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背景:5-Aminosalicylic酸(5-ASA)准备得力药物治疗炎症性肠病。这些药物在妊娠的安全数据稀疏。
目的:检查不良出生结局的风险规定女性怀孕期间5-ASA药物。
病人:妇女被包括在研究如果他们规定5-ASA药物立即之前或在怀孕期间。我们检查畸形的风险,包括60怀孕暴露5-ASA药物在妊娠前30天或在妊娠前三个月。检查死产,早产和低出生体重,我们包括88名孕妇在整个怀孕。结果相比19 418年怀孕的母亲没有处方药物在研究期间。
方法:我们进行了一项丹麦队列研究基于数据基于人口处方的注册表,丹麦出生登记,出院登记在北日德兰半岛县。
结果:优势比畸形、死胎、早产和低出生体重在1.9收到5-ASA处方药物的妇女(95%置信区间0.7 - -5.4),6.4(1.7 - -24.9),1.9(0.9 - -3.9),和1.2 (0.4 - -3.3)。死产,早产的风险被发现只有在溃疡性结肠炎患者。
结论:我们发现死胎、早产的风险增加规定5-ASA药物在孕期妇女,但没有实质性的畸形的风险增加。很难区分特定的疾病活动和5-ASA药物的影响。
- 5-aminosalicylic酸
- 炎症性肠病
- 怀孕的结果
- 早产
- 死胎
- 5-ASA, 5-aminosalicylic酸
- ATC,解剖化学治疗
- CD,克罗恩病
- 炎症性肠病、炎症性肠病
- 或者,优势比
- 加州大学,溃疡性结肠炎
来自Altmetric.com的统计
在过去几十年纯5-aminosalicylic酸(5-ASA)准备的得力药物治疗炎症性肠病(IBD),从而避免使用sulphasalazine,与一些不利影响。1炎症性肠病常常影响育龄妇女。精心治疗怀孕期间一项重要任务是活跃的炎症性肠病可能与贫穷有关产科的结果。2,3
萨力多胺,直到人们认为胎盘保护胎儿免受药物不良影响。4意识到,在怀孕期间用药可能危害胎儿对临床行为产生重大影响和考虑风险和收益。药物治疗怀孕期间的大多数研究主要基于案例报告或小观察研究受到偏见的影响,和动物研究是不确定的,而不是预测人类致畸剂。5因此,对大型观察性流行病学研究药品安全的需求依然可观。
5-ASA准备,尤其是代谢物N-acetyl-5-ASA,穿过胎盘,6 -8只有一项研究可以在怀孕期间他们的安全。唯一与对照组研究包括146名女性和孩子的母亲出生的生活收到5-ASA药物在妊娠期间,127年,暴露在妊娠前三个月。9在研究增加早产的风险,但没有增加主要畸形的风险。9剩下的研究没有对照组小。10 -12
因此,我们检查了先天畸形的风险,死产,早产和低出生体重的女性规定5-ASA药物怀孕期间在人口基础设计。
方法
研究人群
我们进行这项研究在丹麦县北日德兰半岛(人口约490 000)。它包括数据在所有女性,在1991年1月1日和2000年12月31日之间,有一个活产孕28周后或死产(58 328怀孕)。药物使用数据和结果数据从北日德兰半岛的人口基础注册获得县。
使用5-ASA药物
北日德兰半岛的人口基础Pharmaco-Epidemiological处方数据库被用来识别所有5-ASA处方药物在县从1991年1月1日到2000年12月31日。县有33个药店配备计算机会计系统的数据被发送到丹麦国家卫生服务。国家卫生服务提供税收支持所有居民的卫生保健。除了保证免费获得全科医生、医院、保险项目和公共诊所、退款部分处方量最大的药物与采购相关的成本。从会计数据转移到处方数据库系统维护的药店和包括病人的民事登记数量(包含出生日期),规定根据解剖类型的药物治疗化学(ATC)分类系统和处方的日期。目前的研究发现所有处方与ATC代码A07E二氧化碳(mesalazine)和A07E C03 (olsalazine)。检查疾病活动的影响,我们根据伴随的分层使用类固醇(本地或系统)使用以下ATC代码:H02A B06(强的松)H02A B07(强的松)A07E A01(强的松)A07E A02(氢化可的松)和A07E A06(布地奈德)。
