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目前的证据表明,受损的肠道蠕动可能促进胆石形成影响胆汁脱氧胆酸盐的水平或调制interdigestive胆囊运动性(无花果2),尽管主要肠道缺陷在胆石发病机理尚未被证实。在冷战时期,最有趣的事件,从政治的角度,发生在资本主义和共产主义之间的边界系统,附近的铁幕。同样,胆囊和胆道可以看作是肝脏和肠道之间的边境,许多有趣的事情发生在两个系统与深远的影响。该领域的研究人员共同努力的肝脏病学和胃肠蠕动应该拆毁柏林墙的无知最常见的一种疾病在西方世界。
缩写
- CCK
- 缩胆囊素
- MMC
- 迁移运动复杂
来自Altmetric.com的统计
上半年这个世纪,胆石病被认为是一种疾病的胆囊、炎症的墙作为主要缺陷和脱落细胞胆汁胆固醇的来源。1,2在1960年代,小而Rapo阐明胆汁胆固醇过饱和的物理化学基础,表明肝脏胆固醇分泌过多是潜在的缺陷。3胆结石的结果被认为是肝脏的代谢缺陷。胆囊的重要性在胆石的形成是复活在1980年代,当胆囊排空障碍被确认为一个因素导致胆石的形成。4,5在过去的十年,第三个器官已被建议作为一个重要的球员在胆石pathogenesis-the肠。几个最近的观察表明肠道运输缓慢胆石患者和动物模型。受损的肠道运输可能促进胆石形成的通过增加大量的疏水性胆汁盐脱氧胆酸盐或其他机制。在评估中,我们将评估批判性的利弊“肠假说”。
胆固醇过饱和和晶体的形成
胆固醇是一种相对不溶性两亲物。其水溶性只是∼20×10−9米,但在胆囊胆汁,∼20×10−3M甾醇可以保存在解决方案。6这millionfold溶解度的增加是由胆固醇进入胶束,与胆汁盐和磷脂(主要是磷脂酰胆碱)。而胆固醇是可溶性只在有限的程度上在胶束只含有胆汁盐(“简单胶束”),磷脂酰胆碱的添加会导致强烈的“混合”胶束溶解性增强,提供这种磷脂含有不饱和sn-2酰基链的位置。7过度饱和时过多的胆固醇或不够胆盐和卵磷脂是分泌允许完整的胶束溶液化胆固醇的胆汁。目前的想法是,增加胆汁胆固醇分泌而不是减少胆汁盐或磷脂分泌胆汁胆固醇过饱和的主要原因。8过多的胆固醇可能水溶性囊泡(球形胆固醇和磷脂的影响,没有胆汁盐)。这些小泡通常是那些高胆固醇,他们可能聚合和fusion-nucleate胆固醇晶体后,胆石形成的必不可少的一步。9,10大量的蛋白质分泌胆汁,其中载脂蛋白A1和A2,阴离子多肽分数,氨肽酶N,α1酸性糖蛋白,粘蛋白,结合珠蛋白,免疫球蛋白,磷脂酶A2和C,和其他人。基于体外研究中,这些蛋白质可以促进或者抑制结晶的几个稳定或不稳定那些高胆固醇囊泡。
餐后胆囊能动性
摄入引起相当大的胆囊排空,70 - 80%的空腹胆囊体积,通过释放激素缩胆囊素(CCK)十二指肠壁。除了胆汁胆固醇过饱和和蛋白质,胆囊能动性也可能影响胆石的形成。基本概念是相对简单的:胆囊排空障碍延长住宅的胆囊胆汁,从而允许更多的时间从过饱和胆汁胆固醇晶体的成核。此外,在适当的情况下胆囊排空,胆固醇晶体有核驱逐到十二指肠,而在胆囊排空障碍的情况下,这些晶体聚合成宏观胆结石。事实上,研究在胆结石患者通过scintigraphic或超声方法已经确认了子群排空障碍,所定义的低比例降低空腹卷或低数量的驱逐一餐消费后胆汁。4即使在正常患者胆囊排空根据这些标准,经常有禁食和残余胆囊体积增加,尽管正常喂养后大量的胆汁驱逐。11,12传统上,认为饭后,胆囊倒空在一个稳定的,进步的时尚和胆囊补充只发生在空腹状态下,在两餐之间。这种假设被研究使用合并十二指肠灌注和挑战显像13或每一分钟的超声波14:看起来很频繁,很短的胆囊emtying和注入(“风箱”的概念),它们之间的平衡决定净emptying-such餐后立即填充发生期或净。每个人都应该意识到,严格来说,超声波措施只有胆囊卷(受充气),和飞驒闪烁扫描法措施减少总胆囊同位素(填充)的独立。Jazrawi和他的同事们15最近推出了一个结合闪烁扫描法和超声波法,使同步,准确定量的胆囊排空和注入,以及胆汁营业额。有趣的是,餐后胆囊排空,再充填和胆汁营业额都强烈胆结石患者的抑郁,因此建议降低餐后冲刷效应。