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背景——胃泌激素对结肠粘膜的影响仍不确定。一些作者认为刺激影响正常和恶性结肠上皮细胞的生长,而其他人则显示了胃泌激素与肿瘤发展之间没有关联。
的目标是——评估胃泌激素对大肠癌细胞增殖的影响,慢性患者内源性hypergastrinaemia经历了直肠镜检查。为了研究直肠活检采集标本细胞动力学。
病人和控制十慢性自身免疫性胃炎患者(CAG),六个卓——艾氏综合症患者(ZES)和16个医院控制参加了这项研究。CAG患者和ZES基础血清胃泌激素浓度明显高于对照组(p < 0.001)。
方法免疫组织化学进行3μm部分直肠活检标本孵化的5′溴脱氧尿苷。
结果——增殖细胞的比例在整个隐窝(整体标签索引)是相似的在所有的组。然而,标签的频率上2/5的腺体(φh值)明显高于CAG患者或ZES与控制两病人组与控制(p < 0.01)。
结论内源性hypergastrinaemia与直肠细胞增殖缺陷,所观察到的类似条件高患结肠癌的风险。增加胃泌激素的血清浓度的影响在结直肠粘膜治疗用药物抑制胃酸分泌应该调查。
- 胃泌激素
- 细胞动力学
- 结肠癌
- 慢性自身免疫性胃炎
- 卓——艾氏综合症
来自Altmetric.com的统计
人们普遍认为内生和外生胃泌激素增加DNA的合成分泌酸的腺粘膜和小肠粘膜。1,2结肠粘膜上的激素的影响,然而,仍然是不确定的。一些作者认为刺激影响正常的生长和恶性结肠上皮细胞实验模型和在人类研究中,3 - 5当别人没有发现胃泌激素之间的关联和肿瘤的发展。6,7
慢性自身免疫性胃炎患者(CAG)或卓——艾氏综合症(ZES)高血清胃泌激素浓度。8,9这些病人可能被视为人类的模型来评估胃泌激素的影响大肠粘膜的生长。
我们分析了这些疾病患者直肠细胞增殖(CAG和ZES)和内源性hypergastrinaemia。活检标本的免疫组织化学进行部分孵化与5′溴脱氧尿苷(5′-BrdU)。
材料和方法
课题研究
三组受试者认为(表1)。
慢性自身免疫性胃炎
10例(7名女性;年龄22 - 71岁)进行了研究。在胃镜检查活检标本显示慢性萎缩性胃炎局限于胃体。所有患者壁细胞抗体的血清。两名患者在这一组有腺瘤在大肠。两个病人有另一个自身免疫性疾病(甲状腺炎)。CAG的诊断和hypergastrinaemia 96个月(平均)在进入本研究。
卓——艾氏综合症
6个病人(三个女人;年龄38 - 71年)进行了研究。他们不接受胃antisecretory药物,因为他们进入研究时首先诊断或几天后。一个病人患有多发性内分泌肿瘤的诊断(男1)。ZES和hypergastrinaemia不超过前一个月进入研究。
医院控制
16个受试者(九名女性;年龄35 - 77岁)non-ulcer消化不良和没有大肠炎症或肿瘤疾病的研究。
所有患者和控制他们的知情同意了这项研究。为常规实验室检测血液样本的收集基础血清胃泌激素和决心。基础血清胃泌激素浓度是衡量放射免疫检定法(正欲,纽约,纽约,美国)。该方法检测硫酸化和non-sulphated人类heptadecapeptide (hG-17),以及人类大胃泌激素(hG-34)。胃泌激素结果表示为pg / ml,合成人类gastrin-17作为标准。
所有的病人和医院12/16控制接受结肠镜检查;4/16医院控制钡灌肠。检查前一到三个月细胞动力学分析。
切片和细胞动力学分析
