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肠上皮反应肠道病原体:紧密连接障碍,影响离子运输和炎症
免费的
  1. J伯克,
  2. V K Viswanathan,
  3. S D Savkovic,
  4. G赫克特
  1. 部分消化疾病和营养,芝加哥伊利诺伊大学和芝加哥退伍军人管理局医疗中心(西区分公司),芝加哥,美国
  1. 通信:
    G赫克特博士的消化系统疾病和营养,医学系,伊利诺伊大学芝加哥,840年代木街;CSB Rm 738 (m / c716),芝加哥,60612年,美国;
    gahecht在}{uic.edu

文摘

病原微生物在宿主肠道上皮细胞的影响是巨大的。无数的触发信号通路最终导致剧烈的生理功能的变化。这里,肠道细菌病原体的方式利用和影响三个主要讨论肠道上皮细胞的生理功能:改变紧密连接的结构和功能障碍,感应的液体和电解质的分泌,激活的炎症级联。这一领域的研究,这是十年前几乎不存在,现在已经爆炸,从而迅速扩大我们对细菌发病机制的理解。通过增加描述微生物的方式改变宿主生理,我们同时了解肠道上皮细胞的正常调节机制。

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  • MAPK, MAP激酶
  • MAPKKK MAPK激酶激酶
  • MEK,地图/ ERK激酶
  • 物,c-Jun氨基末端激酶
  • AP-1,激活蛋白1
  • cag
  • 细胞毒素相关抗原

http://dx.doi.org/10.1136/gut.52.3.439

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    肠道上皮的实现不仅仅是一个静态的外部环境障碍,大量的信息关于真核和原核相互作用已经聚集。现在明显的是,这是一个涉及到一个复杂和动态的双向互动之间的“相声”的物种。出现了一个新的语言和理解这些发现。我们不仅学到更多关于这些病原体篡夺我们防御的机制和改变细胞功能,我们更好地理解肠道上皮细胞的正常生理作用。新黎明消失,我们必须反思所学和考虑什么还有待发现。本综述的目的是给读者一个概述肠道病原体的不同机制诱导上皮反应。将讨论三大类epithelial-pathogen交互:改变紧密连接的结构和功能障碍,感应的液体和电解质的分泌,激活的炎症级联。值得注意的是虽然有些病原体主要激活上述途径之一,等沙门氏菌和大肠杆菌精通三种语言。

    紧密连接结构和屏障功能

    背景

    肠病原体设计了几种方法来破坏上皮细胞的紧密连接(TJ)。总的来说,这是通过改变细胞的细胞骨架或特定紧密连接蛋白的影响。紧密连接监管通过细胞骨架可能发生间接通过改变perijunctional肌动球蛋白环或直接通过改变特定TJ蛋白(图1)。特定TJ蛋白的破坏会导致细菌派生蛋白酶降解或生化改变如磷酸化和去磷酸化。这些过程可能导致上皮微扰功能如建立电化学梯度由活跃的矢量生成运输和paracellular渗透率。客观,套的功能可以测量作为一种减少transepithelial电阻(TER)和增加paracellular通量等大分子的甘露醇。在下一节中,特定的细菌诱导机制TJ中断的例子将讨论。

    图1

    上皮紧密连接(TJ)可以改变各种病原体,以及阐述了毒素。这些影响可能源于TJ蛋白如occludin的直接修改,claudin ZO-1,或变更的perijunctional肌动球蛋白环。中介信号的步骤在这些过程中没有完全的特征,和TJ蛋白之间的确切关系混乱和肌动球蛋白环中断目前不清楚。蛋白激酶CαPKCα;蛋白激酶CβPKCβ;EPEC,致肠病的大肠杆菌;多层陶瓷,肌球蛋白轻链;哈,血凝素。

    紧密连接的破坏由于细胞骨架的改变

    艰难梭状芽胞杆菌

    艰难梭状芽胞杆菌是一种厌氧细菌抗生素相关pseudomembranous结肠炎。这种细菌的致病性是归因于细化两个肠毒素,毒素和真核细胞毒素b接触这些毒素引起退化的丝状肌动蛋白和可溶性肌动蛋白水平增加,导致细胞舍入。1,2功能,降低和增加通量paracellular标记,如甘露醇和棉子糖时,指示TJ破坏。2,3这些结构和功能的变化似乎是由于毒素诱导修改ρ的蛋白质家族。4,5ρ蛋白(ρ,Rac, Cdc42)调节多种细胞功能,如细胞形状、信息交互、和套,通过肌动蛋白细胞骨架的组织。6,7毒素A和B monoglucosylateρ,Rac, Cdc42使用UDP-glucose co-substrate。这导致失活的ρgtpase和丝状肌动蛋白退化。5,8组织的损失perijunctional f -肌动蛋白失活后环ρ的毒素被认为是一个关键事件的机制和溶质paracellular通量的增加降低了毒素暴露的肠道上皮细胞。9与C固执的毒素诱导肌动蛋白解聚是TJ蛋白的运动如ZO-1 occludin远离TJ和肌细胞的细胞质中。9

