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摘要
背景:关于硫唑嘌呤反应的预测因素和最佳治疗时间的不确定性的数据有限。
患者和方法:回顾1968年至1999年在牛津IBD诊所就诊的患者记录。缓解被定义为至少三个月不需要口服类固醇，复发被定义为活动性疾病需要类固醇。
结果:2205例患者中共有622例接受了硫唑嘌呤治疗(272例克罗恩病，346例溃疡性结肠炎，4例不确定结肠炎)。初始疗程平均持续时间为634天。克罗恩病总体缓解率为45%，溃疡性结肠炎总体缓解率为58%。接受6个月以上治疗的424名患者，缓解率分别为64%和87%。有利于缓解的因素是溃疡性结肠炎(p=0.0001)、较低的白细胞(WBC)或中性粒细胞计数(p=0.0001)、较高的平均细胞体积(p=0.0001)和年龄较大(p=0.05)。对于克罗恩病，结肠疾病有利于缓解(p=0.03)。年龄、性别、淋巴细胞计数和剂量(mg/kg)均不显著。在1年、3年和5年仍处于缓解状态的患者比例分别为0.95、0.69和0.55。如果WBC低于5×10，则保持缓解的机会较高9(p=0.03)和男性(p=0.01;仅限克罗恩病)。克罗恩病和溃疡性结肠炎的复发率无差异。停用硫唑嘌呤后，在1年、3年和5年仍处于缓解状态的患者比例分别为0.63、0.44和0.35(222例患者)。硫唑嘌呤治疗时间不影响停药后复发率(p=0.68)。
结论:硫唑嘌呤是治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的有效药物。硫唑嘌呤的疗效持续了五年。
- 克罗恩氏病
- 溃疡性结肠炎
- 硫唑嘌呤
- 嗜中性白血球减少症
- 功效
数据来自Altmetric.com
硫唑嘌呤被广泛用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。临床试验数据和荟萃分析证实了硫唑嘌呤对克罗恩病的疗效。1 -4溃疡性结肠炎的疗效数据较少，比较溃疡性结肠炎和克罗恩病的缓解率和复发率的数据也很少。5 -8有一些试验数据发现，中性粒细胞计数是诱导和维持缓解的一个预测因素。9日,10这需要在临床审计中确认，并确定缓解的其他预测因素。尚不清楚硫唑嘌呤治疗时间延长是否会改变停药后复发的风险。一项回顾性研究表明，治疗超过三到四年并不比停止硫唑嘌呤治疗好。11目前还没有其他类似的硫唑嘌呤疗效的长期研究。这些临床问题不能通过临床试验轻易回答，而是需要对大量临床人群进行仔细和长期随访的审计。
硫唑嘌呤是嘌呤类似物，竞争性地抑制嘌呤核苷酸的生物合成。它的作用方式还没有被很好地理解。硫唑嘌呤一旦被吸收，几乎完全代谢为6-巯基嘌呤。有两种可供选择的途径——一种是6-硫脲酸(黄嘌呤氧化酶介导)，另一种是6-甲基巯基尿(硫嘌呤甲基转移酶介导)。12低水平的硫嘌呤甲基转移酶可导致毒性，特别是白细胞减少。13中性粒细胞减少症风险程度的不确定性阻止了一些处方者以有效剂量和较长治疗时间使用硫唑嘌呤。除白细胞减少外的副作用似乎也限制了该药对相当一部分患者的有用性。据报道有两种类型的副作用。第一，非剂量相关的“过敏性”副作用，包括胰腺炎、发热、皮疹、不适、恶心、腹泻和肝炎。其次，有“非过敏性”和可能与剂量相关的副作用，如白细胞减少和某些形式的肝炎。虽然这些副作用可能与剂量有关，6-硫嘌呤甲基转移酶的基因型可能是发展白细胞减少的一个更重要的决定因素。14长期回顾的临床数据为该药物的临床风险和毒性提供了有用的观点。
方法
