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肝脏疾病
肝移植受者拉米夫定耐药乙型肝炎病毒感染的结局
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  1. D Mutimer一个，
  2. D皮莱b，
  3. P盾牌一个，
  4. P甘蔗b，
  5. D拉特克利夫b，
  6. B马丁b，
  7. 年代巴肯b，
  8. L Boxallc，
  9. 凯西奥唐纳一个，
  10. J肖一个，
  11. 年代Hubscher一个，
  12. E伊莱亚斯一个
  1. 一个英国伯明翰B15街伊丽莎白女王医院肝胆部b公共卫生实验室抗病毒药物耐药组和伯明翰大学感染系，c公共卫生实验室，伯明翰心脏地带医院，伯明翰
  1. 穆蒂默博士。

摘要

背景在许多移植中心拉米夫定是预防和治疗乙型肝炎病毒(HBV)移植物感染的重要组成部分。具有特异性聚合酶突变的耐药HBV可能在拉米夫定治疗期间出现。

目标目的观察耐药病毒感染移植物的临床后果。

方法我们回顾了4例发生拉米夫定耐药病毒移植物感染的肝移植患者的临床过程。评估乙肝病毒感染对免疫抑制降低和抗病毒治疗操作的反应。对每个患者，在多个时间点测量血清病毒滴度并对病毒聚合酶基因进行测序。

结果在拉米夫定耐药菌株出现后观察到高血清滴度。拉米夫定停药后，野生型HBV作为优势血清种重新出现。所有患者发展为肝衰竭，当耐药病毒为优势血清种时观察到肝功能障碍的发生。在三名患者中，当停止免疫抑制并给予替代抗病毒药物时，观察到肝脏恢复。野生型病毒似乎对更昔洛韦和重新引入拉米夫定有反应。有一位患者，使用泛昔洛韦与临床、病毒学和组织学反应相关。

结论拉米夫定预防失败可确定患者发展为严重移植物感染的特殊风险。移植物再感染的治疗应包括减少免疫抑制和系统接触替代抗病毒药物。病毒定量和基因测序是治疗监测的重要组成部分。

  • 乙型肝炎病毒
  • 拉米夫定
  • 预防
  • 再感染

http://dx.doi.org/10.1136/gut.46.1.107

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    拉米夫定是一种核苷类似物，可抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制。它已被用于治疗免疫能力强的乙肝病毒感染12免疫抑制患者。3.4在肝脏移植中，拉米夫定被用于预防，3.并用于治疗已确定的移植物感染。正是在移植的背景下，首次出现了拉米夫定耐药HBV的报道。5 - 7与拉米夫定耐药相关的基因变化至少部分得到了理解。耐药基因型需要病毒聚合酶基因的552位密码子发生改变，从而导致蛋氨酸向缬氨酸(M552V)或异亮氨酸(M552I)的转变。已报道的M552V病例与L528M(密码子528位蛋氨酸向亮氨酸的改变)有关。其他意义不确定的氨基酸取代也被描述了。

    在长期治疗过程中，免疫能力者中也观察到耐药物种，8 - 10在这种情况下的出现与病毒复制的恢复和复发性肝炎有关。

    在免疫正常和免疫抑制患者中，拉米夫定耐药菌(是否继续接受拉米夫定治疗)感染的临床过程需要研究。例如，与耐药病毒相关的肝病可能比与野生型HBV感染相关的肝病更具或更弱的侵袭性。如果耐药病毒的侵袭性较低，尽管出现耐药，仍可继续使用拉米夫定。此外，拉米夫定耐药病毒对其他抗病毒药物治疗的反应也需要研究。对拉米夫定的耐药可能与对其他抗病毒药物的耐药、敏感性降低或敏感性增强有关。

    在这篇报道中，我们描述了四例患者的临床过程，他们发展的肝脏异体移植感染与HBV作为拉米夫定预防失败的结果。

    方法

    采用半定量法(Amerlite, Ortho Clinical Diagnostics, Amersham, UK)测定HBeAg/anti-HBe和IgM抗- hbc。使用增强荧光免疫分析法(Amerlite, Ortho Clinical Diagnostics, Amersham, UK)根据国际标准定量测定HBsAg和抗- hbs滴度。

