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背景人群结肠癌的风险低消耗大量的纤维和淀粉,通过酸,笨重的凳子。一个短链脂肪酸(SCFA)丁酸盐,是结肠癌的主要能量来源和抑制体外恶性转化。
目的——测试假设改变结肠运输率改变结肠pH值和SCFA凳子的内容。
病人十三岁健康成年人被广告。
方法反过来,志愿者食用麦麸,塞纳和洛派丁胺,每九天,中间有一个两周的洗脱期研究时期,饮食摄入量不变。之前,在过去的四天的每个干预,整个肠道通过时间(WGTT),通便频率、粪便形式,凳子β-glucuronidase活动,凳子pH值,粪便短链脂肪酸浓度和intracolonic pH值(使用连续监测radiotelemetry胶囊)进行评估。
结果-WGTT减少,粪便输出和频率增加,小麦麸皮和番泻叶,与洛派丁胺亦然。pH值在远端结肠和类似的凳子上。远端结肠pH值下降与麦麸和塞纳与洛派丁胺和倾向于增加。粪便短链脂肪酸浓度,包括丁酸盐,增加与塞纳,洛派丁胺。与变化与麦麸,可能是因为短期的研究。基线WGTT与粪便短链脂肪酸浓度(r=−0.511,p = 0.001),与粪便丁酸盐(r=−0.577,p < 0.001)和远端结肠pH值(r= 0.359,p = 0.029)。
结论肠道转运率是粪便短链脂肪酸浓度的决定因素包括丁酸和远端结肠博士这也许可以解释结肠癌之间的相互关系,膳食纤维的摄入量,凳子输出和凳子pH值。
- 肠癌
- 结肠pH值
- 纤维
- 肠道运输
- pH值
- 短链脂肪酸
来自Altmetric.com的统计
理论有理由相信结肠高pH值在结肠癌的发病机制相关。1 - 3当粪便pH值测量与结肠癌的风险较低的人群,已经低于高危组。2,4,5粪便和结肠pH值主要取决于之间的平衡生产和吸收的弱碱,氨,和弱酸,短链脂肪酸(SCFA)。氨和SCFA结肠细菌发酵产生的蛋白质和碳水化合物,分别,其中大部分是来自于饮食。6短链脂肪酸是由发酵的碳水化合物,逃脱了在小肠吸收,特别是淀粉、非淀粉多糖(NSP,膳食纤维)。结肠癌是遍历SCFA吸收和腔的pH值逐渐增加到中性。7pH值上升失败发生在非洲农村(结肠癌有低风险)。8保护结肠酸度的非洲人可能由于多糖含量高的饮食提供剩余的基质SCFA生产。或者,它可能是更迅速引起的结肠运输报道非洲农村的特点,9,10延迟短链脂肪酸的吸收,或两者的结合。如果运输率是很重要的,应该有可能模仿非洲情况通过加速交通使用泻药。
一SCFA,丁酸盐,是结肠癌的主要能量来源和有几个属性表明anti-neoplastic活动。11最近,它已被证明是预防体外恶性转化。12结肠高pH值可能与低水平的远端结肠丁酸盐,因此癌症易感性增加。尽管研究提供了相互矛盾的数据,增加粪便短链脂肪酸浓度(因此远端结肠浓度)已被证明会降低远端结肠细胞增殖,13在dimethylhydralazine治疗大鼠减少恶性转变。14
我们来测试假设结肠运输率影响结肠pH值和短链脂肪酸,包括丁酸,凳子的内容,饮食摄入量不变。我们使用麦麸以及塞纳加快运输速度。麸皮预计将产生重大影响,因为以前的报告显示,它会降低粪便pH值15并增加粪便短链脂肪酸的水平。16,17潜在的肿瘤促进剂如脱氧胆酸和类固醇(雌激素)的生产依赖pH敏感细菌酶在结肠。1,18 - 20这些酶包括β-glucuronidase。因此我们测量粪便β-glucuronidase活动是否这也改变了改变结肠运输率。
