占原始的偏见或反向因果关系。21短期服用非甾体消炎药肺炎的早期症状可能发起的质子泵抑制剂,我们排除短期非甾体抗炎药新用户然后描述从先前的研究结果相似。21
可能的解释我们的结果(COVID-19和PPI的严重临床结果)
SARS-CoV-2最有可能感染呼吸道上皮细胞和通过接触或吸入的水滴在人类中传播。22一直强调,ACE 2 2型肺泡上皮细胞、睾丸也表示,大脑和肠道细胞,作为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒受体1。22日23日这表明在胃肠道不仅呼吸道,也可以作为入口点。24日25日的高表达ACE-2允许更高的病毒进入细胞,26导致更高的病毒载量,由于细胞激素风暴可能导致更严重的疾病。因为胃肠道ACE-2表达水平较高,个人使用质子泵抑制剂可能更容易受到高病毒载量的影响。即使在呼吸道疾病,患者多病毒殖民在胃里由于胃碱度的增加引起的PPI政府可能更容易受到严重的COVID-19课程。有趣的是,患者免疫介导性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和ibd) anticytokine疗法治疗COVID-19不容易受到严重的临床结果。27Anticytokine治疗对细胞激素风暴可能有保护作用。在这方面,PPI COVID-19使用可能导致更糟糕的结果,造成一个更强烈的细胞激素风暴。在中东研究呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV),致命的结果观察小鼠后与质子泵抑制剂治疗肠道感染MERS-CoV胃内的接种28;这支持了我们的发现的严重的coronaviral感染之间的联系和PPI的使用。
以前的研究报道称,短期内(通常少于30 - 90天)使用质子泵抑制剂更容易与肺炎的风险增加有关,而没有观察到的风险增加的长期(> 180天)使用质子泵抑制剂。29-31此外,COVID-19与其它病毒或细菌合并感染患者可能经历严重的COVID-19形式,32和短期使用PPI可能增加与SARS-CoV-2感染合并感染的风险。这可能解释为减少免疫调节由于长期使用PPI和减少合规长期PPI执政期间,导致减少胃酸抑制与短期使用。29 30在这方面,我们的研究也显示了类似的结果,目前短期使用PPI在COVID-19患者与较差的预后相关。
优势和局限性
目前的研究也有一些局限性。首先,大多数的患者包括基于药物处方。从电子健康记录的确定药物的使用可能不会反映实际药物暴露;然而,病人不能得到质子泵抑制剂在韩国没有处方。PPI处方的医生可以被认为是一个绝对的代理在韩国PPI使用。33
第二,灵敏度为实验室SARS-CoV-2测试用于我们的队列可能受到假阴性和假阳性。尽管实时逆转录PCR COVID-19目前最可靠的诊断方法,它仍然受到限制。8 34不充分的样本收集,收集日期和抗病毒政府之前测试产生假阴性结果。然而,在我们的研究中,每一个标本收集根据韩国疾病控制与预防中心的指导方针,这表明精度高,因为标本收集由技术熟练的定点医院的医务人员。34
第三,可能会有额外的无法预测的混杂因素影响我们的结果,包括遗传多态性,吸烟和身体质量指数。质子泵抑制剂的药效学和药物动力学影响每个病人的细胞色素P450 2 c19和胃H+K+腺苷三磷酸酶基因型。35药物不良反应和遗传变异性之间的联系是复杂的;到目前为止,没有因果关系(孟德尔随机研究)CYP酶多态性和频率之间直接记录的药品不良反应。35关于失踪,包括吸烟状态和身体质量指数,我们调整了数据的历史高血压、糖尿病和慢性阻塞性肺病,著名smoking-associated障碍。
第四,根据使用PPI的时期,我们没有考虑使用PPI的3年以上。由于紧迫的全球形势,COVID-19-related韩国政府参与短期数据提供的数据(最高3年)进行快速处理。此外,累积暴露,间歇使用和剂量并不可用。长期和短期的使用可以基于间隔30天的队列。更多的纵向临床研究是必要的提供更多的信息和验证质子泵抑制剂和COVID-19之间的联系。
最后,我们发现SARS-CoV-2易感性和PPI的使用是基于大样本数据(n = 234 427);然而,我们不能保证大多数人已经暴露于SARS-CoV-2。虽然我们使用一个全国性的群体样本,我们的结果可能有选择性偏差。然而,我们的研究结果的临床结果COVID-19和PPI使用占原始的偏见因为新的非甾体抗炎药用户被排除在研究和设计充分匹配倾向评分。此外,当我们使用倾向得分匹配技术来减少混淆,我们统计模型可能不会完全消除将偏见。36因为医生很可能会规定PPI较严重疾病患者课程预期,将偏差发生的可能性不能排除。我们的研究是初步的,但需要一个持续的全球COVID-19流行;然而,以后需要更加精确的研究。
尽管有局限性,我们所知,这是第一次大规模的研究探讨COVID-19和PPI的风险之间的联系使用。我们的研究提供了潜在的证据使用大样本大小的病人(n = 234 427),严格排除标准(不含h2受体用户和非甾体抗炎药新用户)和一个设计良好的统计技术使用严格的倾向得分匹配。
结论
PPI用法包括现在和过去没有增加易感性SARS-CoV-2感染;然而,目前使用PPI与较差的预后相关的COVID-19韩国全国与倾向得分匹配队列研究。值得注意的是,目前短期使用质子泵抑制剂(< 1个月)授予糟糕的风险显著增加COVID-19的临床结果。我们的发现提供了一种改进的理解COVID-19和质子泵抑制剂的关系表明,临床医生应该意识到这些代理COVID-19患者的风险增加。质子泵抑制剂的使用指导COVID-19迫切需要考虑这些代理世界各地的广泛使用。我们希望这项研究将有助于改善小说病毒感染的控制和管理。
确认
作者感谢医疗专业人士致力于患者COVID-19在韩国,和卫生部和福利和医疗保险审查和评估服务韩国分享宝贵的国家医疗保险索赔数据提示的方式。
脚注
SWL, EKH和DKY共同第一作者。
贡献者DKY完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。所有作者提交之前批准了最终版本。概念和设计:DKY。数据的分析和解释:信谊、SWL DKY。起草的文章:EKH、SWL厚颜无耻的,AOY DKY。关键修订文章的重要知识内容:麦克米兰,HYK, JMY, SJJ,澳博控股,JYC DKY。文章的最后批准:所有作者;统计专业知识:信谊、SWL DKY。管理、技术和物流支持:SWL DKY。收集和汇编的数据:DKY。 DKY is the guarantor.
资金这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府资助(NRF2019R1G1A109977912)。
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