    两种方法用于测定血清HBV DNA。对于前瞻性患者管理，使用基因组学测定法(Abbott, Chicago, Illinois, USA)测定HBV DNA。这是一种相对不灵敏的检测方法，以每毫升血清中的DNA为单位进行检测。小于3pg /ml的值被认为是负数，尽管1pg /ml对应于105-10年6基因组拷贝/毫升。因此，当HBV DNA滴度较低时，需要另一种更灵敏的检测方法。为此，将血清储存在−70°C，然后根据制造商包装说明书使用罗氏诊断Amplicor HBV监测器测定HBV DNA滴度。这种基于聚合酶链式反应(PCR)的测定方法定量了血清中400万到4000万基因组拷贝/毫升之间的HBV DNA滴度。使用这两种方法可以使血清HBV DNA的定量超过7 log10的范围内。

    病毒DNA序列分析使用引物5 ' -GCCCGTTTGTCCTCTAAT-3 ' (nt 446-463)和5 ' -TAACCCCATCTTTTTGTTTTG-3 ' (nt 863-844) PCR扩增部分聚合酶基因。PCR产物直接测序使用相同的引物和应用生物系统自动DNA测序仪。

    病人

    在1994年1月1日至1997年1月10日之间，有26例乙型肝炎相关肝病患者在伊丽莎白女王医院接受了肝移植。在本研究期间，表现为暴发性HBV的患者接受高免疫球蛋白(HBIg)作为预防。在1994年期间，DNA阴性的慢性HBV患者(由基因组学测定定义为阴性)接受HBIg作为预防，DNA阳性的患者接受拉米夫定作为预防。自1995年以来，所有需要移植的慢性HBV相关肝衰竭患者都接受拉米夫定作为预防(无论血清HBV DNA状态如何)。

    在研究期间，7例患者接受了HBIg预防。5人继续HBIg，没有证据表明复发的HBV感染。1例患者接受了HBIg表面抗原“逃逸”突变体的移植物再感染。另1例患者(患者4)发生HBIg过敏反应，改用拉米夫定预防。随后，拉米夫定耐药HBV出现。

    在研究期间，19例患者接受拉米夫定作为一级预防。在移植后早期，3例患者死于与HBV感染无关的原因。在拉米夫定耐药HBV出现后，2例患者死于复发性HBV感染(患者1和2)。14例幸存者在移植后随访20-60个月。仅有1/14的患者有移植物再感染的临床证据(患者3)。

    因此，我们报告了4例发生拉米夫定耐药病毒移植物再感染的患者的结果。

    患者1

    一个45岁的亚洲女性失代偿期肝硬化被推荐考虑肝移植。在初步评估时，她有高水平的病毒复制(HBeAg阳性，HBV DNA 38 pg/ml(雅培基因检测)，HBV DNA > 4000万基因组拷贝/ml(罗氏Amplicor HBV Monitor检测)。她满足了参与一项2期研究的入选标准，该研究旨在评估拉米夫定单药治疗作为HBV DNA阳性肝移植受者预防的安全性和初步疗效。3.本研究已获得当地研究伦理委员会批准，并获得知情同意。

    拉米夫定治疗使血清HBV滴度从预处理时的4000万基因组拷贝/毫升(1994年7月15日)显著降低到肝移植时的2280拷贝/毫升(1994年8月11日)。移植后，血清滴度逐渐下降，在移植3个月后达到Amplicor试验的检测下限(17/2/95时滴度<400 copies/ml;无花果1)．1995年1月27日和1995年2月7日进行的肝脏活检未显示再次感染的证据。

    图1

    患者1对拉米夫定(LAM)治疗的反应。在时间点#1和#2进行基因测序。

    随后，病毒复制的证据与耐拉米夫定HBV株的出现相关(11/7/95，图2号标本)1和表1)．血清HBV DNA，然后是HBsAg呈指数增长。到1995年11月7日(开始拉米夫定治疗近一年后)，血清HBV DNA滴度增加到441 pg/ml(雅培基因测定法)，肝活检证实移植物再感染。拉米夫定增加到300 mg/天，但血清HBV DNA在4个月的高剂量治疗期间没有下降。拉米夫定于1995年8月12日停用(标本#3)，一个月后在下一次门诊就诊时开始使用famciclovir (750 mg/天)治疗(5/1/96;无花果2)．在此剂量下，泛昔洛韦治疗持续4个月，但血清HBV DNA在泛昔洛韦治疗期间没有下降。