对象和方法
十三个成年人是通过放置在当地医院广告招募。志愿者选择如果他们是杂食性的,健康的,没有药物,而不是肥胖或怀孕。都是偶然不吸烟者。这项研究是研究伦理委员会批准的布里斯托尔医疗信托。
原始麦麸(普里,渗只包含粒子直径1.4 - -3.0毫米)和塞纳平板电脑(Senokot,利洁时,Coleman),被用来加速肠道转运。洛派丁胺片(易蒙停,詹森医药)被用来减缓交通。每个代理被九天有两到四个星期时间冲刷代理之间排除任何延滞效应。每个代理是在最大耐受剂量。麦麸是分裂的剂量的食物。干预组的顺序进行了研究(麦麸、番泻叶、洛派丁胺)因为成功的随机需要一个没用地大量的志愿者确保六个可能的订单之间的均衡分布。
之前和在每个干预期志愿者体重和身高测量,计算身体质量指数,并要求完成一个四天的饮食记录(两个工作日和周末两天)使用尺度或家庭的措施。饮食不足信息记录受试者电话澄清。个人营养记录进行分析(总能量、总纤维(南门),不溶性非淀粉多糖(NSP)、可溶性NSP,总规划,总脂肪,饱和脂肪,多不饱和脂肪,蛋白质,碳水化合物,外在糖,和酒精)使用一个计算机程序基于McCance和Widdowson的食物表21和Englyst的出版物等。22,23
之前和在每个干预整个肠道转运时间(WGTT)测定作为结肠运输代理发布的修改方法。24二十radio-opaque标记颗粒包含在一个胶囊吞下(每天不同形状)在每个连续四个早晨。前两个凳子通过摄入至少24小时后收集最后一组标记,夷为平地,射线透照。通过计算标记的数量在每个凳子然后应用下面的公式计算平均WGTT从两个凳子。
WGTT (h) = (t1年代1+t2年代2…+t8年代8)/ (年代1+年代2…+年代8)
在哪里年代=数量的标记在粪便样本中给定的形状,也就是说,0-20,t=时间在小时因为摄入这个标记颗粒的凳子上。下标1 - 8识别四个不同形状的颗粒在两个标志粪便样本。因此,有四种类型的颗粒在每一个凳子,被下标1 - 4在第一和第二凳子5 - 8。
在12小时内通过的,大便的称重和第二个凳子是食品,检测酸度与Gelplas组合电极探针,然后冻结在−20°C后β-glucuronidase活动分析通过使用一个修改的建立方法。25初步研究表明,凳子pH值没有显著变化在24小时的通便。
每周大便输出计算的平均体重两个收集粪便乘以每周通便的主体规定的数量。志愿者还完成了日记的凳子的外表,在1 - 7范围内,这是敏感的运输时间26,27日期和时间,使interdefaecatory间隔的计算(伊迪)。
pH敏感,植入无线传导胶囊(见下文)与第三天标记胶囊吞下。早上胶囊和标记后一夜快,志愿者被要求不要吃或喝在接下来的一个小时里。
实验人员完成后立即开始基线评估,直到治疗评估膳食摄入量和WGTT完成。
pH值RADIOTELEMETRY
pH敏感胶囊由传感器、电池,无线电发射机密封在玻璃胶囊7(远程控制系统、Amersham英国)。胶囊是每次使用前校准在缓冲区pH值9.1和4.0在37°C和90%的响应时间(表明电池的可靠性)测量。这给的时间胶囊达到总数的90% pH值的变化后的转移从一个缓冲区。每次使用后胶囊被清理过,但进一步校准检查完成。如果pH值的缓冲区是现在,或者under-recorded⩾pH值0.2单位或者响应时间大于三秒钟,这项研究被拒绝和重复。