从1968年到1999年，约翰拉德克里夫医院炎症性肠病诊所的病人病历被回顾。门诊患者的定义是在门诊就诊超过至少12个月。在其他医院开始硫唑嘌呤治疗的患者被排除在外。主要因其他适应症(肾移植、类风湿性关节炎、自身免疫性肝病)而接受硫唑嘌呤治疗的患者被排除在外。缓解被定义为至少三个月不需要口服类固醇(强的松龙或丁丁苷)，并且Harvey-Bradshaw评分为4分或更低。那些服用低剂量类固醇的患者被报告为“没有达到缓解”。在缓解的定义范围内，允许继续使用口服5-氨基水杨酸化合物和类固醇或5-氨基水杨酸灌肠。复发被定义为需要重新引入类固醇或需要外科手术。短时间复发被定义为需要一个类固醇疗程少于3个月，而硫唑嘌呤继续使用。硫唑嘌呤治疗的疗效仅在治疗持续6个月或更长时间时进行评估。 Patients were considered lost to follow up if there was no clinic visit within the last two years. Data were collected for azathioprine treatment only; 6-mercaptopurine was used sparingly in the Oxford Inflammatory Bowel Disease clinic. The extent of involvement of disease was defined by colonoscopic or radiological examination and not by histological evidence of inflammation. Diagnosis was based on data from the last clinical evaluation. Patients who continued to have a diagnosis of indeterminate colitis at the end of the follow up period were combined with patients with Crohn's disease.
疗效数据中硫唑嘌呤的剂量(mg/kg)定义为诱导缓解的维持剂量。还记录了初始剂量，以确定“早发性”副作用是否与剂量相关。白细胞减少的定义是白细胞计数<3.0×109和/或中性粒细胞计数低于2.0×109．
采用SPSS 9.0统计软件进行统计学分析。采用寿命表分析计算复发概率。用Cox比例风险模型检验伴随变量对复发时间的影响。使用方差分析检验连续数据的均值之间的差异。
结果
回顾2205例患者的临床记录;622例患者接受硫唑嘌呤治疗。272例克罗恩病患者，4例不确定结肠炎患者(结合随后分析的克罗恩病数据)，346例溃疡性结肠炎患者。从硫唑嘌呤治疗开始的平均随访时间为2518(1995)天(6.9(5.5)年;意味着(SD))。诊断后平均随访4943(3395)天(13.5(9.3)年;8423例患者随访年)。初始硫唑嘌呤治疗的平均持续时间为634(771)天(1.7(2.1)年;1080个病人年)。142名患者服用了第二个或第三个硫唑嘌呤疗程。 Mean total duration of treatment was 762 days (2.1 years; 1350 patient years).
停药原因
在研究结束时，517例患者停止了治疗。203例患者(39%)在预定的治疗期(通常为两年)后进行了这项研究。这些患者在停药时病情缓解。停药的另一个主要原因是副作用(152例，28%)。最常见的副作用是恶心和呕吐(68例患者)。平均106天(范围1-395天)后停止治疗。17例肝酶异常;15例患者碱性磷酸酶和-谷氨酰胺转移酶升高，只有2例患者转氨酶升高。所有17例患者停药后肝酶水平均恢复正常。发病后24 ~ 270天(平均82天)停止治疗。 Severe epigastric pain was experienced by six patients although only two patients had a documented elevated serum amylase. Other side effects included generalised warts (two), paraesthesiae (one), flushing (one), and dizziness (one).
