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肝移植后丙型肝炎病毒复发
免费的
  1. T BIZOLLON，
  2. C DUCERF，
  3. C TREPO
  1. D MUTIMER
  1. 肝内科及肝移植科，
  2. 的赫特尔·戴依Croix-Rousse
  3. 里昂,
  4. 法国
  5. 肝和肝胆部，
  6. 伊利沙伯医院
  7. 英国伯明翰
  1. C Trepo教授，肝脏科，Hôtel-Dieu 69288里昂Cedex 02，法国(电子邮件:trepo在{}lyon151.inserm.fr)．

摘要

在西欧和美国，由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝硬化是目前最常见的肝移植指征。在缺乏有效预防措施的情况下，丙肝病毒的反复感染几乎是不可避免的。虽然复发HCV的自然史和中期结局现在有了更好的记录，但那些可能影响肝炎复发和随之而来的移植物疾病进展的因素仍然不清楚。干扰素(IFN)作为治疗复发性感染的唯一药物已被证明不能令人满意。联合使用干扰素和利巴韦林进行早期干预似乎很有前景，这种方法可能预防或延缓肝移植后HCV相关移植物疾病的进展。

  • 缩写

    丙肝病毒
    丙型肝炎病毒
    干扰素
    干扰素
    乙型肝炎病毒
    乙型肝炎病毒
    巨细胞病毒
    巨细胞病毒

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.44.4.575

    数据来自Altmetric.com

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      自1989年丙型肝炎病毒(HCV)被发现以来，1很快就发现丙型肝炎是欧洲和美国的一个主要公共卫生问题。至少有20%的慢性感染患者会发展为肝硬化，超过10%的感染患者在携带病毒20年后会发生肝功能衰竭。2HCV感染是肝细胞癌的已知危险因素。3.不幸的是，干扰素(IFN)治疗的结果令人失望，在接受治疗的患者中，只有不到20%的患者能观察到持续的缓解。4因此，现有的治疗可能对大多数患者的疾病进展影响不大，HCV将成为肝移植越来越重要的适应证。已经有15-20%的欧洲和北美移植候选者感染了HCV5自1985年以来，已有1859例欧洲HCV相关肝硬化患者接受了肝移植。6

      由于改进了病毒检测方法，在了解HCV移植后复发方面取得了进展。例如，先进抗体测试的发展减少了假阳性结果的数量。更重要的是，分子生物学技术的发展使得对复制动态的更好评价成为可能。复发型丙型肝炎的临床表现千变万化，从生化指标正常的完全无症状到迅速进展为肝硬化的严重胆汁淤积性肝炎。我们对这种临床多样性的致病机制的理解仍然不能令人满意。因此，在移植的背景下，复发感染的管理和抗病毒治疗的使用仍然是一个挑战。

      在这篇综述中，我们讨论了肝移植后HCV复发的诊断、自然史、发病机制和治疗。

      复发性丙肝感染的诊断

      肝移植受者的HCV感染代表获得性感染或复发性感染，或两者兼而有之。病毒基因组可变区域的基因测序可以比较移植前和移植后的HCV种类，并区分复发性感染和获得性感染。7循环病毒和肝外藏匿的病毒为移植物感染类型提供了线索。例如，外周血单个核细胞已被证明含有负链病毒RNA，病毒基因组的复制中间体。8

      依赖第二代血清学检测的初步研究低估了HCV复发感染的频率。在移植前HCV阳性的患者中，移植后通过第一代和第二代检测的抗体血清流行率在41%至83%之间变化。9 - 11抗体血清阳性的丧失可能是免疫抑制治疗的结果。Poterucha等证实血清学检测与病毒RNA PCR检测相比，在移植环境下诊断复发型丙肝的敏感性较低。12事实上，大多数HCV RNA阳性的肝移植受者在移植后都能检测到HCV RNA。13 - 16在移植后的第一个月，可以在血清和肝脏中检测到病毒RNA。17