    查看该表:
    表1

    测序数据

    图2

    观察患者1对增加拉米夫定(LAM)剂量、泛昔洛韦(FAM)、更昔洛韦(GAN)和停止免疫抑制的反应(用雅培基因学测定HBV滴度)。在2号至7号多个时间点对HBV进行测序。自保”,环孢菌素。

    在泛昔洛韦治疗期间，患者血清中的主要HBV种类(18/3/96，标本#4)是拉米夫定耐药基因型。尽管在拉米夫定和泛昔洛韦治疗期间病毒复制水平较高，生化肝功能测试(LFTs)几乎保持正常。随后，在停用泛昔洛韦3个月后，观察到进行性和严重的肝功能障碍。在血清转氨酶开始升高的时候(16/5/96，标本#5和24/7/96，标本#6)，主要的HBV种是拉米夫定耐药基因型。到1996年4月9日(标本7号)，基因测序确定，主要血清HBV物种已恢复到拉米夫定敏感基因型。发生肝功能障碍两个月后进行肝活检，证实存在复发性HBV感染，组织学特征为纤维化胆汁淤积性肝炎。大量表达HBV抗原。病人出现肝功能衰竭并黄疸和腹水。

    在进行性肝功能障碍期间，免疫抑制逐渐减弱。所有免疫抑制于1996年9月19日停止，在临床没有改善的情况下，两周后开始使用更昔洛韦治疗。更昔洛韦开始使用时，血清HBV DNA滴度为> 4000万基因组拷贝/ml，优势种为拉米夫定敏感基因型。在随后的三周期间，患者的临床状况和肝功能均有令人信服的改善。在更昔洛韦治疗的前9天，血清滴度下降超过1 log10．不幸的是，她于1996年10月22日死于葡萄球菌败血症，在移植后近两年。败血症的来源是希克曼静脉导管，这是需要长时间给更昔洛韦。尸检被拒绝。

    病人2

    一例61岁白人男性小肝癌合并乙型肝炎肝硬化被推荐进行肝移植。当时的检查证实存在一个小的(<3厘米大小)单发病灶，没有血管侵犯的证据，也没有明显的肝外扩散。血清学证实了高水平的病毒复制(HBV DNA 10 pg/ml(雅培基因检测)，HBV DNA 10018 160基因组拷贝/ml(罗氏Amplicor HBV Monitor检测))。该患者适合纳入上述研究，并提供了知情同意。

    1995年4月8日开始拉米夫定治疗，5周(1995年12月9日)后，血清HBV DNA显著降低，低于Amplicor检测阈值(400基因组拷贝/ml)。移植后7个月血清中未检测到HBV DNA。随后，血清HBV DNA滴度呈指数增长3.)．在出现严重的生化肝功能障碍时(标本#9)，拉米夫定治疗正在进行中，耐药基因型是主要的血清种。免疫抑制减弱，于24/10/96,18/11/96再次行肝活检。表现为侵袭性肝炎，大量HBV表面抗原(HBsAg)表达和导管增生。在这些和后续的活检中，不能显示HBV核心抗原(HbcAg)表达，也没有排斥反应的证据。

    图3

    患者2对拉米夫定(LAM)治疗的反应。

    拉米夫定治疗于1997年2月13日停止，5周后(1997年3月18日，标本10号)拉米夫定耐药基因型仍然是主要血清种。严重肝炎持续存在，97年3月29日停止所有免疫抑制。当时的肝活检证实为中度肝炎，广泛的未成熟纤维化进展为早期小结节性肝硬化。1997年5月19日观察到进一步的生化恶化。测序在当时的血清中发现了拉米夫定耐药和拉米夫定敏感基因型的混合物(标本# 11,19/5/97)。

    1997年5月22日，更昔洛韦开始治疗，但没有明显的临床或生化改善。在更昔洛韦治疗期间，乙肝病毒种类的混合持续存在。一周后，在更昔洛韦的基础上加入拉米夫定，两种药物持续使用至死亡时间(7/6/97)。应用Amplicor试验证实，更昔洛韦治疗期间血清HBV DNA滴度没有显著下降，更昔洛韦/拉米夫定联合治疗期间没有下降。