29例(4.6%)患者在治疗期间出现白细胞减少。观察到白细胞减少的硫唑嘌呤平均剂量为1.77 mg/kg。硫唑嘌呤剂量≤100 mg 19例，>≤100 mg 10例。21例患者因白细胞减少而停药。其他患者通过减少剂量或观察治疗(每组4例)。2例患者出现明显的全血细胞减少。出现白细胞减少前的平均治疗时间为421天(范围47-1514天)。5例患者在3个月内出现白细胞减少，7例患者在3-6个月内出现，3例患者在6-12个月内出现，8例患者在12-24个月内出现，5例患者在治疗24个月后出现白细胞减少(最高治疗时间为50个月)。9例患者在硫唑嘌呤治疗期间发生败血症，可能与免疫抑制有关。仅有4例败血症与中性粒细胞减少症有关。 Three patients required treatment with intravenous antibiotics and there was no mortality. Five patients had infective complications but did not have neutropenia. One patient presented with a sore throat and a large mouth ulcer with a nadir of neutrophils of only 2.3×109．1例为巨细胞病毒性肝炎，1例为骶部带状疱疹感染，2例为广泛性疣。3例患者(2205例炎症性肠病患者中)发生与其他药物相关的嗜中性粒细胞减少性败血症。2例患者有磺胺氮诱导全血细胞减少(1例患者有生命危险假单胞菌败血症)。另一名患者在完成四年硫唑嘌呤疗程8年后死于嗜中性粒细胞减少性败血症。中性粒细胞减少症被认为是氯丙嗪所致。
停止用药的其他原因包括:药物被认为无效(46例)，必须进行手术(68例)，患者对潜在的副作用感到不安并要求停止用药(41例)，或患者在停药期间怀孕或希望怀孕(7例)。
诱导缓解
共有424名患者完成了6个月的硫唑嘌呤治疗。对于这些患者，64%的克罗恩病患者和87%的溃疡性结肠炎患者实现了缓解(p=0.0001)。克罗恩病和溃疡性结肠炎的总体缓解率(包括所有接受硫唑嘌呤治疗的患者)分别为45%和58%。实现缓解的预测因素列在表1中。显著因素包括较低的白细胞计数(p=0.0001)、较低的中性粒细胞计数(p=0.0001)、较高的平均细胞体积(p=0.0001)以及给予治疗时年龄较大(p=0.05)。不显著的因素是体重、硫唑嘌呤剂量(mg/kg)、诊断时的年龄和淋巴细胞计数。对于单独分析的克罗恩病患者，结肠疾病与较高的缓解率相关(p=0.03)。通过多元logistic回归，模型中的独立因素为白细胞计数(或中性粒细胞计数)(p=0.0001)、诊断(克罗恩病或溃疡性结肠炎;P =0.001)，平均细胞体积(P =0.004)。平均细胞体积与白细胞计数(或中性粒细胞计数)密切相关(r=0.8, p=0.01)，但在模型中仍为独立因素。
复发
在324名获得缓解的患者中，250名患者在治疗期间仍处于缓解状态(随访时仍有28名患者继续治疗)(表2)。使用严格的复发定义(包括短暂复发的患者)，在12、24、36、48和60个月时仍处于缓解状态的患者比例分别为0.95、0.90、0.69、0.63和0.62(生命表分析;克罗恩病和溃疡性结肠炎合并的数据)。若将“短时间复发”的患者纳入“无复发”，则12、24、36、48、60个月仍处于缓解状态的患者比例分别为0.99、0.92、0.85、0.81、0.81。通过Cox比例风险模型确定保持缓解(同时仍在治疗中)的预测因素。溃疡性结肠炎和克罗恩病的复发率相似(p=0.5)(图1)。最低白细胞计数低于5.0×10的患者9复发风险较低(p=0.03)(图2)。在开始硫唑嘌呤治疗时，年龄超过36岁的患者复发风险较低(p=0.057)。对于克罗恩病患者，男性的复发风险较低(p=0.01)。溃疡性结肠炎患者的性别差异无统计学意义。达到缓解所需的时间不是预测复发的显著因素(p=0.6)。