    ”C固执的诱导TJ破坏可能是由于改变细胞骨架和直接影响TJ蛋白”

    毒素介导下降TER先于细胞形态学和TJ超微结构的变化,2这表明C固执的也可能直接影响TJ蛋白。最近的一项研究发现,毒素增加了ZO-1的再分配从套与蛋白激酶的激活Cα(PKCα)和蛋白激酶Cβ(PKCβ)。10抑制PKCα和PKCβmyristoylated PKCα/β阻断毒素介导RhoA glucosylation, ZO-1易位,和细胞四舍五入,起诉这些信号通路的近端参与。这些发现表明,C固执的诱导TJ破坏可能是由于改变对TJ蛋白细胞骨架和直接的影响。

    大肠杆菌

    致肠病的大肠杆菌(EPEC)阿森纳有一个复杂的生物。EPEC坚持表面的上皮细胞,引起细胞骨架蛋白的积累的网站下面附件产生附加和消除病变特征。11III型分泌器允许的表达效应分子插入宿主细胞。这些蛋白质引发广泛的细胞事件包括改变电解质分泌,TJ屏障的破坏,和炎症。当T84人类肠道上皮膜感染了EPEC、剂量和时间依赖性下降后发生。12日,13突变株的III型分泌不足有一个衰减的影响。13日,14双重甘露醇和22Na+通量的研究证实,渗透缺陷在TJ的水平。12发生这种情况通过钙和肌球蛋白轻链激酶(MLCK)依赖的过程。15EPEC感染肠道上皮细胞刺激磷酸化的20个kDa肌球蛋白轻链(MLC20) MLCK,会计部分的EPEC诱导TJ破坏。MLC20磷酸化MLCK刺激细胞骨架收缩,包括perijunctional肌动球蛋白环。16这个事件导致的下降和paracellular渗透率的增加17日,18可能通过施加张力的细胞膜在该地区zonula adherens perijunctional的肌动球蛋白环插入。这种紧张是传播TJ paracellular渗透率,从而增加。另外,细胞骨架收缩可能会影响TJ蛋白通过直接交互。事实上,改变occludin EPEC已被证明,跨膜TJ蛋白对障碍的形成很重要。19日,20.occludin的磷酸化对TJ的本地化要求复杂。21日,22由EPEC感染后,从TJ occludin转移到细胞的胞质,伴随着蛋白去磷酸化的事件。23这些发现与暂时的下降。逆转occludin的变化和额,回到基线发生后消除感染庆大霉素。此外,抑制丝氨酸/苏氨酸磷酸酶阻止EPEC诱导occludin和内涵的变化,暗示他们的参与TJ的规定。这是否磷酸酶活动主机或细菌仍有待看见派生而来。

    病原体基因相似,肠出血大肠杆菌(肠出血性大肠杆菌)也会降低后,增加了甘露醇的paracellular通量,改变ZO-1分布。24这一过程所涉及的信号通路包括MLCK和传统PKCs。相比之下,传统的PKCs似乎不参与EPEC套中断有关。25因此,尽管肠出血性大肠杆菌和EPEC功能扰动引起相似,不同的机制似乎是负责任的。

    紧密连接的破坏由于细菌蛋白酶派生而来

    脆弱拟杆菌

    脆弱拟杆菌是一个细菌,破坏套TJ蛋白水解降解的蛋白质。Diarrhoeic株B fragilis产生一个20 kDa称为细胞外毒素B fragilis肠毒素(BFT)或fragilysin。26日,27这种毒素是metalloprotease与锌结合主题和有能力几蛋白质水解,包括明胶、纤维蛋白原和肌动蛋白在体外。28当应用于T84单层膜,这种毒素引起paracellular渗透性增加和减少。29日,30.这种反应更戏剧性的毒素应用于基底外侧时,而不是顶端表面上皮细胞层。29日同时,瞬态增加短路电流(Isc),反映出净离子运输,被毒素时应用基础但不是水。29日的变更和Isc暂时不一致表明独立通路导致这些影响。形态学、细胞表现出舍入和微绒毛的损失。29日,31日对f -肌动蛋白染色显示分散在顶端perijunctional从正常位置环和微绒毛。也发现了类似的结果本机人类结肠组织。32