    患者3

    一名50岁的中国男性因乙肝病毒感染导致肝硬化失代偿期被推荐进行肝移植。在评估时，他有高水平的病毒复制(HBV DNA 10 pg/ml(雅培基因测定法)，HBV DNA 11 000 000基因组拷贝/ml(罗氏Amplicor HBV Monitor测定法)。适合移植，适合参加上述临床研究。拉米夫定降低了血清HBV DNA，在移植后两周低于Amplicor检测限。移植后11个月，病毒血症的复发(用Amplicor试验检测)与拉米夫定耐药种的出现相关(标本# 13,28/5/97)。肝活检证实存在移植物再感染。

    3个月后，当血清HBV DNA被Abbott基因检测检测到时，生化肝功能障碍出现，此时肝脏组织学显示反复乙型肝炎感染，广泛的细胞质HBsAg染色和HBcAg全泡免疫反应(图1)4A).随后停止免疫抑制，维持拉米夫定治疗，同时给予泛昔洛韦，每日1 g。随后观察到临床、生化、病毒学和组织学的迅速改善。血清天冬氨酸氨基转移酶和胆红素明显下降(图5)．在使用泛昔洛韦后的六周内，血清HBV DNA从每毫升>40 000万基因组拷贝下降到<400拷贝(Amplicor检测无法检测到)6)．肝组织的比较(在使用泛昔洛韦前三天进行的活组织检查)4A)，然后在开学后20天(图5)4B)炎症改变增加，HBV抗原表达明显减少。

    图4

    患者3对泛昔洛韦的组织学反应。乙肝核心抗原(HBcAg)免疫过氧化物染色。(A)在使用泛昔洛韦治疗前三天进行的活检显示HBcAg(核和细胞质)全腺泡染色。(B)开始治疗后20天的组织学。注意HBcAg染色显著减少。偶见肝细胞胞质染色仍呈阳性(箭头)。P，门脉。

    图5

    患者3对拉米夫定(LAM)治疗的反应。#13表示出现了抗性物种。拉米夫定持续治疗，并加入泛昔洛韦(FAM)。

    图6

    观察耐药拉米夫定(LAM)病毒出现后出现肝功能衰竭并伴有黄疸和腹水的患者3的生化反应。添加泛昔洛韦(FAM)与显著的生化改善相关。AST，天冬氨酸氨基转移酶。

    患者4

    一例42岁白人男性，乙型肝炎病毒相关肝硬化和利尿剂耐药腹水被推荐进行肝移植。在评估时，他的血清为HBeAg阳性，但用Abbott基因检测无法检测到HBV DNA(因此，他不符合之前提到的研究的纳入标准)。肝移植于1995年4月1日进行，根据方案给药HBIg，在移植手术的无肝期给药10000单位，术后前三天每天给药5000单位。此后，当血清抗- hbs滴度低于100 IU/升时，进一步给予HBIg。移植后第7天，患者在HBIg给药过程中出现了过敏型反应。HBIg停止使用，在移植后第15天开始使用拉米夫定预防(由葛兰素史克公司提供用于“同情性”使用)。

    拉米夫定预防可显著抑制病毒复制(直到1995年8月22日血清HBV DNA低于Amplicor检测阈值)。1995年10月17日收集的血清(标本#15)的基因测序证实出现了耐拉米夫定HBV基因型(图15)7)．血清HBV DNA和HBsAg滴度呈指数增长。1995年4月12日进行的肝活检显示轻度肝炎与普遍高表达的HBcAg和HBsAg相关。拉米夫定治疗于1995年12月12日停止(标本16号)。到1996年6月26日，拉米夫定敏感基因型已成为主要血清种(标本#17)。在从耐拉米夫定到对拉米夫定敏感的优势血清种的过渡过程中，维持了高水平的病毒复制。在96年4月24日开始使用泛昔洛韦(750 mg/天)治疗，但在3个月的治疗期间未能显著降低血清HBV DNA(治疗于96年4月8日停止，标本号18)。在泛昔洛韦治疗期间发生了生化肝功能障碍，1996年8月14日进行的肝活检显示存在与大量HBV抗原表达相关的胆汁淤积性肝炎。