对与炎症性肠病诊断相关的硫唑嘌呤治疗期间仍处于缓解期的患者比例(324例)进行Cox回归分析。溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的复发率无差异。
在硫唑嘌呤治疗期间保持缓解的患者比例与治疗期间观察到的最低白细胞(WBC)计数相关的Cox回归分析(324例患者)。WBC计数低于5.0×10的患者9更有可能保持缓解(p=0.03)。
共有222名患者在仍处于缓解期时停用硫唑嘌呤，因此可以评估停药后的复发率(表3)。在12、24、36、48和60个月后仍处于缓解期的患者比例分别为0.63、0.44、0.34、0.28和0.25(图3)。没有显著的预测因素。115例患者接受硫唑嘌呤治疗超过2年，79例患者接受2-4年，36例患者接受4年以上。停药前硫唑嘌呤治疗的持续时间不影响停药后保持缓解的机会(p=0.40)(图4)。
停止硫唑嘌呤治疗后仍处于缓解期的患者与炎性肠病诊断相关的比例(222例)的Cox回归分析。克罗恩病和溃疡性结肠炎的复发率无差异。
停用硫唑嘌呤后仍处于缓解状态的患者比例与硫唑嘌呤治疗时间相关的Cox回归分析(222例患者)。停用硫唑嘌呤前的治疗时间不同，复发率无差异。
讨论
本研究证实了硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的安全性和有效性。这是一项回顾性研究，因此有一些局限性，但长期数据对临床决策至关重要，不太可能从前瞻性数据中获得。
在30年的时间里没有药物相关的死亡率。中性粒细胞减少性败血症不是主要问题，事实上最严重的败血症发作与磺胺氮嘧啶有关。总的来说，诊所遵循了圣马可医院建议的随访和血液测试指南(头三个月后每月两次血液测试)。15白细胞减少患者比例与既往报道相似(2-3.8%)。15，16其他副作用的发生率也与以前的报道相似，除了胰腺炎似乎不太常见(尽管没有获得所有患者的血清淀粉酶水平)。16，17胃脘痛需要住院治疗，但没有胰腺炎(淀粉酶正常)的证据更常见。偶尔，在较晚的时间和/或较低剂量的再治疗是成功的。恶心和呕吐似乎与剂量无关，剂量减少仅对少数患者成功。
这项研究证实了硫唑嘌呤对克罗恩病和溃疡性结肠炎的疗效。持续治疗所达到的缓解率和可接受的缓解维持使硫唑嘌呤成为炎症性肠病治疗非常有价值的一部分。该结果与临床试验数据一致。1 -8一项对硫唑嘌呤治疗克罗恩病随机研究的荟萃分析显示，诱导缓解的优势比为3.1，维持缓解的优势比为2.3。4糖果等随机对克罗恩病患者进行硫硫嘌呤加强的松或单独强的松治疗。12周时的缓解率相同，但15个月后，42%的接受硫唑嘌呤的患者达到并维持缓解，而安慰剂组为7% (p=0.001)。3.
白细胞和中性粒细胞计数都是实现和维持缓解的良好预测指标，但淋巴细胞计数对预测缓解没有价值。白细胞计数和平均细胞体积密切相关，但是预测缓解的独立变量(logistic回归分析)。这些数据具有适度的临床应用，因为白细胞计数下降的起病时间不同，反应者和无反应者之间有显著重叠。在最初的几个月，白细胞计数可能没有变化，这可能是因为炎症活动，也可能是因为类固醇治疗。许多白细胞计数正常或“高度正常”的患者对硫唑嘌呤有良好的反应。剂量的增加是基于白细胞计数的下降还是平均细胞体积的上升，这是有争议的，但这两种标志物中的任何一种的存在对患者和医生来说都是一个令人鼓舞的迹象。在坎迪的研究中等，需要减少剂量的白细胞减少与持续缓解相关。15个月治疗结束时，中位白细胞计数为4.9×109(四分位数范围3.9-5.7)，与6.8×10相比9无反应者(5.1-9.0)(p=0.005)。3.Colonna和Korelitz还发现药物诱导的白细胞减少程度与临床结果呈强正相关。9低白细胞计数也是预测维持在缓解期的一个重要变量。法国一项针对157名克罗恩病缓解期超过6个月的患者的研究也发现，老年患者和男性的治疗效果更好。11在法国的研究中，克罗恩病患者的疾病受累点并不显著，尽管另一项涉及95名患者的研究显示结肠疾病患者的结果更好(与本研究类似)。18