pH值读数是下载到电脑进行分析使用Flexisoft二世回廊pH值分析软件(Oakfield仪器、卡梅隆、英国)。对于每个部分结肠平均值计算。分析以下约定随访7:近端结肠,结肠前四小时记录;远端结肠,最后四个小时的记录;结肠癌、中期4小时中途近端和远端之间的记录时间。
短链脂肪酸测定通过气液色谱填充柱(色谱载体WAW10% SP 1200/1% H3阿宝4)的乙醚提取物。28我们使用β-methyl戊酸作为内部标准和混合SCFA外部标准。温度程序是110 - 150°C在16°C /分钟在110°C两分钟,两分钟在150°C。校准曲线是通过色谱仪标准解决方案在五个不同的浓度水平。校准曲线是由绘图面积比例(重量的活动/内部标准的重量)。
参数化数据进行评估或由瑞安Joiner non-parametrically分布式测试和酒吧直方图和被表示为用标准差或中位数和四分位范围。从基线评估使用成对双尾学生的意义t和Wilcoxon等级和测试。协会用斯皮尔曼相关系数进行评估。这些计算集中治疗读数确定实验产生的人工改变是否在自发的变化。
结果
的13个志愿者(三男,10个女性)进入研究(表1),11日完成所有的协议。两个女人长基底WGTT测量退出的洛派丁胺部分研究。平均食用麦麸(SD) 28.3(8.7)克/天。表2显示,预期的变化发生在WGTT,即减少与麸皮和塞纳与塞纳(更大的),和洛派丁胺增加。这些都反映在更高的凳子输出与麸皮和塞纳与塞纳(更大的)和较低的凳子输出与洛派丁胺,虽然前两个的变化只是逃跑的统计学意义。预期的变化也发生在通便的频率和粪便形式,所有这些都是重要的(表2)。
在近端结肠(平均基线pH值5.21)没有明显的pH值的变化与任何的三个干预(数据未显示)。中期结肠塞纳诱导显著下降平均pH值0.46单位但麸皮趋势不是只有在同一方向(表3)。在远端结肠塞纳再次引起实质性的pH值下降,平均pH值0.48单位,这里麦麸也显著酸化效果。洛派丁胺是在中期和远端结肠都没有影响。凳子pH值没有显著改变任何干预虽然有预期的方向与塞纳和洛派丁胺的趋势。
粪便短链脂肪酸浓度以一致的方式影响但在相反的方向由番泻叶和洛派丁胺(表4)。乙酸、丙酸和丁酸浓度都与塞纳大幅上升。最大的增长与丁酸增长逾三倍。洛派丁胺引起大量减少丙和丁酸;秋天与醋酸逃跑的统计学意义。麸皮导致只有在非重大的趋势,尽管预期的方向。因为变化与麦麸WGTT没有那样令人印象深刻的番泻叶引起的,我们看受试者食用麦麸了WGTT最大的减少(n = 6)。改变大便乙酸(158 - 249年μmol / g湿重,p = 0.015, 95%可信区间(CI) 8.17 - -47.15),丙(55-58μmol / g湿重,p = 0.059, 95% CI 0.26 - -8.73)和丁酸(43 - 81μmol / g湿重,p = 0.59, 95% CI 2.3 - -13.9)。塞纳戊酸浓度增加,但没有改变支链酸异丁酸和异戊酸(出现在非常低的浓度)和任何干预(数据未显示)。
粪便β-glucuronidase活动(几何平均数,更易/ g / h)下降与麦麸42 (95% CI, 29 - 61)至28日(21-39)日志的区别10转换数据−1.49(几何比率意味着−2.06−1.08;p = 0.019)。活动和塞纳的下降和上升的活动与洛派丁胺并不重要。
没有改变在膳食参考摄入量之间的基线记录和记录做干预期间(不含麦麸补充)。平均(SD)基线NSP摄入量为13.0(3.8)相当于19.3 g /天(5.2)克/天的膳食纤维(南门)。