      使用支链DNA分析等技术对病毒RNA进行可靠定量，也可能被证明对移植后复发感染的调查有用。例如，反复感染后观察到的小叶性肝炎可能与极高的血清病毒滴度有关。18因此，检测病毒滴度可以早期诊断复发性肝炎，并可能影响患者随后的治疗(包括早期给药和后续抗病毒治疗的调整)。

      最近有人提出，IgM抗- hcv核心的检测可能是病毒复发的敏感标志，与免疫抑制水平无关。它的测量可以提供移植物肝炎的早期证据。19

      移植后HCV复发的自然史

      由于移植患者现在有望长期存活，复发型丙肝的管理变得更加重要。病毒血症可在无组织学病变的情况下存在20.HCV RNA滴度不能反映组织学变化。复发性感染不一定与移植物肝炎有关，在多达50%的患者移植后两年内仍可能不存在移植物肝炎。21，22移植物再感染通常由小叶性肝炎引起，通常无症状，通常发生在移植后的第1至4个月之间。这种肝炎偶尔会消退，但大多数情况下会演变成慢性肝炎。23也有充分的文献记载演变为严重肝炎并伴有移植物丢失21，24早期组织学复发可能与疾病进展风险增加有关。25肝细胞坏死伴丙氨酸转氨酶活性显著升高并不是一种常见病，因此需要前瞻性组织学监测来管理因HCV而移植的患者。21的确，血清转氨酶值与移植物损伤的严重程度之间相关性很差。22

      早期研究表明，因HCV而移植的患者的生存期并不低于因其他肝脏疾病而移植的患者的生存期。例如，Feray等报道5年生存率与对照组无显著差异(80v89%)。23这一观察结果没有得到其他研究人员描述的下段移植物的支持(56v74%)和病人(66v与对照组相比，HCV患者的生存率为81%。同样的研究人员还发现HCV感染患者的再植率更高。26Gane等与其他适应症相比，HCV移植患者的5年生存期没有显著差异(70v69%)(表1)．5年后肝硬化的发生率为8%，149例患者中有8例因移植物再感染而直接失去移植物。27同样的研究表明，和其他系列一样，26，29丙型肝炎病毒感染患者接受移植手术时，发生重大细菌感染的风险可能会增加。Boker的研究等无法证明复发性HCV对移植后第一个十年的死亡率有显著影响。在该分析中，一名患者在移植后的头两年发展为肝硬化，但没有人因复发性病毒感染而直接导致移植失败。28

      查看该表:
      表1

      肝移植后HCV复发的长期自然病史

      至于乙型肝炎病毒(HBV)感染，在一些患者中，快速进展形式的纤维化胆汁淤积性肝炎与HCV复发有关。最初描述于一名从捐赠者那里感染了丙肝病毒的心脏移植受者，30.据报道，在高达8%的HCV复发患者中出现了这种情况。预后较差，大多数患者需要早期再植。31直到最近，抗病毒治疗对这种形式的HCV复发的疗效还没有发表数据。

      显然，在一些患者中，HCV复发可导致早期移植物丢失，并与肝硬化的发展有关。短期随访的研究低估了复发感染的影响，真正的影响可能要到移植后的第二个十年才能观察到。尽管对于一些患者，再感染与移植物损伤最小相关，但其他患者具有侵袭性感染。似乎那些未能显示复发感染对移植物和患者生存的影响的研究可能需要更多的患者，更长的随访时间或更好的选择对照。