    图7

    患者4在出现耐拉米夫定(LAM) HBV(标本#15)后对泛昔洛韦(FAM)和更昔洛韦(GAN)治疗的反应。自保”,环孢菌素。

    病人出现肝功能衰竭并黄疸和腹水。所有免疫抑制均于21/8/96停止。更昔洛韦治疗于1996年8月27日开始。在随后的三个月期间，黄疸和腹水的解决有显著的临床改善。在此期间，血清HBV DNA滴度从378 pg/ml下降到<3 pg/ml(雅培基因检测的检测下限)。根据Amplicor分析(数据未显示)，2到3的日志10观察到血清HBV DNA滴度下降。尽管观察到临床改善，肝活检(4/11/96)显示更严重的肝炎与快速发展的纤维化相关，尽管HBV抗原表达减少。

    随后，在更昔洛韦治疗期间，病毒复制恢复，肝功能障碍随之而来。肝活检显示严重肝炎伴桥性坏死，严重胆汁淤积，大量病毒抗原表达。血清病毒滴度大于4000万拷贝/ ml，测序证实拉米夫定敏感基因型的优势(4/6/97，标本#19)。拉米夫定治疗开始于4/6/97，并有效降低血清HBV滴度至少2到3 log10．一周后，在患者的治疗中加入更昔洛韦，观察到病毒滴度进一步降低。在拉米夫定开始使用两周后，优势血清种仍为拉米夫定敏感基因型。这时，病人表达了出院的愿望。在家里，他坚持口服更昔洛韦和拉米夫定。四周后，他被送进了当地医院。他曾患静脉曲张出血，并接受了硬化治疗和输血。他拒绝进一步治疗，不久后在家中去世。最后一次住院时，血清胆红素明显下降。当时，血清还不能用于病毒学检查。

    讨论

    这4例患者因肝移植后出现耐拉米夫定HBV感染而出现严重移植物功能障碍。患者1、2和3接受拉米夫定(不含HBIg)作为预防，根据一项方案，移植前治疗时间至少为4周。临床试验的初步结果已经发表，3.并证实这种预防方案可以为大多数接受治疗的患者提供移植后持续抑制HBV复制。在该研究中，预防的失败总是出现对拉米夫定耐药的HBV物种的结果。对于本报告的患者4，在同情的基础上提供拉米夫定。

    与表型抗性相关的基因型变化已在前面描述过。5 - 8我们对拉米夫定耐药的初步描述5包括本报告的患者1和4。在报告的时候，他们都没有出现移植功能障碍。拉米夫定耐药导致移植物感染也有其他报道。67已发表的肝移植拉米夫定耐药报告是值得注意的，因为移植后复发时间相对恒定。拉米夫定耐药种的移植物再感染通常在移植后第一年的下半年变得明显。这一观察结果，以及预处理病毒滴度似乎可以预测移植后拉米夫定耐药菌株的出现，11提示耐药病毒可能在拉米夫定暴露前就存在于病毒准种中，在肝移植时存在于血清中，然后形成移植物再感染。

    核苷类似物泛昔洛韦和更昔洛韦已被用于治疗野生型HBV移植后复发。12 - 14拉米夫定耐药基因型可能比野生型对这些药物的治疗更敏感或更不敏感。发表的摘要表明拉米夫定耐药菌株(L528M/M552V15和M552I1617)可能对泛昔洛韦治疗反应不良/不敏感。事实上,啊等观察到的聚合酶变化(假定与泛昔洛韦耐药有关)，包括L528M突变，在泛昔洛韦治疗野生型HBV期间发生。18

    对这4名患者的检查使得泛昔洛韦和更昔洛韦的疗效结论有限。对于患者1，维持了极高水平的病毒复制(主要是拉米夫定耐药表型)，在泛昔洛韦治疗期间发生了严重肝炎。随后，当野生型占主导地位时，免疫抑制停止后，在给药更昔洛韦期间观察到血清滴度降低。这两种措施(更昔洛韦给药和停止免疫抑制)对抑制病毒复制的相对重要性无法推断。然而，该策略与血清HBV滴度的显著降低和令人印象深刻的临床改善相关。在患者4治疗野生型病毒期间，同样的措施组合也观察到类似的反应。

    对于患者2，从病毒滴度达到基因学检测检测到的水平开始，肝炎就具有侵袭性。当时在拉米夫定治疗期间，优势种是拉米夫定耐药。该患者在7个月后死于侵袭性肝炎。他的临床状况、肝功能指数和血清病毒滴度对停用免疫抑制无反应，对更昔洛韦短暂治疗无反应，然后重新使用拉米夫定。对于该患者，多次肝脏活检显示HBcAg的缺失。HBcAg阳性细胞的缺失可能反映了免疫介导的对HBV感染肝细胞的清除。

