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摘要
背景每日服用直肠配方的美沙拉嗪可有效预防溃疡性直肠炎复发。以较低剂量维持缓解将是一个优势。
目的-美沙拉嗪栓剂(Pentasa) 1 g，每周3次v对隐遗传直肠炎患者使用安慰剂维持缓解进行了研究。
方法95例隐遗传直肠炎患者在缓解后两周内随机接受Pentasa栓剂(n=48)或安慰剂(n=47)，为期一年或直到复发。在复发的情况下，患者接受一栓剂/天。
结果- 48名受试者中有25人v美沙拉嗪组和安慰剂组47例患者中分别有18例处于缓解期。在以下时间间隔内，美沙拉嗪组的复发率较低:0-90天(19%v38%， p=0.035)， 0 ~ 180 d (29%)v54%， p=0.017)， 0-270天(38%v60%， p=0.031)， 0-365天(48%)v62%, p = 0.18)。美沙拉嗪组和安慰剂组的18例患者中有11例复发，26例患者中有2例复发(p=0.001)。总体而言,61%v28%的患者仍在方案中，并在一年后得到缓解(p=0.001)。宽容是好的。
结论美沙拉嗪栓剂1克，每周三次，可有效预防隐遗传直肠炎复发。将剂量增加到1克/天对高比例复发的受试者有效。
- 炎症性肠病
- mesalazine
- 5-aminosalicylic酸
- 局部治疗
- 直肠炎
数据来自Altmetric.com
口服5-氨基水杨酸(5-ASA)治疗溃疡性结肠炎急性发作和预防复发的疗效已得到证实。1外用美沙拉嗪灌肠、直肠泡沫或栓剂治疗远端疾病在治疗急性发作时也有效且耐受性良好，并且似乎比口服治疗有更快的缓解症状的效果。2在一些研究中，美沙拉嗪灌肠已被证明有效地预防复发，每月使用20-30克5-ASA。3 - 9已有两项关于栓剂的研究。10，11在第一项研究中，每天服用500 mg 5-ASA栓剂，即30个栓剂，每月15 g 5-ASA, 61%的患者在一年内和两年内维持缓解，45%的患者维持缓解。10在第二组中，每天两次400毫克栓剂，即60个栓剂，24克5-ASA/月，15个受试者中有12个保持缓解，而安慰剂组15个受试者中有3个。11这两项研究使用了甘油栓剂，没有一项使用了缓释美沙拉嗪栓剂。缓释美沙拉嗪栓剂与经典栓剂在三个方面不同:(a)它们由微颗粒组成，而经典栓剂使用甘油作为辅料;(b)微颗粒使5-ASA的释放比甘油慢;(c)它们含有1克5-ASA，而其他栓剂只含有400-500毫克。美沙拉嗪缓释栓剂已被发现比经典栓剂更快速有效地诱导远端溃疡性结肠炎的缓解。12目前的随机双盲安慰剂对照试验旨在评估美沙拉嗪缓释栓剂(Pentasa)的疗效，每周服用3次，每次1g，即13次栓剂，13.3 g/月(低维持剂量)。v安慰剂组，在预防溃疡性直肠炎复发以及比较1克/天的疗效v低维持剂量复发的患者使用安慰剂。因此，该方案使用的5-ASA累积剂量低于文献中先前的研究，且直肠给药次数较少。
患者与方法
研究方案由Comité人身保护咨询机构Médicale批准。每位患者在进入试验前均给予书面知情同意。患者来自法国的22个中心，除图卢兹的两个中心外，所有中心都位于北部和巴黎地区。
患有隐遗传直肠炎的受试者，如果年龄大于18岁，未怀孕，病变局限于直肠，在纳入前一年经历过至少两次急性直肠炎，纳入时临床缓解时间少于两周，内窥镜评分为0或1，则符合研究条件。临床缓解的定义为直肠无出血，无粘液，无腹泻，无疼痛，无里下翻。内窥镜病变的严重程度评分如下:0，粘膜正常或红斑;1、颗粒状或水肿或缺乏正常血管形态;2、接触性出血;3、自发性出血;4、浅表溃疡;5、深层溃疡。13排除标准如下:溃疡性结肠炎以外的直肠炎原因(传染性、药物性、放疗、克罗恩病)、怀孕、对水杨酸盐过敏、以前急性发作期间对水杨酸盐耐药、溃疡性结肠炎的任何其他维持治疗，除非之前处方的口服水杨酸盐在整个研究期间剂量没有改变。
研究设计
该研究采用随机、双盲和安慰剂对照的方法。在每个中心使用密封信封进行随机分组。受试者被分配给予低维持剂量，包括每周三次(而不是连续两天)安慰剂栓剂或1 g美沙拉嗪栓剂(Pentasa, Ferring, Gentilly，法国)，持续12个月或直到复发。