      丙型肝炎复发后肝炎的发病机制

      与复发性HCV感染相关的肝脏疾病的不同后果表明，不同的病毒和/或宿主因素在决定临床结果方面很重要，但其影响尚不清楚。

      移植后血清病毒滴度似乎较高，可能是免疫抑制的结果。病毒滴度和组织学变化之间没有明显的相关性，20.这表明HCV可能不是直接的细胞病变。一个潜在的重要因素可能是基因型对疾病复发的影响。病毒基因型对疾病进展的影响以及免疫正常患者发生肝癌的风险尚不确定。在已知感染持续时间的肝移植模型中，可以更好地理解基因型与疾病进展的临床相关性。初步研究表明，基因1b型与更严重的复发有关。16，32然而，基因型1b在移植人群中的优势可能影响了这一观察结果。在Gane等的研究表明，基因1b型的存在似乎与更严重的肝炎和肝硬化的不利临床病程有关。27这些发现并没有得到赖特的支持等他们检查了124名患者的队列，其中包括等量的基因型1b和1a。14此外，基因型1a在复发性HCV感染再移植患者中占主导地位33可能最常与纤维化胆汁淤积性肝炎有关。31病毒准种对移植后复发性HCV感染结局的影响尚不清楚。移植后病毒准种的异质性降低可能是因为免疫抑制治疗降低了免疫介导的选择压力。34，35这些结果只能被认为是初步的，必须对更多的患者进行研究才能解决这个问题。庚型肝炎病毒合并感染对HCV感染者临床病程的潜在影响也已被研究，庚型肝炎病毒合并感染与移植后肝脏疾病的严重程度之间似乎没有关联。36-38

      其他免疫反应可能会影响复发性HCV感染的严重程度。排异反应及其处理可能是结果的重要决定因素。因此，根据Sheiner的说法等多次排斥发作常与复发性肝炎有关。需要OKT3治疗的皮质类固醇耐药排斥反应与早期和频繁复发有关。39这些观察结果可能鼓励他克莫司作为HCV移植患者的主要免疫抑制药物，因为与环孢素治疗患者相比，他克莫司已被证明减少了对皮质类固醇的需求。40然而,Gane等发现他克莫司治疗组与环孢素治疗组患者复发HCV感染的频率和严重程度无差异。27OKT3诱导对复发性HCV感染的影响也存在争议。41排斥反应和免疫抑制对HCV复发的影响需要在未来的研究中仔细确定。这些相关因素似乎是通过影响免疫反应而起作用的，而不是简单地增加病毒滴度。此外，免疫反应的性质，即Th2细胞因子谱的偏离和炎症反应的减弱，可能有利于丙型肝炎的细胞病变效应，正如已在其他传染病中观察到的那样。42

      Gretch等发现供体/受体DQ位点HLA匹配与组织学复发相关。43对HBV复发也有类似的观察，44但是这个观察结果并没有得到甘的支持等分析丙型肝炎的复发。

      巨细胞病毒血症(CMV)与HCV复发之间可能的关系也被研究。45发生巨细胞病毒血症的HCV移植患者发生严重复发性肝炎的风险显著增加。由于巨细胞病毒血症通常与更多的排斥反应和免疫抑制增加有关，因此很难确定巨细胞病毒感染对HCV复发的直接影响。CMV感染可能与高水平的肿瘤坏死因子α有关，而肿瘤坏死因子α可能是HCV感染发病机制的中介因子。46

      HCV复发的治疗

      已确诊感染的治疗

      使用干扰素单药治疗复发性HCV感染已在三个发表的研究中描述(表2)．第一项研究描述了11名患者接受为期6个月的治疗，每周三次，剂量为300万单位。观察到单个患者的生化反应，未观察到排斥反应。47莱特等监测患者对IFNα-2b治疗4个月的反应，剂量为300万单位，每周三次。28%的患者出现生化反应，但PCR结果均未完全阴性，且治疗后滴度较治疗前无明显降低。在该研究中，低血清胆红素、低病毒滴度以及移植和开始治疗之间的长间隔预测了生化反应。治疗后组织学未见改善。观察到单次类固醇反应性移植物排斥反应。48

      查看该表:
      表2

      HCV复发的治疗

      相比之下，Feray和他的同事49报告了显著的IFN相关发病率。14名患者接受了为期6个月的治疗，每周三次，剂量为300万单位。慢性排斥反应在治疗组中有35%，而在未治疗组中只有3%。生化反应率为23%，57%的治疗患者的病毒滴度降低。2例患者组织学改善。