然而,人们可能会认为,这些患者的胆囊异常蠕动可能继发于石头的存在或过饱和胆汁在胆囊,无胆石形成的相关性。的确,在胆石形成动物模型的研究表明,吸收后通过从过饱和胆汁胆囊壁,多余的胆固醇是包含在sarcolemnal胆囊肌细胞的质膜,膜流动性下降,收缩性受损,受损的放松。16日至18日虽然受损能动性可以在许多情况下二次胆汁胆固醇过度饱和,它仍可能促进胆石形成的过程:在草原土拨鼠模型中19在人类,20.受损的胆囊运动发生在胆石形成的最早阶段,石头形成之前。胆囊能动性也经常受损在许多高胆石形成的风险情况,如怀孕、肥胖、糖尿病、治疗与生长抑素类似物octreotide非常低卡路里饮食,全静脉营养。前瞻性研究表明,受损的胆囊运动也是一个体外冲击波碎石后胆石复发的独立危险因素。21每天注射CCK在全静脉营养22或包含少量的脂肪迅速减肥期间饮食中23恢复正常胆囊能动性和避免胆石形成的风险。所有这些数据显示胆囊能动性胆石形成的作用。
小肠:其与胆汁成分和胆囊运动性禁食(interdigestive)状态
最近的数据表明,随着肝脏和胆囊,肠道也可能参与胆石的形成。胆囊和小肠确定肝肠循环的胆汁盐通量通过肝脏。胆结石患者,小肠24和全肠道25运输时间延长。解释什么可以提供长期肠运输和胆石病之间的关系?一个应该记住一个潜在的警告:胆结石相当频繁的在西方世界和症状经常归因于他们,如右上象限疼痛或不辐射计划恶心,并不特定于胆结石。26这些症状也会引起便秘,因为他们经常改变饮食或药物干预后消失。非特异性的腹部症状可能会导致胆结石超声检测和临床医生有特殊兴趣胆石的研究可能测量肠道运输,包括病人的病例对照研究。然而,一项研究明确指出,患者不知道石头的存在。25一个受损的肠道蠕动的也可以假设是胆石形成有因果联系。事实上,疏水性胆汁盐脱氧胆酸盐可能受损的肠道蠕动和胆管结石之间的联系。人类的主要胆汁盐胆盐和chenodeoxycholate,两个“主”胆汁盐从胆固醇在肝脏合成,和“二级”胆汁盐脱氧胆酸盐形成的远端小肠和结肠细菌7α-dehydroxylation胆盐。脱氧胆酸盐部分吸收肠道流明和加入肝肠循环的胆汁盐氨基乙磺酸或甘氨酸结合后在肝脏。长期肠转运时间可能增强脱氧胆酸盐的形成通过增加肠道胆汁盐的停留时间,减少肠道运输时间可能会产生相反的效果。由于人类的脱氧胆酸盐的含量相差很大,10至30%的总胆汁盐池。从道林和同事初步数据27显示,胆结石患者增加了大量的革兰氏阳性厌氧菌和7α-dehydroxylating活动增加盲肠与控制。在这些患者中,缓慢的结肠运输与盲肠的pH值和水溶解度的增加脱氧胆酸盐(因素促进肠道胆汁盐的吸收)。什么影响增加大量的胆汁在胆汁对lithogenicity脱氧胆酸盐吗?胆结石患者的几项研究已经发现胆道脱氧胆酸盐的数量之间的正相关关系,另一方面胆固醇饱和指数24,28或胆固醇结晶的速度28另一方面。在肢端肥大症患者,octreotide治疗诱发的类似组合肠转运时间的增加,更多的胆汁脱氧胆酸盐,增加胆汁胆固醇饱和指数和快速结晶。29日,30.相比之下,用氨苄青霉素治疗导致减少粪便7α-dehydroxylation活动,减少大量的胆汁脱氧胆酸盐和胆汁胆固醇饱和指数较低。31日在地面松鼠32和C57L天生的鼠标,33那些高胆固醇饮食诱导胆脱氧胆酸盐的比例显著增加,胆固醇过饱和和胆石的形成。此外,地松鼠模型中,小肠运输延长。32因此,胆结石患者数据和肢端肥大症患者octreotide以及动物模型表明之间的关联肠道运输缓慢,高脱氧胆酸盐、胆固醇过饱和和胆石的形成。然而,每个人都应该意识到这种关联并不普遍:人类在口服避孕药(胆石形成的另一个危险因素),胆固醇过饱和而缓慢肠道运输与减少而不是增加脱氧胆酸池的大小。34此外,地松鼠和C57L纯系小鼠模型在结石的饮食,有一个比例的增加,不仅胆道脱氧胆酸盐,而且主chenodeoxycholate胆汁盐。这可能解释为负反馈抑制通过疏水脱氧胆酸盐对肝脏胆固醇7α-羟化酶(速度控制在胆汁盐合成的经典途径酶)和更高的贡献替代或酸性的胆汁盐合成途径通过线粒体酶固醇27α-hydroxylase随着替代途径偏爱chenodeoxycholate胆盐的合成。35,36
