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背景:筛查结直肠癌(CRC)是被广泛接受的,但是没有共识的首选策略。我们进行了一项随机试验比较参与和检出率(DR)每screenee guaiac-based粪便隐血试验(gFOBT),免疫(合适的),和灵活的乙状结肠镜检查(FS) CRC筛选。
方法:具有代表性的荷兰人口(15 n = 011), 50 - 74岁,比随机邀请前三个筛选策略之一。结肠镜检查是screenees表示积极gFOBT或健康,对于那些在他FS透露一个息肉⩾10毫米直径;与⩾25%绒毛状腺瘤组件或优质发育不良;锯齿状的腺瘤;⩾3腺瘤;⩾20增生性息肉;或CRC。
结果:参与率为49.5%(95%可信区间(CI) 48.1 - 50.9%) gFOBT, 61.5% (62.9% CI, 60.1), 32.4% (33.7% CI, 31.1)为FS筛选。gFOBT是积极的在2.8%,4.8%和10.2% FS。博士先进的肿瘤明显高于健康(2.4%;或者,2.0;CI, 1.3 - 3.1)和FS手臂(8.0%;或者,7.0;CI, 4.6 - 10.7)比gFOBT手臂(1.1%)。FS表现出更高的先进的肿瘤诊断产量每100受邀者(2.4;比gFOBT CI, 2.0 - 2.8) (0.6;CI, 0.4 - 0.8)或(1.5; CI, 1.2 to 1.9) screening.
结论:这个随机以人群为基础的CRC-screening试验展示了卓越的参与和检测率比较适合gFOBT筛选。合适的筛查应该强烈优于gFOBT筛查。FS筛选表明每100年受邀者诊断产量高于FOBTs。
来自Altmetric.com的统计
筛查可降低结直肠癌(CRC)死亡率都基于CRC和内窥镜切除腺瘤的早期检测。12CRC检查因此被广泛接受,但没有共识的首选策略。欧洲理事会建议粪便隐血(FOBT)筛查CRC在平均风险50 - 74岁的男性和女性。3超过50%的目标人群在欧盟,但是,没有提供筛查。在这些地区筛选被提供,这通常发生在guaiac-based FOBT (gFOBT)或更很少与灵活的乙状结肠镜检查(FS)。
四个大型随机对照试验(RCT)一直显示,双年展gFOBT筛选减少CRC死亡率。4567这减少主要发生由于CRC的早期检测。然而,gFOBT受到先进的低敏感性肿瘤(11 - 37%),89这解释了重复gFOBT筛查对CRC死亡率的影响有限。最近,免疫(适合)筛选已成为可用。适合有更好的敏感性和类似的特异性检测先进肿瘤gFOBT相比,8101112131415因为它特别人类血红蛋白检测。乙状结肠镜检查筛查可能是更有效的比FOBT由于相当大的高灵敏度检测早期肿瘤的病变和消除腺瘤在筛选过程的可能性。1617病例对照研究了CRC死亡率降低59 - 79%范围内的内窥镜单FS。1819相关的死亡率降低的FS筛选的结果预计在不久的将来。20.212223
除了死亡率降低,吸收筛查是第二个主要决定因素的CRC检查计划的有效性。直到现在,随机试验比较三个最直接相关的人口没有无症状缺乏筛查方法。因此,我们进行了一项随机人群为基础的试验比较gFOBT,适合和FS筛查平均风险筛查天真的人口。本研究的主要终点是参与率三种筛选策略。检出率(DR)先进的肿瘤与每个筛选策略是次要的目标。
方法
研究人群
姓名、出生日期、邮政地址所有年龄在50 - 74岁的荷兰西南部地区Rijnmond得到的八个区域市办事处。从这个数据集338 000人,随机抽取15 011名个人被计算机生成算法和比随机使用这台电脑生成的算法(Tenalea,阿姆斯特丹,荷兰)。随机每邮政地址是按年龄分层后,性别和社会经济地位(SES)组(gFOBT), B(健康)或C (FS) (图1)。荷兰SES是基于统计的数据(www.cbs.nl;2009年9月3日)访问提供平均SES邮政编码区域,分别代表小社区。随机发生之前的邀请。随机后获得了知情同意。患有炎症性肠病的历史或CRC,结肠镜检查,乙状结肠镜检查或对比钡灌肠在过去的3年,主要的健康问题,或那些离开或死亡被排除在分析之外。招聘发生在2006年11月和2007年11月。