结果数据
丹麦医学出生登记
丹麦医学出生注册表包含1973年1月1日之后的所有出生在丹麦的信息;数据记录的助产士和医生负责交付。13注册表的主要变量是产妇年龄、出生体重、出生时长度,平价,妊娠年龄、性别的孩子,死胎,吸烟母亲的地位。吸烟是收集信息在第一次产前保健的访问。我们确认所有单例妊娠在北日德兰半岛县在研究期间。
县出院注册表
数据类型的先天性畸形和潜在疾病(克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))从县出院登记中提取。成立于1977年,全国县注册表将数据传输到注册表中,99.4%的排放从丹麦医疗医院记录。数据包括入学日期和放电,外科手术,和20放电诊断,根据丹麦版的分类ICD-8(国际疾病分类,8日修订),直到1993年年底,和icd -在这个日期之后。14日,15先天畸形的代码在ICD-8和Q0.00-Q99.9 icd - 740.00 - -759.99。先天性髋关节脱位的诊断隐睾,睾丸被排除在外,因为他们的低的有效性。
563.01码(ICD-8)和K50 (icd - 10)被用来识别患者CD,和563.19,569.04 (ICD-8), K51.0-K51.3识别UC患者(icd - 10)。当病人已经出院CD和加州大学录取的顺序进行了研究;例如,一个病人入院诊断为加州大学和所有后续CD被归类为CD。如果有任何疑问IBD的分类,综述了医院的记录。因此所有女性暴露于5-ASA药物分为CD或加州大学。
独特的十位数的民事登记号码,这是分配给所有公民出生后不久,被用来链接注册处方记录与结果。跟进2000年12月31日结束。
这项研究是通过丹麦数据保护局(记录没有1995-1200-362)和区域伦理委员会(记录没有1995/104)。
统计分析
5-ASA药物的使用之间的关系,研究了不良出生结局的妇女有一个活产孕28周后或死胎。女性分类根据妊娠阶段(基于超声波或末次月经),他们被规定5-ASA药物:(1)“早期怀孕”集团由妇女规定5-ASA药物从怀孕前三个月结束前30天,和(2)“整个怀孕”集团由妇女规定5-ASA药物在第一次妊娠末期。16第一组由所有孕妇没有规定任何形式的赔偿医学在怀孕前三个月的怀孕。第二个对照组由所有孕妇,除了那些对待5-ASA药物从概念到年底前三个月怀孕,从而允许使用其他药物的对照组。三分之一对照组由孕妇5-ASA药物治疗外怀孕,在怀孕之前或之后三个多月的对照组(IBD)。
检查疾病活动是否影响生育的结果,我们得到的信息并发使用类固醇(本地或系统性)规定在同一时期5-ASA处方,根据“早期怀孕”组和“整个怀孕”组(见上图)。
我们进行逻辑回归分析估计先天畸形的风险,死产,早产(少于37周妊娠)完成,与低出生体重(< 2500克)与5-ASA药物有关,母亲的年龄调整后,奇偶校验,和吸烟。低出生体重的风险估计孕龄和死胎此外调整。每一个怀孕是包含在分析作为一个独立的事件。我们使用“早期怀孕”组的数据来估计先天畸形的风险,因为这是器官的时期尤其容易产生畸形的风险。“整个怀孕”组的数据被用来估计死胎的危险,早产和低出生体重。
众所周知,畸形的有效性常常被误诊,之后医院记录审查暴露5-ASA无法证实所有的先天畸形的病例。然而,为了避免数据的不对称模式,我们包括所有情况下的畸形主要分析。局限于一个subanalysis我们估计先天畸形的风险包括只在5-ASA用户确认诊断畸形。