随访由同一名医生进行，分别在1个月、3个月、6个月、9个月和12个月，以及复发情况下。记录以下参数:每天排便次数、粪便中有无出血或粘液、内急和腹痛有无及其强度，以及任何不良事件。3个月和9个月的会诊可改为电话面谈。在复发的情况下，至少在1个月、6个月和12个月进行直肠镜检查。主要观察指标为复发前的时间。复发被定义为与进入时的内窥镜评分相比，出现的内窥镜评分大于或等于1的临床症状，或一天内发生直肠出血两次以上。次要终点是复发患者的数量，复发的特征，以及一种栓剂/天剂量诱导复发患者缓解的疗效。
在复发的情况下，剂量增加到1栓剂/天。如果获得缓解，则该剂量维持到一年试验结束。如果15天后没有得到缓解，医生和患者可以继续治疗15天，或者停止试验，并将结果视为治疗失败。如果复发后30天内没有得到缓解，则认为治疗失败。
样本量的确定和统计方法
根据先前关于外用水杨酸酯对远端溃疡性结肠炎复发率影响的研究，我们估计安慰剂和美沙拉嗪的疗效分别为35%和70%。为了检测复发率的降低，需要研究的受试者数量采用对数秩检验，I型误差为0.05,90%的幂为93。14
结果以均值(SD)或95%置信区间(CI)表示。主要分析是基于治疗意向的基础上，包括所有随机分组的患者。学生的t定量变量比较采用Wilcoxon检验和Wilcoxon检验。的χ2定性变量比较采用检验。建立无复发精算曲线。复发时间曲线采用Kaplan-Meier技术估计。15用双侧对数秩检验比较曲线间的差异。研究期间的复发患者数量使用Mantel-Haenszel检验对前一年的复发次数进行了调整。用χ对不同时间间隔内的复发风险进行比较2测试。
结果
从1993年3月到1994年10月，共纳入95名患者(48名在美沙拉嗪组，47名在安慰剂组)，直到达到所需的患者数量。在同一时期内，有8名符合纳入标准的患者拒绝参与研究，因为这是安慰剂对照，因此没有纳入研究。两组在年龄、性别、前一年直肠炎发作次数、症状和内窥镜评分、直肠炎程度或相关口服治疗方面无差异(表2)1)．在美沙拉嗪组，纳入前的发作持续时间明显较长1)．美沙拉嗪组的27名受试者和安慰剂组的24名受试者在直肠炎复发前一直接受口服维持治疗，并且在整个研究过程中一直保持口服维持治疗。这种口服治疗包括美沙拉嗪组24名和安慰剂组23名受试者分别服用5-ASA，每组每日剂量为1.9 (0.8)g，磺胺沙拉嗪(3v一个对象)。55例患者(美沙拉嗪组19例，安慰剂组36例，p=0.001)因失败或退出该方案。退组原因为:未随访(美沙拉嗪组2例、安慰剂组1例)、妊娠(两组各2例)、不耐受(1例、2例)、患者自行决定(4例、7例)。数字1显示了在方案的每个步骤中研究的患者数量。
在该方案的不同步骤中研究的患者数量的流程图，比较美沙拉嗪和安慰剂栓剂在维持溃疡性直肠炎缓解超过一年的疗效。
低维持剂量的疗效
数字2显示三种栓剂/周剂量的两组患者无复发的生存曲线。平均无复发生存期为239天(CI 203 ~ 275)v美沙拉嗪组和安慰剂组分别为166天(CI 130 ~ 201)(日志秩检验:p=0.067)。表格2根据时间间隔降低复发风险。入院时的内镜评分(0或1)对任何组的复发风险均无显著影响(log rank p=0.26)。有无相关口服治疗也不影响(p=0.25)。在美沙拉嗪组，平均到复发的时间为227天(CI为175 ~ 279)，而服用和不服用相关口服治疗的受试者分别为230天(CI为188 ~ 273)。安慰剂组的平均复发时间为136天(CI 100 ~ 172)。v175天(CI 120 ~ 229)。
是时候旧病复发了。复发定义为与入组时的内镜评分相比，出现内镜评分大于或等于1的临床症状，或一天内发生直肠出血两次以上。
复发的特点及治疗
在复发患者中观察到的临床症状和内镜下病变在两组之间没有显著差异，除了存在下坠，这在美沙拉嗪组患者中较少观察到(表2)3.)．当给药方案增加到每天一栓剂时，61%的患者获得缓解v美沙拉嗪组和安慰剂组分别为8% (p=0.001)。总体而言,61%v美沙拉嗪组和安慰剂组分别有28%的患者仍在治疗方案中，并在一年后得到缓解(p=0.001)。
不良事件和局部耐受
美沙拉嗪组有6例患者报告了一种或几种不良事件，安慰剂组有5例(p=0.72)。它们包括:每组有4例肛门或直肠疼痛或引入栓剂困难;1例在治疗(美沙拉嗪)9个月时出现虚弱、低血压和中度白细胞减少，在没有改变治疗的情况下解决;1例治疗(美沙拉嗪)1个月后出现轻度脱发，患者和医生均发现无显著性(随访1年)。美沙拉嗪组的1名患者和安慰剂组的2名患者因不耐受而停止治疗;三例患者的症状均为肛门或直肠灼烧。
讨论