试验资料。健康,免疫化学粪便隐血试验;FS,灵活的乙状结肠镜检查;gFOBT guaiac-based粪便隐血试验;TC,总结肠镜检查。
干预措施
所有人发送一封pre-invitation包含CRC筛选信息。两周后的邀请函发送信息可能的优势和风险的筛查和提供具体的筛选试验。这是伴随着一种知情同意,必须签署并返回。一套测试发送的邀请gFOBT或筛选。FS集团收到一封邀请函的电话号码筛选单元安排预约。提醒发送所有non-respondents六周之后。研究进一步的信息给所有的全科医生(GP)直接访问该地区的研究医生开始研究之前,向他们提供背景,联系地址,一个信息文件夹。所有信息是可以通过一个专门的网站(www.dikkedarmkankerpreventie.nl;2009年9月3日)访问,邮件和信息网站的直辖市办事处、区域报纸和国家和地区广播。
A组:guaiac-based FOBT
所有随机个人收到邀请三个guaiac-imprinted测试卡(Hemoccult II;贝克曼库尔特,富勒顿,加利福尼亚,美国)用于连续三排便没有饮食限制或药物治疗的局限性。参与者返回检测组件通过邮件的胃肠病学和肝脏病学实验室伊拉斯姆斯大学医学中心。没有re-hydration测试进行分析。一个测试被认为是积极的,如果一个或多个面板是积极的。数码照片的测试卡拍摄和存储在数据库中。241张照片的一个子集被第二个技术员重新评估蒙蔽的初步测试结果。第三个技术员进行测试inter-observer变异。
B组:免疫
受试者接受一个免疫工具包(OC-Sensor微;Eiken化学、日本东京)收集一个粪便样本的排便。参与者测试工具包通过邮件返回相同的实验室如前所述定量分析使用自动OC-sensorμ仪器(Eiken化学)。测试被认为是积极的血红蛋白100 ng / ml的截止值根据制造商的说明和使用相同的测试与之前的研究结果相一致。2425
C组:灵活的乙状结肠镜检查
个人随机FS,一旦安排预约,收到了120毫升磷酸灌肠(Clyssie, B;布劳恩医疗、Oss,荷兰)通过邮件说明服药。灌肠检查护士的管理单位提供作为替代。灵活的乙状结肠镜检查与定期进行前瞻性video-colonoscope(奥林巴斯欧洲,德国汉堡)。乙状结肠镜检查都是由经验丰富的英国(> 200结肠镜检查)在一个专用的检测中心。内窥镜是先进到可以实现不会造成过度的疼痛或痛苦,旨在达到脾曲。FS被认为是完整先进的内窥镜时超出了近端结肠descending-sigmoid结到降结肠和超过50厘米的肛门边缘与内窥镜在直的位置。参与者没有收到镇静剂。直的内窥镜的位置(厘米)和位置都被记录下来。肠道准备的充分性也记录下来。 If bowel preparation was inadequate, the participant was offered an additional enema in the screenings unit followed by repeated FS during the same appointment, or a new appointment with oral bowel preparation (Prunacolon, 75 ml) in combination with an enema. During FS, characteristics including size and location of all polyps were noted and recorded. The size of each polyp was measured using an open biopsy forceps with 7 mm span. All polyps up to a diameter of 9 mm were removed at FS and sent for histological evaluation. Polyps with a diameter of ⩾10 mm were left in situ for removal during colonoscopy. Participants were referred for colonoscopy when one of the following criteria was met: presence of a polyp with a diameter ⩾10 mm; an adenoma with serrated, villous histology (⩾25% villous) or high-grade dysplasia; ⩾3 adenomas; ⩾20 hyperplastic polyps; or invasive CRC.22按照国际分类、CRC被定义为入侵消化道粘膜以外的恶性细胞。一位经验丰富的胃肠道病理学家评估所有样本。第二个胃肠病理学家评估50腺瘤的一个子集,所有先进的肿瘤。