在分析中,我们分层的并发使用类固醇为了检查这个疾病活动的作为替代措施。
最后,评估疾病本身是否可能影响生育的结果,我们使用两个策略是,我们分层类型的疾病,我们使用的IBD对照组妇女没有规定5-ASA药物,从而比较同一患者基础疾病。这两种策略使用逻辑回归模型,考虑到相同的潜在的混杂因素。
结果
根据疾病5-ASA暴露女性分类。综述了门诊记录7名女性因为他们从来没有住院,和他们三个没有完成的标准IBD(未指明的IBD或结肠激惹)。5-ASA药物被规定在60怀孕“早期怀孕”组(18 CD怀孕,42 UC怀孕)和88年怀孕”整个怀孕”组(加州大学怀孕23 CD怀孕,65)。第一组由19 418怀孕(表1)。妇女规定5-ASA药物老,少抽烟,多经产妇。对疾病进行了统计处理后,吸烟者与CD和加州大学的患病率是41%和8%,分别。畸形、死胎、早产在用户5-ASA药物更普遍比非用户(表1)。
四个畸形注册“早期怀孕”组但对医院记录证实只有两个(诊断:无晶状体和闭锁的泪小管)。的母亲(CD)也收到了咪唑硫嘌呤在妊娠前三个月六个星期。另一个母亲(UC)只收到5-ASA。怀孕期间没有疾病活动。
有三例死胎女性怀孕期间曾规定5-ASA药物。后医院的记录,没有明显的原因给出两三个死产的“整个怀孕”集团(一个男,出生在33.6周的胎龄,体重2340克,长49厘米;和一个女性,死在胎龄为28.6周,体重1310克,长42厘米)。第三,出生在43周的胎龄,可能死于窒息的脐带。
有八例早产在整个怀孕”集团,包括两个死产。其他6个,两人医药引起(增加肝酶,严重的加州大学其他活动)和四个是自发的。
表2显示了调整后的优势比(或)对不同的不良分娩妇女规定5-ASA药物,包括分层相伴使用类固醇。我们发现先天畸形的风险增加,尤其是那些规定5-ASA药物和类固醇。有三个死产,两个女人规定5-ASA药物和类固醇,给20倍风险增加,但统计不准确的风险评估。此外,我们发现增加早产的风险,尤其是那些5-ASA药物单独规定。低出生体重的风险并没有大幅增加,当分析局限于足月妊娠(妊娠年龄≥37周),我们发现没有孩子与低出生体重。subanalysis,我们只包括两个确诊病例先天畸形的女人规定5-ASA药物和没有发现畸形的风险增加(或0.9(95%可信区间(CI) 0.2 - -3.8))。
如果第二个对照组是使用整个群体(包括妇女规定所有类型的药物5-ASA除外)——总体估计只有略低(数据没有显示)。
表3显示了分层后的结果为基本类型的疾病。主要的估计是早产的风险只会增加UC患者(或2.4 (95% CI 1.1 - -5.3)),和三个死产都在UC患者,给予那些风险增加了8倍已经规定5-ASA药物(或8.4 (95% CI 2.0 - -34.3))。
在表4中,我们使用IBD控制小组,规定妇女5-ASA药物但不是在怀孕之前或之后。使用这些控件,早产的风险仍在增加(或2.0 (95% CI 0.8 - -5.0)),和死产的风险显示风险增加了七倍女人规定5-ASA药物(或7.1 (95% CI 0.2 - -205.1))。
讨论
我们发现死胎、早产的风险增加妇女规定5-ASA药物怀孕期间。死产,早产的风险也同样增加当我们使用IBD患者作为控制(女人规定5-ASA药物但不是在怀孕期间)之前或之后。死产的风险最高的妇女中,加州大学曾规定5-ASA药物和类固醇,早产的风险是最高的女性与加州大学只用5-ASA药物。然而这些增加的风险可能是由于混淆的疾病活动而不是药物。此外,我们发现没有实质性的增加低出生体重的风险和风险显著增加关于先天畸形的总体水平。