每个主题进行了直肠镜检查没有肠道准备。结肠镜检查都是在早上进行(0900 - 1100点),以避免尽可能偏见由于昼夜增殖的变化。10在内镜六取自持平粘膜活检标本10 - 15厘米从肛门边缘使用活检miniforceps直肠前壁。1毫米厚的标本被碎片和面向粘膜侧小培养皿滤纸。培养基是鹰的基本解决方案补充10%胎牛血清+ 5′-BrdU 320μM / l。菜被放置在一个滚动室在37°C一小时95%的大气O2和5%的公司2。孵化后,标本在70%乙醇固定,脱水,根据常规组织学程序嵌入到石蜡。连任3μm部分切割和安装在幻灯片来获取样本不同的隐窝。幻灯片使用avidin-biotin过氧化物酶处理复杂技术(Vectastain ABC设备;美国向量实验室,伯林盖姆,CA)使用一个anti-BrdU单克隆抗体(Becton Dickinson)稀释1 100年在PBS。变性的DNA做免疫组织化学过程与前2 n HCl 20分钟37°C。最后,幻灯片是沾diaminobenzidine (DAB)解决方案(σ)和弱与苏木精复染色。
细胞动力学评价、面向10到20纵向的腺体(平均17.4)是盲目地评估每个主题的研究。研究的高度分布标记细胞,比较大小不同的隐窝,每个腺分为五个相等大小的隔间,编号从1(底部)到5(表面)。
在每种情况下整体和隔间标记指数(LI)和标签上40%的隐窝细胞频率(φh值)进行了评估。这个参数,对应的标记细胞数量之间的比例上2/5的结肠隐窝(隔间4和5)和标记细胞的总数,量化对表面增生性间的转变,这对结肠癌发生在高危对象。11
统计分析
数据表示为(SEM)。Mann-Whitney U测试是用来比较患者组和对照组细胞动力学数据。
结果
没有发现血液学的异常。特别是,CAG患者没有恶性贫血症的迹象。病人的基础血清胃泌激素浓度明显高于控制(p < 0.001)(表1)。没有CAG患者或ZES基础血清胃泌激素浓度下降的范围控制(pg / ml)。息肉和癌症被发现在全结肠镜检查或钡灌肠。最后,直肠活检标本没有任何组织学异常。特别是,没有发现发育异常。
表2显示了平均增殖的三组参数。整个李组没有任何明显的区别。
然而,标记细胞的频率上40%的隐窝(φh价值)在CAG和ZES病人明显高于对照组(p < 0.01 CAGv控制;p < 0.01 ZESv控制)。CAG和ZES患者之间没有差异被发现(图1)。
:个人和意思(SEM)φh值在病人组和控制(Mann-Whitney U测试)。
之间不存在相关性血清胃泌激素浓度和任何增殖指数在病人组或控制。
讨论
自身免疫性CAG患者或ZES显示异常的直肠细胞更新模式。一个向上转移腺增生的隔间的隐窝是一个常数发现。增殖细胞的比例在整个隐窝相似的病人和控制。结果表明,增生性隔间的向上扩张与细胞的增加营业额,而是一个缺陷的细胞向表面迁移。
其他的研究表明细胞增殖异常ZES患者。12然而,这些作者发现整体细胞营业额增加(增加李所显示的那样),并没有发现在我们的系列。这种差异可以解释为不同疾病或治疗的持续时间,以及不同的细胞计数。然而,差异的考虑不相关的角色hypergastrinaemia在诱导细胞增殖异常。
增生性的扩张室是由增加φh值CAG患者或ZES与控制。这个增殖特性可能暗示结肠癌的风险增加。事实上,有证据表明,对结肠癌高危个体,如结肠腺瘤或长期溃疡性结肠炎,直肠扁平粘膜φh值高。11,13 - 16
我们的结果同意一些临床观察表明,患者结肠肿瘤引起胃泌激素浓度。17,18因为正常和肿瘤结肠上皮细胞对胃泌激素受体,19,20.胃泌激素生产的增加可能会导致改变扩散和发展为肿瘤。
我们的研究结果的临床意义与酸相关疾病的治疗的安全性。特别是,政府强大的antisecretory药物如西咪替丁、雷尼替丁、或奥美拉唑,可以增加血清胃泌激素浓度。21,22一些动物研究未能显示结肠粘膜上的任何不利影响慢性胃酸抑制剂管理后,23则显示增强结肠扩散和提高小鼠血清胃泌激素浓度与奥美拉唑治疗。24研究人类是不确定的。Festen等观察到显著增加血清胃泌激素和胃蛋白酶原我浓度与奥美拉唑治疗后。21Graffner等没有发现影响肿瘤生长的奥美拉唑诱导hypergastrinaemia。25有趣的是,欧布斯等没有看到任何的频率增加结肠癌患者97年ZES尽管hypergastrinaemia。26研究人类是必要的,因为这些化合物的全球消费。
确认
这项工作是支持的部分资金来自博洛尼亚大学的基金(60%)。