测试结果
对于积极gFOBT,适合或FS全科医生(GP)通知两周内通过电话和邮件。医生通知参与者对测试结果和结肠镜检查的参与者。结肠镜检查原定在4周后筛选试验结果已经成为可用。参与者与负gFOBT或适合和参与者没有或低风险息肉FS被告知在2周内邮寄。
功率计算
主要结果测量是参与率。样本大小是基于假定总体参与率50%收益率80%的力量来辨别的参与率2.0%区别三种筛选策略和2.5%的参与率差异最大的三个大小相等的子组/手臂。
统计分析
比例差异筛选策略使用χ计算2测试。筛查策略之间的差异意味着使用学生t测试计算。参与率是计算参与者除以所有合格科目(定义为所有随机主题-排除对象)。单变量逻辑回归模型拟合的数据来确定差异三个筛选策略之间的参与率。单独的uni -多变量模型的三个筛选与参与武器功能的年龄,性别,SES和农村与城市住所。年龄和性别的交互作用决定使用多变量模型为每个筛选的手臂。显著交互作用被发现gFOBT手臂上年龄和性别之间的参与(p = 0.009)。年龄和性别参与率gFOBT筛查也因此呈现在结果部分。被定义为博士screenees的比例与先进的肿瘤。这个定义包括主题与CRC,性腺瘤。 Advanced adenoma was defined as adenoma ⩾10 mm, with a villous histology (⩾25% villous) or with high-grade dysplasia. The DR was calculated using the most advanced lesion detected per screenee. A multivariate logistic regression model with advanced neoplasia or CRC as a function of age, sex and screening test was used to determine the differences in DR between screening tests. The diagnostic yield per 100 invitees was calculated as subjects with an advanced neoplasia or CRC divided by all eligible subjects. All p values were two-sided and considered significant if <0.05.
结果
参与
之前的15 011名受试者随机邀请的三个测试670年被排除在分析(4.5%;608遇到的排除标准,43搬走了,19日去世)。总体参与率为48.0% (48.7% CI, 47.1)。总共49.5% (50.9% CI, 48.1%)参加了gFOBT, 61.5% (62.9%, 60.1%), 32.4% (33.7% CI, 31.1%) FS筛查(图1)。
在单变量分析性别、年龄、SES和农村与城市住所与参与率有关所有筛选武器(p < 0.05)。多变量分析表明性别和年龄之间的指示在参与率gFOBT手臂(p = 0.009)。参与率gFOBT筛查年龄明显高于50 - 59岁之间的女性比男性年(OR, 1.6;CI, 1.4至2.0),而没有区别男女的年龄60 - 64年(OR, 1.1;CI, 0.9 - 1.4)和65 - 74年(OR, 1.0;CI, 0.8 - 1.2)。在50——59岁的男性中参与率年明显低于男性60 - 64岁(OR, 0.8;CI, 0.7 - 1.0;p < 0.05)。参与率是相似的不同年龄段女性受邀嘉宾gFOBT筛查(图2)。独立预测因子参与健康筛查是女性性更高,和60 - 64岁(图2)。男性和60 - 64岁的独立预测因子参与FS筛查更高。生活在农村地区和高SES被关联到一个更高的参与率在所有三个筛选武器(表1)。