联合治疗数据(n = 37)之间有显著关联WGTT和粪便短链脂肪酸浓度(无花果1,r=−0.511,p = 0.001), WGTT与粪便丁酸浓度(无花果2,r=−0.577,p < 0.001)和WGTT与远端结肠pH值(图3,r= 0.359,p = 0.029)。远端结肠pH值显著相关的凳子丁酸浓度(r=−0.343,p = 0.019),但不是总SCFA浓度(r=−0.269,p = 0.112)。没有明显关联凳子pH值和粪便总SCFA或丁酸浓度。
:之间的关系整个肠道通过时间治疗和总粪便短链脂肪酸浓度。
:整个肠道渡越时间治疗之间的关系和凳子丁酸浓度。
:之间的关系整个肠道运输时间治疗和远端结肠pH值。
讨论
这项研究表明,结肠内生化的环境可以简单地通过改变发生了深刻的变化的速度通过肠道的内容。在我们正常的志愿者,加快交通与塞纳中期的内容和远端结肠更酸,增加粪便短链脂肪酸浓度,最大的影响在丁酸浓度增加了两倍。减缓交通与洛派丁胺浓度降低SCFA但几乎没有任何影响博士做这些实验现象有贴近真实生活吗?他们可能做的是建议的相关性中我们发现受试者治疗。整个肠道通过时间,代表结肠转运时间,与粪便短链脂肪酸浓度显著相关,特别是与丁酸浓度。这些相关性已经被El Oufir最近证实等。29日这也是,虽然弱,与远端结肠pH值相关。WGTT基线测量以来,粪便重量和大便形状相似在一般人群中,我们的志愿者26,30.,31日而结肠pH值是类似于其他正常的志愿者,7从我们的研究结果也许合理推断人口。
毫无疑问许多因素导致肠癌的病因学,但有令人信服的理由控告高管腔内的pH值和丁酸浓度较低。这是如此,目前的数据表明,肠道转运率有重要的作用。因素决定肠道转运率不是很好理解。渡越时间变化特别是在和个人之间,甚至在一个常数的饮食,32,33一些变化由心理因素解释。34渡越时间是女性比男性慢。26,30.,35布里斯托尔的流行病学研究发现口服避孕药作为交通放缓因素和酒精使用和膳食纤维摄入量作为交通超速的因素。36这一切表明,可能有余地降低肠癌的风险通过改变个人和群体的渡越时间。
明显和“自然”的方式加快运输通过小肠增加膳食纤维的摄入,尤其是小麦纤维特别有效。37正是因为这一原因,我们研究了麦麸的效果。我们将发现大量粪便短链脂肪酸的浓度上升落在结肠pH值和因为麸皮和其它来源的膳食纤维不仅加快交通也为细菌提供衬底SCFA的生产。在这次事件中,我们找到了一个温和的pH值下降远端结肠,但没有粪便短链脂肪酸浓度上升(尽管这个方向的趋势)。WGTT的变化,凳子上输出,interdefaecatory间隔,大便形状比塞纳或洛派丁胺。一个原因可能是,我们的志愿者未能采取足够的麸皮。28 g的平均剂量每日在大多数研究一样,大多数人都能容忍。然而,它是可能的,我们的一些志愿者带麸低于他们报道(尽管我们考虑他们的未使用的麸皮计算日常消费),或者,一个偶然的机会,他们异常对麸皮的效果。根据1 g的从原始麦麸纤维增加了粪便的重量的7.2克,37我们的志愿者每天摄取28 g的麸皮,提供11.2 g纤维,应该增加他们的凳子上输出81克/天。事实上,平均粪便重量只上升到34 g /天。可能7天研究期间太短麸皮成为完全的效果明显。在另一个麸皮喂研究粪便短链脂肪酸浓度增加了六周后但不是两周后,可能是因为需要结肠细菌适应他们的新基质。16其他人发现,在某些人麸皮未能产生预期的凳子体重上升38在运输过程中或下降时间。