在这项研究中，硫唑嘌呤在溃疡性结肠炎患者中比克罗恩病患者更有可能实现缓解，但在维持缓解方面同样有效。关于硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎的疗效的数据较少，也没有与克罗恩病的良好比较数据。两项对照试验表明，类固醇对慢性活动性疾病有保留作用，而较早的一项试验给出了模棱两可的结果。5 -8霍桑等研究了79例接受治疗超过6个月的溃疡性结肠炎患者，随机分为继续治疗组和停药组(67例患者完全停用类固醇)。继续服用硫唑嘌呤的患者一年复发率为36%(12/33)，停止治疗的患者一年复发率为59%(20/34)。8对于缓解超过6个月的患者，治疗复发率为31%(8/26)，而停止治疗的患者复发率为61%(17/28)。在一项类似的回顾性研究中，使用6-巯基嘌呤治疗105例溃疡性结肠炎患者，缓解率为65%(与本研究相似)。19
寿命表分析显示维持硫唑嘌呤治疗可有效长达5年。随着时间的推移，复发患者的比例逐渐但可接受地增加。没有迹象表明，治疗的有效性在特定的时间后就会“失效”。没有人支持在3-4年后停止治疗的概念(因为它并不比安慰剂好)。法国的一项研究对157名克罗恩病患者进行了至少6个月的缓解，比较了115名继续治疗的患者和42名停止治疗的患者的复发率。12个月、36个月和60个月时仍处于缓解状态的比例分别为0.89、0.78和0.68。在42名停止治疗的患者中，在12、36和60个月时仍处于缓解状态的患者比例分别为0.62、0.39和0.25。11这些数据与我们的数据非常相似。作者得出结论，硫唑嘌呤至少有效4年，但观察到4年治疗后的2年复发率似乎与继续治疗或停止治疗相似。然而，这一观察是基于少量的(只有9名患者)。唐格等停药一年后的复发率为41%(缓解期比例为0.61)。2我们使用Cox比例风险模型的研究数据显示，治疗<2年、2 - 4年或>4年的患者复发率无差异。
硫唑嘌呤是一种治疗炎症性肠病的既定药物，但有许多方法可以获得更大的益处。严格的mg/kg处方(至少2 mg/kg)可能会增加给予剂量的可能性，从而诱导缓解。本研究中所见的剂量反应的缺乏可能是因为治疗的剂量范围相对较窄，很少有患者接受推荐剂量至2.5 mg/kg的治疗。克罗恩病患者通常需要在完成六个月疗程之前进行手术。许多患者因为对药物治疗反应不大的梗阻性症状而接受手术。这是在不可逆纤维化需要手术治疗梗阻之前早期开始治疗的理由。
延长治疗时间将使患者在更长时间内处于缓解状态。英国胃肠病学家的一项调查显示，硫唑嘌呤的使用时间有显著差异。46%的胃肠病学家使用硫唑嘌呤的时间不到两年，只有17%的人持续治疗四年或更长时间。有较多硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎经验的会诊医师在较长时间内以较高的维持剂量使用硫唑嘌呤，并在疾病范围较小的患者中使用。20.反对延长治疗时间的主要理由是长期存在恶性肿瘤的风险。康奈尔大学等在755名患有炎症性肠病的患者中，从硫唑嘌呤治疗开始随访的中位数为9年，观察到恶性肿瘤的风险没有增加。21这些数据令人放心，但还需要在类似的大型临床人群中进行进一步的研究。
总之，这项研究显示，硫唑嘌呤治疗持续至少5年的良好疗效，毒性最小，在30年的回顾期内没有中性粒细胞减少相关败血症的死亡。