不同年龄组参与率guaiac-based粪便隐血试验(gFOBT),免疫化学粪便隐血试验(适应)和灵活的乙状结肠镜检查(FS)筛查的男性和女性。
筛选策略
gFOBT是可以分析的2351例(99%),并且阳性65例(2.8%)。六十二例(95%)受试者接受结肠镜检查,这是在所有情况下完成。性腺瘤中发现了22(0.9%),和六个screenees CRC (0.3%) (表2)。的六个crc,三个(50%)分为早期阶段(阶段我;和第二阶段,两个)和三(50%)作为先进的crc (III期,两个;第四阶段,一个)。阳性预测值(PPV) gFOBT 45.2%是一个先进的肿瘤和CRC的9.7%。
适合于2975年完成受试者(99.9%)。100 ng / ml的截止值导致143例(4.8%)阳性。总共有137(96%)的积极screenees接受结肠镜检查。这个过程在134年完成(98%)。结肠镜检查是不完整的由于阻碍肿瘤2例。一个双重对比钡灌肠是表现一个主题,一个不完整的结肠镜检查。先进的腺瘤检测59例(2.0%)和CRC 14 (0.5%) screenees (表2)。所有检测到的crc (n = 14)由于健康筛查,12(86%)早期阶段(阶段我,5;阶段II, 7)和两个先进的PPV(第三阶段)。适合寻找一个先进的肿瘤(53.3%)或一个CRC(10.2%)相似的PPV gFOBT(分别p = 0.42;p = 0.93)。
FS评估在1386年完成screenees (91%)。不完整的考试于88年由于肠道准备不足(5.8%)主题和未能获得完整的介绍与直范围(> 50厘米)51例(3.4%)。总共有142 (10.2%)screenees被指涉及结肠镜检查。总的来说,1243 screenees没有息肉(n = 817;与non-advanced息肉(59%)或424;31%)被解雇了。除了一个积极screenees经历了一个完整的结肠镜检查(99%)。结肠镜检查不完全是因为一个阻碍肿瘤。总共有103 screenees(7.4%)有一个先进的腺瘤和8 (0.6%)CRC (表2),包括六个早期crc (75%;I期、6)和两个先进的crc (III期,两个)。一个并发症发生后30天内FS。一个67岁的screenee送给1星期后FS colovaginal瘘由于先前的憩室炎的症状。认为空气注入技术可能导致的症状,因为没有憩室炎被认为或活检的迹象已经在FS。一个简单的乙状结肠切除。总的来说,4名患者(1.1%)有经验最少的直肠出血在结肠镜检查中,息肉切除术后没有住院。
比较先进的肿瘤检测率和产量
老年人(65 - 75年;或者,2.3;CI, 1.7 - 3.2)和雄性(OR, 2.7;CI, 2.0 - 3.6)的独立预测因子检测先进的肿瘤。在调整了年龄和性别(表3和图2),适合检测到先进的肿瘤明显多于gFOBT (OR, 2.0;CI, 1.3 - 3.2)。先进的肿瘤是相当高的博士FS的手臂比gFOBT(或者7.0 CI, 4.6 - 10.7)和健康(OR, 3.4;CI, 2.5 - 4.7)武器。crc的博士在三个筛选武器之间没有显著性差异(表3)。
先进的肿瘤诊断产量每100邀请对象明显高于健康(1.5;比与gFOBT CI, 1.2 - 1.9) (0.6;CI, 0.4 - 0.8;p < 0.001)。FS展示了先进的肿瘤诊断产量最高为2.4 (CI, 2.0 - 2.8) / 1000邀请对象gFOBT相比(p < 0.001)和健康(p < 0.001)。
讨论
我们的数据显示12%的参与率适应高于gFOBT筛选,由van Rossum协议的研究等用一个类似的研究设计。24已经假定所需的饮食限制gFOBT筛选负责较低的吸收。26然而,我们的研究表明,gFOBT筛选没有饮食限制仍然与吸收低于健康筛查。更要求连续抽样程序和排便收集27(适合三gFOBT vs一)可能解释这种差异的参与率。