    ”脆弱拟杆菌是一个细菌,破坏套由TJ蛋白水解降解蛋白质”

    BFT的进一步研究显示该网站的蛋白水解作用的细胞外域zonula adherens蛋白质,钙粘蛋白。33Immunofluorescent HT-29细胞的共焦显微镜显示完全丧失的钙粘蛋白染色后一个小时的BFT曝光。使用抗体免疫印迹分析钙粘蛋白的胞质域释放28和33 kDa片段完整120 kDa蛋白质与BFT孵化。预测结合钙粘蛋白的细胞内和跨膜域的重量大约是30 kDa,表明解理发生在质膜附近。与最初的ATP相比独立乳沟钙降解28和33 kDa碎片和毒素诱导形态变化要求细胞ATP。这些发现表明,最初的乳沟一步是直接由BFT,但宿主蛋白酶负责随后的退化的钙粘蛋白和肌动蛋白的改变。理论上,蛋白水解作用的钙粘蛋白的胞内域可能会扰乱协会与β-catenin钙粘蛋白,α-catenin链接钙粘蛋白,因此导致肌动蛋白的破坏。

    霍乱弧菌

    霍乱弧菌是另一个改变的肠道病原体通过精化蛋白酶的屏障功能。就像B fragilis,V霍乱分泌一种锌绑定metalloprotease,称为血凝素蛋白酶(HA / P),有能力采取行动在各种基板,包括霍乱毒素、El Tor溶细胞素/溶血素毒素,和CTXϕ。34 -36的突变株V霍乱埃尔托型的(CVD110)表达HA / P,但不是毒素ctxA zot,雨蛙或血管,减少教堂和诱导改变在f -肌动蛋白的分布和ZO-1培养的上皮细胞。37进一步调查表明,HA / P降解occludin为两个截然不同的片段而ZO-1完好无损。38Immunofluorescent染色使用抗体occludin的胞内域显示,这种蛋白质的胞质部分留在细胞边缘。特定的细菌metalloprotease抑制剂Zincov废除occludin退化和肌动蛋白重排。这些发现表明,HA / P诱导occludin的乳沟,ZO-1变更,重新排列的肌动蛋白因此导致TJ中断。

    紧密连接蛋白的细菌受体

    perfringens梭状芽胞杆菌

    最近证明和有趣的角色由TJ蛋白在细菌的发病机制是一个受体细菌毒素。perfringens梭状芽胞杆菌是一种厌氧细菌,胃肠道疾病和食物传播的一个重要原因也可能导致抗生素相关腹泻。39 -41疾病是由C perfringens肠毒素(CPE)生产菌株。42CPE C终端绑定域名,当毒素的生物活性部分本地化的N末端。43岁的44暴露的肠道细胞CPE导致组织损伤液体和电解质分泌紧随其后。45岁的46在绑定到细胞表面,CPE仍然与等离子体膜和膜透性增加。47CPE膜相互作用导致一系列的复合物的形成,90年,135年,155年和200 kDa,被认为是能够形成毛孔顶端质膜。48岁的49CPE绑定与90 kDa复杂的形成作为前体的形成一个更大的孔隙形成复杂49。Katahira等证明一个20 kDa蛋白质州立CPE细胞作为受体,它们称为CPE-R。50两个同源蛋白质在人类肠道上皮细胞,最初叫hCPE-R hRVP-1,随后被确定为claudin家族的成员,因此更名为claudin-3 claudin-4。51岁,52进一步调查确定200 kDa CPE复杂,但不是小复合物,也包含TJ occludin的蛋白质。53特定的点突变的N末端CPE废除较大的复合物的形成,而形成的小90 kDa复杂的影响,53表明occludin的存在在较大的复杂不仅仅是由于occludin-claudin交互。从结构上看,CPE可以诱导破坏TJ纤维和删除claudin-4从套应用于基底外侧表面鼠肝细胞。54C末端部分仅能引起相同的MDCK细胞的变化,尽管这片段缺乏细胞毒性的活动。55这些形态变化关联暂时paracellular通量下降和增加。