    对于患者3，我们选择了另一种抗病毒策略。为了保持拉米夫定耐药基因型，继续拉米夫定治疗。然后，评估该基因型对泛昔洛韦治疗的反应。当这种基因型(L528/I552)使用泛昔洛韦治疗时，观察到的反应是显著的。这种反应与患者1 (M528/V552)使用famciclovir治疗后观察到的反应形成对比，并与Aye的观察结果一致等18聚合酶密码子528位的亮氨酸残留可能是泛昔洛韦敏感性和耐药性的重要决定因素。

    最后，在再次出现野生型HBV后，患者4最终接受泛昔洛韦、更昔洛韦和进一步的拉米夫定治疗。用泛昔洛韦治疗野生型无明显病毒学应答，治疗期间出现严重肝功能障碍。随后，当免疫抑制停止并给予更昔洛韦时，观察到戏剧性的临床、生化和病毒学反应。不幸的是，更昔洛韦治疗期间观察到病毒学复发。后来，当肝衰竭再次发生时，拉米夫定治疗对病毒学和生化改善有影响(更昔洛韦可能有贡献)。这一观察结果表明，先前出现拉米夫定耐药的患者可能从后来重新使用该药物治疗严重肝功能障碍中受益。不幸的是，严重的移植物损伤导致门静脉高压症已经发生，患者死亡。

    这似乎表明，拉米夫定耐药出现后，这些患者的抗病毒药物管理有些随意和无序。本文提出的大多数病毒学数据只能回顾。与拉米夫定耐药相关的基因型变化尚未完全了解，对泛昔洛韦和更昔洛韦耐药/敏感性的遗传基础尚未明确。虽然可以预测，拉米夫定停药后野生型HBV会重新出现，但决定重新出现率的病毒和宿主因素还有待研究。我们的观察表明，在这方面有相当大的差异。对于未来发生耐拉米夫定感染的移植患者的管理，我们计划继续使用拉米夫定治疗(正如我们对患者3的策略)。这将保持该物种的优势，并允许系统评估其对其他抗病毒药物的敏感性。对于拉米夫定耐药的非免疫抑制乙肝病毒感染，可以适当采用类似的方法。

    对这4例患者的观察清楚地表明拉米夫定耐药表型可导致严重的移植物损伤。患者1、2、3在拉米夫定耐药HBV优势期出现严重肝损伤。我们没有理由相信拉米夫定耐药病毒比野生型的毒性更强，但我们提出，在移植环境中接受拉米夫定作为初级预防的患者中出现耐药病毒可能识别出有发展为侵袭性HBV复发风险的患者。

    未来，准确的病毒定量和基因测序以及快速的结果逆转将是肝移植后移植物再感染患者处理的先决条件。当对耐药的遗传基础有了更好的了解后，就需要对临床标本进行前瞻性分析，以适当选择抗病毒治疗。

    致谢

    作者感谢罗氏诊断公司的同事(Elizabeth Dragon, Scott Barmat和Karen Gutekunst)和皇家自由医学院医学系的同事(Tim Harrison和Roger Ling)所做的贡献。