参与FS筛查FOBTs明显低于。FS筛查的参与率与大多数我们的人口在协议之前的以人群为基础的FS筛选研究,161721但远远低于在挪威FS筛查试验(67%)。24我们参与率的数据不能直接研究相比,只有合格的和感兴趣的受访者问卷被包括在研究。20.22然而,乘以加入参与率其中包括结果总体参与率在10 - 39%的范围。20.22
此外,受邀者在我们的研究中被要求安排自己的FS的任命,这可能负面影响参与率。在其他研究中任命为FS前缀是确认或修改。20.22
性别和年龄都是独立预测因子参与筛查武器。在两个FOBT武器,男人不太可能参加。低参与率尤其发现50 - 55岁男性(gFOBT, 37%;健康,51%)。相比之下,吸收FS筛查女性较低。这是按照先前的研究。161720.22态度和信仰对FS FS筛选筛选可能会形成一个障碍。女性经常经历当恐惧与尴尬经历FS。28一个特殊的女性在未来的全国FS筛查方法,项目应该被考虑。
FS筛查检测到一个更高的比例比两FOBTs先进的肿瘤,主要是由于高博士先进的腺瘤(7.4%)。这个更高比例的先进的肿瘤检测在FS表明一个更重要的CRC减少发病率和死亡率与FS比FOBT筛选。两国FOBTs博士和FS的比较筛选在这项研究是有限的,因为只有一个筛选轮被考虑。数据的连续FOBT筛选轮应考虑为了获得更准确的对比两FOBTs博士和FS筛选。分别我们的结果展示了先进的肿瘤博士3和7倍FS适合和gFOBT筛选相比,表明一个更有利的累积博士先进的肿瘤5 FS相比,两年一次的gFOBT或健康筛查计划但是较低的博士起筛查间隔。起间隔FS筛查可能是合理的,如果一个有经验的endoscopist考试至少执行远端结肠的50厘米准备科目。这些标准不是经常在许多筛选设置来实现。因此当前的指导方针建议5年筛查间隔。29日最佳筛查间隔等待进一步信息从正在进行的前瞻性FS研究。20.212223
博士先进的肿瘤(8.0%)与其他研究相比,FS手臂高(3.6 -5.2%)。161720.2122高博士的一个可能的解释可能在于包容的受试者在65年和74年的年龄而另一些包括受试者在55到64岁之间,20.22因为更先进的肿瘤被发现在65 - 74岁screenees screenees 50 - 64岁。这是在协议与研究报告在老年晚期肿瘤的发病率增加。2330.31日高博士也可以解释为一个更扩展在FS内窥镜检查。在这项研究中,FS执行直到脾曲(81%的完成FS)或者至少近端降结肠,而其他的研究达到过渡从乙状结肠、降结肠的解剖FS的程度。20.2223
高合规的积极screenees后续结肠镜检查积极影响博士在这项研究中,几乎所有积极screenees接受结肠镜检查(97%)。这是明显高于其他筛查研究中观察到的参与率的结肠镜检查后FOBT或者FS筛查通常介于80%和93%之间。11161720.这种差异在合规率可能人口依赖。然而,我们的合规率结肠镜检查后积极gFOBT或适合大大高于van Rossum研究中观察到等(83%),24有类似的设计,是在同一个国家进行的。我们认为,这种差异主要是由于这一事实,我们与van Rossum相比等,把全科医生负责通知screenee从积极的测试结果和进一步处理的推荐screenee附属医院之一。全科医生因此后续过程中充当一个中央的利益相关者。
这项研究有一些局限性。首先,人口screening-naive试验已经完成。前一个欧洲研究报告较低的意识CRC和CRC检查在欧洲,特别是在荷兰。32CRC意识和筛选并增加参与的有效性。33因此各种媒体被用来促进这项研究。然而,最大化意识需要时间和精力。我们假设,这可能会进一步增加筛查的吸收。
第二,在这个研究pre-randomisation设计被用来反映全国筛查项目尽可能。受试者符合排除标准随机后因此被排除在外。排除FS手臂的人数高于其他武器的部分原因是额外的机会识别的排除标准FS科目在电话他们。不排除这些学科并不会明显改变了参与率(gFOBT, 47.5%;健康,59.5%;FS, 30.4%),因此不影响研究结果。
第三,这项研究描述了前筛选轮在我们的人口。参与和连续筛查的检出率轮数据需要提供长期以人群为基础的筛选项目的有效性。