    随后发现TJ的跨膜蛋白claudin-3和4作为细菌毒素受体CPE,据报道,另一个TJ跨膜蛋白,联接的粘附分子,函数作为呼肠孤病毒的受体。56此外,柯萨基病毒和腺病毒受体最近承认TJ的跨膜组件。57在这个评论仅限于致病菌对肠道功能的影响,这些研究将不讨论的细节。

    液体和电解质的分泌

    背景

    肠上皮细胞有显著的液体和电解质的吸收能力。大约8 - 9升的液体进入肠道每天除了100 - 200毫升/天是在正常条件下吸收。复杂的运输途径,严格控制下的各种神经递质、激素、炎症介质,和管腔内的内容,存在执行这个函数。当这个系统中断,例如,与细菌感染可能会导致腹泻。以下部分着重于生物细菌引起的腹泻。

    上皮细胞电解质运输

    氯化物分泌腔的水合作用的原则决定因素。钠和氯化物分泌,paracellular运动。因此而积累的腔的氯化钠为水的扩散提供了一个渗透梯度。氯化物分泌包括几个转运蛋白的共同努力。氯通过的行动进入基底外侧膜钠/钾/ 2氯转运蛋白。能源的运输主要是提供的内在指导钠梯度设置管基底位于Na, K-ATPase。K+频道,还基底,为运输提供出口路线K+。对水位于营地依赖囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道负责大部分的氯化顶端分泌。也有钙激活氯通道(中国)分泌氯的反应增加细胞内钙水平。58即氯化病原体刺激分泌的机制通过这两种转运蛋白是图2中所示。

    图2

    各种肠病原体引起氯通过刺激分泌反应的两个顶端氯化物分泌通道,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道或钙激活氯通道(中国)。除了直接激活这些渠道的各种机制,促炎的各种病原体引起的流程也有能力刺激氯化物分泌。从而诱导的促炎细胞因子白介素8刺激中性粒细胞的轮回腔分泌5′AMP。转换的核苷酸的促分泌素腺苷导致氯化物分泌。同样,由各种病原体导致诱导一氧化氮cGMP氯化物分泌的依赖。DAG甘油二酯;TDH耐热直接溶血素;韦,TDH相关溶血素;不,一氧化氮;铂族元素2前列腺素E2;cox - 2环氧酶2;ETEC,产肠毒素的大肠杆菌;EAEC, enteroaggregative大肠杆菌;PLC,磷脂酶C;CaMKII钙调素依赖的蛋白激酶;5-bisphosphate PIP2,磷脂酰肌醇4;IP3、肌醇1,4,5-trisphosphate。

    环腺苷酸介导体液分泌

    各种病原体,包括V霍乱,大肠杆菌,沙门氏菌,空肠弯曲杆菌,痢疾,铜绿假单胞菌在营地,调解氯化物分泌相关的时尚。59岁的60这通常是通过肠毒素的精化。这些毒素的原型和最佳特征是AB5肠毒素的家庭。霍乱毒素从V霍乱和I型(LTI)和II型(LTII)热不稳定肠毒素大肠杆菌这一组。这些毒素包含一个B亚基共价结合到5相同的多肽。B亚基形成pentameric结构和负责毒素结合到细胞表面。的受体B亚基是神经节苷脂的低聚糖域受体。结合特异性是由B亚基。例如,霍乱毒素和LTI绑定到神经节苷脂GM1,而LTII变种LTIIa和LTIIb绑定到GD1b和GD1a,分别。61年,62年的一个亚基是保持酶的活性部分毒素。它包含一个蛋白酶敏感”尼克网站”和二硫化物键。劈理的尼克网站和减少二硫化物键导致两个单独的蛋白质亚基的释放,1和一个2。具有活性的1亚基ADP-ribosylatesα-subunit Gs, G蛋白家族的一员。ADP-ribosylation G的sα使其分离的膜结合βγG年代复杂。一旦自由,它结合并激活腺苷酸环化酶的催化亚基位于基底外侧膜。63年由此产生的增加细胞内营水平导致营地依赖的蛋白激酶的激活和随后雌性生殖道。最终结果是电致Cl的刺激−分泌和大量腹泻。事实上,雌性生殖道−−/老鼠不分泌液体暴露在霍乱毒素。64年霍乱毒素也可能间接影响肠道分泌通过诱导肠神经系统释放增加5 -羟色胺的水平。65年

    环磷鸟苷介导体液分泌

    在生理条件下,增加细胞内cGMP也能导致磷酸化和激活的雌性生殖道cGMP依赖蛋白激酶二世,导致氯和碳酸氢盐分泌。66年鸟苷酸环化酶负责代的GMP。几个亚型的跨膜鸟苷酸环化酶存在时,本文将重点讨论鸟苷酸环化酶C (GC-C),即受体利用细菌病原体。