    参考文献

    1. ↵
      1. Dienstag莱托，
      2. PerrilloRP，
      3. 希夫呃，
      4. et al。
      （1995）拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的初步试验。N英语J医学333：1657- - - - - -1661．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    2. ↵
      1. 赖有氯，
      2. 京ck，
      3. 东一个，
      4. K -米，
      5. et al。
      （1997）拉米夫定能有效抑制中国人乙肝表面抗原携带者的乙肝病毒DNA:一项安慰剂对照研究肝脏病学25：241- - - - - -244．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    3. ↵
      1. Grellierl，
      2. MutimerDJ，
      3. 艾哈迈德米，
      4. et al。
      （1996）拉米夫定预防乙型肝炎肝硬化肝移植中的再感染。《柳叶刀》348：1212- - - - - -1215．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    4. ↵
      1. BenhamouY，
      2. DohinE，
      3. Lunel-FabianiF，
      4. et al。
      （1995）拉米夫定对hiv感染患者乙型肝炎病毒复制的影响。《柳叶刀》345：396- - - - - -397．
      OpenUrl CrossRef PubMed
    5. ↵
      1. 凌R，
      2. MutimerD，
      3. 艾哈迈德米，
      4. et al。
      （1996）拉米夫定对移植受者治疗过程中乙型肝炎病毒聚合酶突变的选择肝脏病学24：711- - - - - -713．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    6. ↵
      1. 酒的价格遗传算法，
      2. 妈毫米，
      3. 费舍尔KP，
      4. et al。
      （1996）HBV rna依赖性DNA聚合酶的突变在体内引起对拉米夫定的耐药。肝脏病学24：714- - - - - -717．
      OpenUrl PubMed 科学网
    7. ↵
      1. 巴塞洛缪毫米，
      2. 詹森RW，
      3. 杰弗斯LJ，
      4. et al。
      （1997）b型肝炎病毒对肝移植后复发感染的拉米夫定产生耐药性。《柳叶刀》349：20.- - - - - -22．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    8. ↵
      1. HonkoopP，
      2. NiestersHGM，
      3. 德曼内存，
      4. et al。
      （1997）具有免疫功能的慢性乙型肝炎拉米夫定耐药:发生率和模式。J乙醇26：1393- - - - - -1395．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    9. ↵
      1. 赖CL，
      2. LiawYF，
      3. 梁NWY，
      4. et al。
      （1997）12个月拉米夫定(100mg od)治疗改善肝脏组织学:亚洲一项安慰剂对照多中心研究的结果。J乙醇26(补充1个)79．
    10. ↵
      1. Dienstag莱托，
      2. 希夫呃，
      3. 米切尔米，
      4. et al。
      （1996）延长拉米夫定再治疗慢性乙型肝炎[摘要]。肝脏病学24：188年,一个．
      OpenUrl
    11. ↵
      1. MutimerDJ，
      2. 皮莱D，
      3. 龙E，
      4. et al。
      （1999）治疗前血清乙型肝炎病毒滴度高预示拉米夫定预防失败和肝移植后移植物再感染。J乙醇30.：715- - - - - -721．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    12. ↵
      1. 克鲁格米，
      2. Tillmann霍奇金淋巴瘤，
      3. TrautweinC，
      4. et al。
      （1996）泛昔洛韦治疗肝移植术后乙肝病毒复发:一项初步研究肝移植及外科2：253- - - - - -262．
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      1. 吉什RG，
      2. 刘JYN，
      3. 布鲁克斯l，
      4. et al。
      （1996）更昔洛韦治疗肝移植受者乙型肝炎病毒感染肝脏病学23：1- - - - - -7．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    14. ↵
      1. 麦考汉G，
      2. 安格斯P，
      3. 鲍登年代，
      4. et al。
      （1996）前核突变相关慢性乙型肝炎感染的再移植:在接受更昔洛韦/泛昔洛韦连续治疗的患者中延长生存时间肝移植及外科2：472- - - - - -474．
      OpenUrl CrossRef PubMed
    15. ↵
      1. NauomovNV，
      2. Chokshi年代，
      3. 史密斯嗯，
      4. et al。
      （1996）拉米夫定耐药乙型肝炎病毒变异的出现和特征[摘要]。肝脏病学24：282年,一个．
      OpenUrl
    16. ↵
      1. 酒的价格遗传算法，
      2. 妈毫米，
      3. 费舍尔KP，
      4. et al。
      （1996）HBV rna依赖性DNA聚合酶突变使拉米夫定在体内耐药[摘要]。肝脏病学24：283年,一个．
      OpenUrl
    17. ↵
      1. 古德菲瑞德KS，
      2. 费舍尔KP，
      3. 酒的价格G，
      4. et al。
      （1996）拉米夫定作为单一药物预防乙型肝炎继发性肝硬化肝移植移植物再感染的HBV病毒血症的晚期突破[摘要]。肝脏病学24：285年,一个．
      OpenUrl
    18. ↵
      1. 啊TT，
      2. Bartholomeusz一个，
      3. 肖T，
      4. et al。
      （1997）肝移植术后患者抗病毒治疗期间的乙型肝炎病毒聚合酶突变。J乙醇26：1148- - - - - -1153．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网

    脚注

    • 本文中使用的缩写:
      肌注
      超免疫球蛋白
      乙型肝炎病毒
      乙型肝炎病毒
      融通
      肝功能检查