第四,结肠镜检查没有合并作为主要筛查工具在这个研究。我们承认,结肠镜检查是CRC筛选的“黄金标准”。然而,结肠镜检查为主要检测工具是受到较低的吸收效果和潜在的数据是缺乏。
最后,我们只提到screenees结肠镜检查如果预定义的高风险的标准之一是在FS相遇。Screenees有两个或更少的管状腺瘤< 10毫米因此没有提到结肠镜检查。我们的方法是同意两个大的影响正在进行的相关研究第一轮FS筛查对CRC死亡率,20.22但在与另一个欧洲个随机对照试验在FS。21在后者中,所有受试者的远端腺瘤大小被指涉及结肠镜检查。我们的方法的缺点是缺少例近端先进的肿瘤的存在不超过两个远端小管状腺瘤。然而,一项研究报告说,1.9%的这些screenees与一个或两个小远腺瘤(5 - 9毫米)先进近端病变相比,9.9%的远端screenees腺瘤⩾10毫米。20.我们推荐标准因此限制所需的结肠镜检查能力而引用screenees先进近端肿瘤风险更高。
总之,这个随机以人群为基础的CRC-screening试验表明,适合优于gFOBT筛选参与和检出率。合适的筛查应该强烈优于gFOBT筛查。除此之外,重要的是要认识到,FS筛查在第一轮的筛选提供了一个相当高的性腺瘤诊断产量和CRC每100比两FOBTs受邀者,尽管参与率较低。这支持双模筛查项目的考虑,提供FS首先筛选方法和适合作为替代。长期潜在相关的需要等待确定CRC发病率和死亡率减少由于FS和筛选。
确认
作者感谢顾问委员会的成员,E van der亚粘土(Tenalea)检索的人口样本和随机CWN Looman统计建议,J Haringsma的内窥镜检查计划,组织病理学家J·Krieken和H van der Valk重新评估的病理样本,所有在该地区的全科医生,肠胃科和外科医生的伊拉斯谟MC IJsselland医院,圣Fransicus Gasthuis医院,Vlietland医院,医院,Ikazia医院、医疗中心Rijnmond-South和艾伯特Schweitser医院,居民、秘书、护士和所有参与者的审判。
引用
脚注
资金这个试验是由荷兰癌症协会(EMCR 2006 - 3673),荷兰卫生部卫生保健预防程序实现(ZonMw 2006 - 5877),奥林巴斯欧洲医疗系统GmbH,汉堡,德国和Eiken化工有限公司,日本东京。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准这项研究是通过荷兰卫生部(2006/02WBO)。批准包括pre-randomisation设计。学习字母和信息手册是伊拉斯谟的机构审查委员会批准的MC (mec - 2005 - 264)。
研究组织
EJ Kuipers, JDH Habbema和M van Ballegooijen构思的想法研究;EJ Kuipers, JDH Habbema,米范Ballegooijen我和范李尔当设计协议;EJ Kuipers和JDH Habbema监督研究的执行;L假日进行检索的人口样本和随机与Tenalea合作,阿姆斯特丹;JCIY Reijerink负责检索目标人群的市政注册中心和所有邮件;AJ的克里斯蒂安•范维伦FOBTs负责分析;我范李尔当负责内窥镜检查计划;H·Dekken评估所有乙状结肠镜检查的病理样本。JCIY Reijerink,我范李尔当和L假日负责数据库设计;L假日负责数据录入; ACM van der Togt coordinated the daily process. L Hol drafted the report; L Hol and C Looman performed the statistical analyses; all the collaborators listed above were given an opportunity to comment on the paper.
审判指导委员会
假日,我范李尔当,米范Ballegooijen, AJ的克里斯蒂安•范维伦JCIY Reijerink, ACM van der Togt, JDF Habbema和EJ Kuipers。
试验咨询委员会
猫和IMA Joung JW Coebergh。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。