    Guanylin和uroguanylin内源性小肽刺激小肠通过激活的氯和碳酸氢盐分泌GC-C。67年,68年一些细菌复杂的热稳定毒素(ST)和guanylin和uroguanylin分享相当大的同源性。67 -69年圣绑定GC-C增加细胞内cGMP,启动信号级联,导致雌性生殖道的磷酸化氯和碳酸氢盐分泌紧随其后。

    圣一个从产肠毒素的大肠杆菌股50%同源guanylin和是第一个发现毒素激活cGMP。随后,阐述ST-like发现了许多其他病原体毒素。Enteroaggregative大肠杆菌产生一个ST-like毒素,称为EAST1,这是类似于guanylin的功能和结构。70年,71年EAST1表型也被确定与重要的频率在肠出血性大肠杆菌(88.0%),肠出血性大肠杆菌血清组O157: H7 (100%)、EAggEC (41 - 86.6%), EPEC(22 - 58.3%)、产肠毒素的大肠杆菌(41%)和沙门氏菌物种(11.9%)。72年,73年。肠出血性大肠杆菌感染的EAST1基因染色体定位而在其他质粒编码大肠杆菌物种。鼠疫enterocolitica,V霍乱弧菌(O1和non-O1菌株),肺炎克雷伯菌产生热稳定的毒素,也参与了这些生物引起的腹泻。74 -76年

    介导钙液分泌

    细胞内钙含量通常很低(大约100海里),都在紧张的生理控制之下。细胞内钙浓度的变化是瞬态,即使在兴奋剂的继续存在。钙是隔离分成三个隔间,细胞外空间,线粒体和non-mitochondrial细胞内的商店。许多神经激素的物质,包括乙酰胆碱、血清素,碳酰胆碱、缓激肽,可以增加细胞内钙通过改变这些商店的渗透率。77 -80年结合配体受体导致激活相关的膜磷脂酶c。这种酶水解磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP)2),释放肌醇1,4,5-trisphosphate (IP3)和甘油二酯(DAG)。知识产权3然后行为增加细胞内钙含量虽然DAG激活PKC。

    ”弧菌parahaemolyticus是一个重要的全球肠胃炎的原因与耐热性的直接溶血素(TDH)毒素主要毒性因素”

    第一个中国商用飞机有限责任公司于1998年被克隆的人。81年这些水位于通道被激活在胞质钙增加。监管这些通道是复杂的,涉及钙调素依赖的蛋白激酶磷酸化的CaMKII甚至PKC。81年,82年弧菌parahaemolyticus是一个重要的全球肠胃炎的原因与耐热性的直接溶血素(TDH)毒素作为一个主要的毒力因子。TDH积极菌株引起溶血Wagatsuma琼脂培养基,称为神奈川现象。TDH已被证明导致肠道液体分泌,细胞毒性,剂量依赖性增加细胞内钙。83年在实验模型中,TDH Isc当应用于支架表面的增加引起结肠上皮细胞抑制的4,4′-diisothiocyanatostilbene-2, 2′-disulphonic酸,中国商用飞机有限责任公司的抑制剂。同样,PKC抑制剂减毒的增加细胞内钙和Isc TDH造成的,这表明PKC诱导磷酸化也参与其中。84年神奈川现象负弧菌parahaemolyticus产生一个TDH相关溶血素也增加Cl−分泌,提高细胞内钙与TDH类似水平。85年

    指出,无菌微生物病原体,尤其是轮状病毒,在儿童严重腹泻的常见原因,86年还利用一个基于钙机制来刺激肠道分泌。这涉及到非结构性的表达糖蛋白NSP4充当病毒肠毒素引起钙依赖的氯化物分泌。87年,88年NSP4展示了通过增加细胞内钙释放细胞内的商店和通过质膜,通过激活磷脂酶C和IP介导的3动员。89年

    细菌宿主派生因素驱动增加氯化物分泌

    除了函数直接作为促分泌素的细菌毒素,细菌感染宿主肠道上皮细胞也可以上调表达的宿主派生产品,通过自分泌或旁分泌的影响,也刺激肠道,主要是氯,分泌。这样的二次事件将在本节中讨论。