      这些观察结果并不支持广泛使用干扰素单药治疗已确定的移植物感染。

      利巴韦林也被用作复发型丙肝的单一疗法。50，51两项涉及16例患者的研究已被报道，结果似乎一致。50%接受治疗的患者转氨酶值恢复正常，但在停止治疗后转氨酶值恢复正常。病毒滴度可能降低，但在治疗过程中总能检测到病毒。在有生化反应的患者中可以观察到组织学的改善。50未观察到排斥反应，副作用似乎与免疫功能正常人群所经历的类似。

      联合干扰素-利巴韦林，然后单独利巴韦林，可能提供一种替代方法(表2)．52我们使用该方案治疗了21例患者。联合治疗6个月后，生化反应率为100%，48%的患者血清PCR阴性。在随后的利巴韦林单药治疗期间，18例耐利巴韦林患者中除1例外，其余患者的转氨酶值保持正常。所有患者在联合治疗6个月后观察到组织活性的改善，除1名患者外，其余患者继续服用利巴韦林6个月。有3名患者本来就存在肾功能不全，后来发展为严重贫血，不得不停用利巴韦林。在本研究中未观察到排异反应。在联合治疗过程中，利巴韦林的免疫抑制作用可能会影响排异反应的发生。53，54

      移植失败伴复发性丙型肝炎病毒感染的患者可考虑重新移植。除了Sheiner的数据外，很少有数据可用等建议在出现肾功能不全和感染并发症前进行移植。33值得注意的是，在该系列研究中，与HCV肝硬化移植患者的总体患病率相比，考虑再移植的患者中基因型1a的患病率较高。在术后存活的9例患者中，有1例患者发生了致命的HCV复发。因此，重新嫁接似乎是一个现实的选择，只要在适当的时候考虑。

      预防性治疗

      移植前使用干扰素存在两个问题:失代偿期肝硬化患者对干扰素的耐受性往往较差，在这一晚期大多缺乏疗效。然而，在我们的经验(未发表的数据)中，这与Van Thiel的相似等，55移植前清除HCV RNA有助于预防移植后HCV复发。

      另一种目前不切实际的理论方法是使用特定的抗- hcv免疫球蛋白进行免疫预防，类似于预防HBV感染。然而，免疫预防在动物模型中没有显示出保护作用。56然而，据报道，接受抗- hbs高免疫球蛋白治疗的患者HCV复发率较低。57这些结果表明抗-HCV抗体具有潜在的保护作用，但在双重病毒感染(HBV和HCV)的情况下很难解释。此外，这种制剂的抗- hcv滴度可能较低，因为抗- hcv阳性献血者被排除在献血之外。

      结论

      近期的HCV感染和肝炎仍然是肝移植中尚未解决的挑战。虽然HCV再感染是普遍的，但在短期随访中，只有50%的患者似乎发展为慢性肝炎。患病率随着随访时间的增加而增加。HCV复发对长期生存、肝硬化风险和移植物丢失的影响值得进一步评估。发展成纤维性胆汁淤积性肝炎的患者亚群值得特别注意。通过回顾性研究，可以更好地了解HCV复发的自然史，但只有前瞻性研究才有助于阐明复发感染的病毒学和组织学过程。对HCV感染的免疫反应的进一步了解可能解释了为什么一些患者出现复发性肝炎，而另一些患者出现病毒血症，但没有明显的移植物病理。在抗病毒治疗方面，IFN疗效甚微，可能与急性和慢性排斥反应的发生有关。早期干预联合干扰素-利巴韦林治疗可能是一个有前途的选择，但这需要前瞻性研究的证实。维持利巴韦林治疗的潜在益处需要确定。 The alternative approach may to aim at the eradication of infection before transplantation, but this option will require safer and better treatment than IFN. Finally, the development of xenotransplantation and the use of organs resistant to human pathogens like HCV may be a possibility for the distant future.

      缩写

      丙肝病毒
      丙型肝炎病毒
      干扰素
      干扰素
      乙型肝炎病毒
      乙型肝炎病毒
      巨细胞病毒
      巨细胞病毒

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