增加脱氧胆酸盐可以通过几种机制促进了胆管结石和胆石的形成。首先,脱氧胆酸盐本身可以减缓肠道转运,37从而允许更多的时间肠内胆固醇的吸收和形成自己施加了一个积极的反馈。这种效应的机制并不完全清楚:虽然在体外研究中,胆汁盐似乎施加抑制剂影响肠道肌肉收缩性,38增加肠道的最大收缩反应循环和纵向平滑肌条氨甲酰甲胆碱刺激已报告在地松鼠结石的饮食,与小肠运输缓慢和胆道脱氧胆酸盐浓缩。32更多的脱氧胆酸盐也理论上可以增加肠道吸收胆固醇通过增强胶束溶液化的甾醇。然而,这种影响可能是更相关的动物模型与内生胆汁盐,而亲水32,33比人类的相对疏水性内生胆汁盐池。其次,脱氧胆酸盐可以提高胆汁胆固醇分泌影响hepatocytic微管的膜。外膜的传单包含大量的胆固醇和磷脂鞘磷脂(横向分离领域相关),具有抗药性的洗涤剂胆汁盐减少膜流动性的作用。特别是疏水胆汁盐如脱氧胆酸盐可以释放从鞘磷脂胆固醇域(最有可能通过减少所需的活化能解吸的甾醇膜),从而使其分泌到胆汁。7第三,在体外研究表明,脱氧胆酸盐提高胆汁胆固醇结晶破坏那些高胆固醇囊泡。39这种效应(矛盾的如果一个人只会考虑提高胶束deoxycholate-rich胆汁中胆固醇溶液化)可以很好地解释了优雅的模型研究由小王和凯莉40:脱氧胆酸盐会导致右转在三元相图(cholesterol-phospholipid-bile盐),与固有的更快的胆固醇结晶。
除了对胆道脱氧胆酸盐的影响,可能是互补的,肠道和胆石的形成之间的联系可能是肠道和空腹胆囊活性关系(也称为“interdigestive”)的状态。因为无花果1显示,显著的周期性胆囊排空发生在这一时期(20 - 30%清空在禁食状态相比,70 - 80%清空饭后)每隔一两个小时,与肠道迁移运动复杂的循环(MMC)和血浆胃动素浓度上升。41,42MMC,循环收缩活动的模式显示在禁食状态上肠道,特点是三个阶段:在第一阶段,收缩活动缺席;不规则的活动发生在第二阶段;在第三阶段有强烈,定期协调收缩。在健康的人,重要的胆囊排空和高血浆胃动素浓度观察前三期。42-44我们发现胆结石患者频繁MMC周期,减少缺席interdigestive胆囊排空和胃动素释放模式的改变与控制。45同样长期MMC周期被发现在地面松鼠的胆石形成模型。46禁食状态,即晚上,似乎是最脆弱的时期胆石的形成。在此期间,胆汁胆固醇饱和度最高由于相对较低的胆汁盐分泌和相对高胆固醇分泌。还有一个进步的胆囊胆汁的浓度在此期间,部分中和的周期性interdigestive胆囊收缩与MMC的第三阶段。47胆汁浓度有重要影响:它导致更高的胶束胆固醇和磷脂溶液化通过增加胶束相边界。40随着磷脂更容易水溶性胶束比胆固醇,有一个更大的转变的磷脂比胆固醇从囊泡、胶束。剩下的囊泡应该富含胆固醇和容易泡核胆固醇晶体。48,49根据这一概念,第三阶段的频率和缺席interdigestive胆囊收缩性,发现在我们的胆结石患者,能促进胆汁浓度,结晶和胆石的形成。在胆石形成的早期阶段在草原土拨鼠模型中也有过度集中的胆汁在胆囊内50和预防过度胆汁浓度借助药物阿米洛利防止胆石形成。51有趣的是,胆囊胆固醇吸收的墙壁似乎作为保护机制对胆固醇结晶在这种情况下,因为它会导致胆汁胆固醇饱和度较低。使用隔离猪胆囊模型,科拉迪尼和他的同事们52证实了先前的报告53,54重要的胆固醇吸收以及一些磷脂从过饱和阴吸收发生。相比之下,几乎没有胆汁盐吸收。这种防御机制可能操作尤其是胆囊排空障碍的情况下。55基于间接证据(比较相关的蛋白质浓度在肝和胆囊胆汁),Groen和同事56假设一个类似pronucleating蛋白质的吸收胆囊壁对结晶作为额外的防御机制。
肠道迁移运动复杂的周期性地发生在空腹状态(周期1 - 2小时),特点是三个阶段:收缩活动阶段我缺席;不规则的活动发生在第二阶段;有强烈,定期协调收缩在第三阶段。明显的周期性胆囊收缩发生在第三阶段和与血浆胃动素浓度的增加有关。
胆结石形成的潜在机制。
缩写
- CCK
- 缩胆囊素
- MMC
- 迁移运动复杂