39因此,我们的研究结果与麸皮不可能准确反映出普通小麦纤维修改结肠功能的能力。然而,我们不是第一个报告,粪便pH值是影响麸皮。4,40斯蒂芬。等40发现粪便pH值是逆相关交通时间(我们没有做的,但是在其他的研究报道41)。在人类中,纤维素已被证实能够降低pH值的凳子上,果胶未能这样做,可能是因为果胶迅速发酵和SCFA都吸收,而纤维素发酵不好(可发酵性不是一个因素在解释纤维的通便的效果37,42),与果胶,加速结肠运输43使到达远端结肠产生的短链脂肪酸。有趣的是,该小组的志愿者以麦麸,曾WGTT最大的减少,粪便短链脂肪酸浓度上升更为明显。
凳子的失败总SCFA浓度显著关联与凳子酸碱或远端结肠(尽管它与凳子丁酸)是令人惊讶的,就像洛派丁胺未能提高远端结肠和凳子pH值虽然降低了粪便短链脂肪酸。据推测,其他酸和碱在博士的粪便是重要的决定因素这些已知包括乳酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、和胆汁酸酸,而氨的主要基地。6之间存在复杂的相互作用的膳食来源这些物质,酸和氨的速度是由细菌代谢,它们之间的相互作用,以及他们从结肠吸收,但是很有可能,许多这些过程通过肠道受到交通的影响。虽然我们的研究表明结肠转运时间的改变影响平衡生产和吸收SCFA我们不能评论具体发酵的速度和程度是否改变具体来说,这可能影响能源从结肠打捞的食物。一个不太可能的警告是,洛派丁胺和/或番泻叶可能改变短链脂肪酸的运输率或粪便菌群影响粪便短链脂肪酸。需要进一步的研究来排除这些远程的可能性。
细菌的代谢酶是参与广泛的化合物,后续生产的致癌物质。44就是这样一个酶pH值依赖β-glucuronidase,以及负责deconjugating葡糖苷酸(例如,雌激素)也deconjugates苯并- (一个)芘葡糖苷酸和其他潜在的致癌物毒性更强的产品。之前的研究也显示减少β-glucuronidase活动与膳食纤维摄入量的增加45-47素食者和低水平与杂食动物。45大概其他pH敏感酶同样受到了影响。就是这样一个酶催化作用的胆汁酸7α-dehydroxylase从胆酸脱氧胆酸的形成。在实验中类似于目前的显示,脱氧胆酸盐浓度在胆汁减少加速肠道运输和增加减缓交通,与平行胆囊胆汁胆固醇饱和度的变化,因此,在胆石形成的风险。24因此,它有可能获得深远的代谢影响肠转运时间的变化以及变化的肠癌的风险。
任何干预的失败改变酸碱近端结肠并不奇怪,这可能主要取决于到达盲肠的未被吸收的碳水化合物和快速发酵的厌氧菌。48
本研究的一个相对新颖的特性是我们使用受试者的观察他们的粪便形式作为评估结肠功能。先前的横断面研究建立了,布里斯托尔粪便形成规模渡越时间敏感。26,27,49这是第一次介入研究显示在运输途中时间变化伴随着大便形状的变化,这进一步验证规模作为一个简单的代理运输时间。
短链脂肪酸浓度的减少在凳子当洛派丁胺被表明任何改变饮食或生活方式导致便秘可以减少远端结肠短链脂肪酸的浓度。这可能有助于解释在西方国家远端结肠癌症的患病率。志愿者把麦麸和塞纳的数据表明,任何增加肠道转运率将实益增加远端结肠丁酸的浓度独立饮食摄入量可发酵的底物。
确认
我们应该感谢英国和凯洛格公司的布里斯托尔美国卫生保健信托受托人的慷慨支持这项工作。我们也想表达我们的感谢大卫•埃文斯博士胃肠病研究的单位,伦敦医院,英国,帮助使用遥测系统pH值。克里斯汀·爱德华兹博士的技术援助和人类营养学系的员工,格拉斯哥大学,纽约山医院,格拉斯哥,感激地承认。