这项研究表明，一剂美沙拉嗪缓释栓剂(Pentasa, 1 g)每周给药三次，可有效预防或延缓溃疡性直肠炎复发，61%的低剂量复发患者可通过增加剂量至每天一剂栓剂诱导缓解。
口服美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎急性发作和预防复发的疗效已得到证实。1局部用美沙拉嗪治疗远端疾病效果更快。2每天服用5-ASA灌肠剂或栓剂可有效预防溃疡性直肠炎或直肠胃炎复发。3.，7，8，10，11几位作者随后提出了新的计划，以减少5-ASA的累积剂量和给药次数。矿业公司等7报告称，每隔一天1克灌肠比安慰剂更有效，但每三天一次灌肠则不然。在一项不受控制的试验中也报告了同样的趋势。9描述了三种方案，证明约75%的受试者在一年内保持缓解;他们包括两次4克灌肠/周，4每月的头七天，每天一次4克灌肠，5每三天灌肠一次4克。6因此，除了Hanauer的研究外，到目前为止测试的5-ASA剂量总是大于20 g/月等10每天给他栓剂。与以前的方案相比，我们在当前方案中选择的治疗方案的优点是使用的5-ASA累积剂量更低，栓剂给药更少。此外，栓剂通常被患者认为更容易接受。
一半的研究对象还接受氨基水杨酸盐口服治疗，可能有人认为这种治疗通常是有效的，可能参与了治疗效果。然而，在只服用栓剂的受试者中，结果相似。接受口服和局部治疗的受试者在口服治疗后出现直肠炎复发;因此，这些选定的患者对预防性口服治疗产生了耐药性，因此我们的结果表明，在维持缓解方面，局部治疗比口服治疗剂量为2 g/天的治疗更有效。
在本研究中，低维持剂量的疗效在9个月后显著，但在1年后则不明显(48%的复发v62%)。因此，尝试在几个月后停止局部维持治疗，并仅对复发的患者使用较长时间的最低有效剂量治疗可能是合理的。尽管每周服用三剂Pentasa栓剂，但复发的受试者中约61%对剂量增加有反应，每天服用一剂栓剂后病情缓解。因此，没有迹象表明，长期服用低剂量可能会降低对治疗复发所需的高剂量的反应性。8名在服用较低维持剂量时复发的受试者退出了研究，他们不包括在研究的第二部分。如果美沙拉嗪组的所有受试者都复发，每天服用一剂栓剂，而安慰剂组的所有受试者都保持缓解状态，那么疗效差异仍然有利于5-ASA维持治疗(48%)v17%, p < 0.02)。总体策略是在每个受试者中开始低剂量的维持治疗，在复发的情况下将这一剂量增加到每天一剂栓剂，这比从一开始就每天给药更经济;它被证明对61%的患者有效。有趣的是，在内窥镜检查得分为0或1的受试者中，每周三次维持治疗的疗效没有差异。这表明，即使内窥镜病变评分为1的患者，也可以决定将用于治疗急性发作的剂量从每天1克减少到维持剂量。本研究证实对Pentasa栓剂耐受性良好;47名受试者中只有1人因为不耐受不得不停止长期治疗。它还证实，使用长期局部治疗并不意味着随着疾病的扩展复发频率的增加。5
我们的结论是，在复发风险较高的受试者中，使用1 g Pentasa缓释栓剂，每周三次，是预防或延缓溃疡性直肠炎复发的有效和安全的治疗方法。将剂量增加到每天1克美沙拉嗪栓剂，对三分之二在接受这种低剂量时复发的患者有效。
致谢
作者感谢参与这项研究的医生:J F Colombel(里尔),V Costil(巴黎),E Degoutte(卡昂),P Desurmont(里尔),J L Dupas(亚眠),B: A(布雷斯特),M Gibon (Saint-Brieuc), P高尔半岛(期间),J F Guillard鲁昂,年代Halperin(巴黎),M Heraud(里尔),P Hochain(鲁昂),R科林(鲁昂),J M Lacroute(斯特拉斯堡),H Leroi (Maubeuge), J Lescut(瓦朗谢讷),D Lescut(瓦朗谢讷),P利维(斯特拉斯堡)M马希(Saint-Brieuc), P Maignan (Lamballe), F Marois (Sannois), R马蒂(Calais), B Mesnard(图尔昆),一个Nisard(巴黎),B Nury Montigny)， B Parent (Elbeuf)， B Pillet (Lagny)， A Ramdani(巴黎)，B Roupret (Bretigny)， I Sobhani(巴黎)，P Suduca(图卢兹)，J M Suduca(图卢兹)，Y Teste(卡昂)，P Thevenet(圣马洛)，L Vandromme(兰斯)，B Vernisse(圣日耳曼)。这项研究由Ferring SA France资助。