当处方药物对炎症性肠病的妇女,一个必须考虑的好处和风险。胎儿可能受益于药物由于治疗疾病活动减少,但也可能导致不良出生结局和胎儿畸形。出于伦理方面的原因没有随机试验旨在评估5-ASA药物怀孕期间的安全。因此,我们必须进行临床决策的依据容易受到偏见的观察性研究,混杂,统计精度问题,因为出生的低频不良的结果。文献上5-ASA药物怀孕期间的安全是稀疏的,只存在一个对照研究中,例如,先天畸形和早产的风险(但不是死产的风险)估计。9其他研究包括两个案例系列19日到18岁的孩子5-ASA暴露的女性,11日,12和一个研究内部比较女性接受高剂量与低剂量mesalazine。10
我们的注册基础研究组成一个完整的处方数据库,防止选择性偏差。强度的研究是曝光测量是基于处方,而不是回忆。药物暴露基于自我报告使用可能导致回忆偏倚或确定下17在病例对照研究中是一个严重的威胁。另一个优点是,独立的接触测量,获得的结果数据和大多数的结果数据从医学出生注册表已被证明是有效的。18另一方面,我们没有遵从性的信息。病人不可能影响结果,但这种潜在的错误分类的暴露会低估我们的风险估计。这项研究的另一个弱点是,大多数我们的估计是受到统计精度低。
众所周知,先天畸形分类错误的。19 -21先天性畸形的风险可能被高估了我们包括所有四个注册情况的分析。然而,一些畸形的对照组也可能被错误归类,从而使失衡的风险的错误分类组如果我们排除了两个未经证实的病例。畸形生长的研究需要特别关注畸形不能被视为一个同质的结果因为致畸剂不均匀增加所有畸形的利率,而是选择畸形率增加。因此,在理想情况下应该考虑一个特定的而不是整体的畸形率。22因此群组研究只能检测大量增加特定缺陷的风险,和大多数队列研究是有限的能力来提供安全保证。因此,重要的是要报告所有数据在IBD妇女分娩增加我们的经验。
死产的风险增加的发现,尤其是在UC患者,是新的。在检查医院记录死产的女人规定5-ASA药物,我们发现死因没有特定的模式。死产的风险不是Diav-Citrin 5-ASA研究和他的同事估计。9先前的研究已经暗示IBD患者之间的关联和死产的风险增加。23 -25然而,这些研究旨在检查潜在的药物不良影响,事实上,这些研究没有药物使用数据。在我们分析的女性已经规定5-ASA药物和类固醇,作为疾病活动的代理,死产的风险进一步增加,这可能表明疾病活动的重要性和缺点。
患者的早产风险增加5-ASA药物只在协议其他5-ASA研究对照组(Diav-Citrin和他的同事9)。然而,我们还发现,女性早产的风险增加相关的只有由加州大学曾规定5-ASA药物。这种联系还没有被发现在其他的研究中,因为他们没有使用5-ASA药物的信息。2,23日,25日,26对早产的妇女规定5-ASA药物,一些医药引起,是自发的,一个模式,我们也可能会发现在检查的记录的控制。早产的风险仍然是增加使用IBD患者作为控制,这可能表明,使用5-ASA药物发挥作用的结果。另一种解释是,5-ASA药物的明显的影响由疾病活动抱愧蒙羞。规定的分析妇女5-ASA药物和类固醇,作为疾病活动的代理,增加早产的风险消失,这可能表明治疗有效的患者的疾病活动。
我们没有发现实质性的风险增加低出生体重与加州大学或CD疾病在女性曾规定5-ASA药物。没有早些时候的研究检验了这个方面。同意Diav-Citrin和他的同事们,9之后,我们没有发现低出生体重的风险增加限制分析足月分娩。
总之,我们的数据与不良出生结局IBD密切相关,这一发现已被建议在以前的研究数据对药物的摄入量。吸毒的信息在我们的研究中可能难以解释。是否造成死胎、早产风险增加,至少在一定程度上,通过疾病活动是不确定的。同时使用类固醇的分析表明,疾病活动是一个重要的危险因素一起出生的结果,因为使用5-ASA药物类固醇给死产的风险进一步增加。作为疾病活动可能不良出生结局的一个危险因素,我们的数据不能排除药物与疾病活动的影响这一事实可能对胎儿的保护作用。
确认
这项研究是西方支持的丹麦研究健康科学的论坛。