    甘丙肽

    最近,甘丙肽已被认可为中介的肠道离子分泌反应由肠道细菌病原体感染。甘丙肽是一种神经肽释放肠神经系统的神经末梢。90年除了它能调节肠道蠕动,甘丙肽诱导氯在人类肠道上皮细胞通过分泌galanin-1受体的激活(Gal-1R)。91年,92年有趣的是,克隆Gal-1R透露假定的核转录因子的存在κB (NFκB)绑定图案。93年后来的研究证实,Gal-1R表达式是调节NFκB依赖的方式,而这种upregulation在液体分泌细菌感染中所起的作用,以及在DSS诱导结肠炎。94年,95年

    “肠肠出血性大肠杆菌感染病原体,EPEC、ETEC鼠伤寒沙门氏菌,弗氏志贺菌都显示增加Gal-1R表达在体外和体内”

    具体来说,肠肠出血性大肠杆菌病原体、EPEC ETEC,鼠伤寒沙门氏菌,弗氏志贺菌都显示增加Gal-1R表达在体外和体内。氯对甘丙肽分泌反应因此强调这些病原体感染后的模型系统和显著减少以及Gal-1R Gal-1R抗体−−/老鼠。96年进一步的研究证明了甘丙肽诱导分泌反应介导钙事件虽然这些刺激通路的细节尚未定义。94年,96年进一步调查这个过程揭示了一个更广泛的角色Gal-1R表达和激活分泌性腹泻。97年,98年

    一氧化氮

    另一个主机中细菌诱导一氧化氮(NO)分泌代理。在肠道上皮细胞没有有几个重要的功能,包括功能和抗菌活性的监管障碍。99 -101年没有被转换的合成l精氨酸,l瓜氨酸的一氧化氮合酶(NOS)。102年最近,它已被证明,没有能够刺激肠道上皮氯化物分泌增加细胞内cGMP水平。103年几个肠病原体,甚至脂多糖(LPS),已被证明激活诱导NOS(间接宾语)。104年侵袭性细菌年代都柏林,年代flexneri,enteroinvasive大肠杆菌(EIEC),弗氏志贺菌,但不是非致病性的非侵入性的生物,能够诱导伊诺表达式。98年,105 -107年这些病原体感染是提高细胞内cGMP和电致氯化物分泌。98年这些反应是减毒NFκB和酪氨酸激酶抑制剂,从而暗示他们的参与途径。107年

    前列腺素

    前列腺素是花生四烯酸代谢的产物环氧酶通路。前列腺素E2(铂族元素2H)生产的酶是催化了前列腺素合成酶(PGHS)和氯化刺激分泌上皮细胞。108年,109年。侵袭性细菌痢疾,都柏林沙门氏菌,伤寒沙门氏菌,鼠伤寒沙门氏菌,鼠疫enterocolitica和EIEC,但不是非致病性细菌,诱导的表达PHGS-2铂族元素和它的产品2和PGF2α,导致氯分泌。110年与其他病原体包括发现了类似的结果隐孢子虫以及,幽门螺杆菌,痢疾阿米巴。111 -113年环氧合酶2 (cox - 2)感应年代都柏林和EIEC也导致增加前列腺素生产,反过来,导致氯分泌。98年显然因此感染肠道病原体的宿主细胞反应可以导致肠道分泌过程,并最终腹泻,通过各种机制。主机的优点是潜在的“冲洗”肠道流明和合成清除病原微生物。这个过程对微生物的优点是传播潜力增加额外的主机。

    肠上皮反应的病原体:激活的炎症级联

    背景

    除了对套、水和电解质的分泌,影响肠道病原体也能够煽动胃肠道粘膜炎症的发生。虽然有几种不同的机制,这可能发生,常见的最终响应是细胞因子的释放,炎症细胞的趋化因子,招聘。的方式进行这个过程是复杂的,因此不能完全理解。最近的角色描述蛋白质点头,toll样受体(通常),CD14、病原体相关识别模式无疑揭示这些复杂的相互作用和响应。这个话题最近研究进展114年所以这里将不讨论。相反,本文的重点将是有限的信号通路激活炎症的主要监管机构,NFκB。

    “除了套、水和电解质的分泌,影响肠道病原体也能够煽动胃肠道粘膜炎症”

    有巨大的分歧被激活的信号通路系统不仅由不同病原体,通过一个单一的有机体。例如,激活NFκB EPEC感染,有丝分裂原激活蛋白激酶(地图),酪氨酸激酶,PKCs,所有参与诱导炎症反应。信号分子参与这个过程的详细知识和他们的战略位置图不仅可以更好地理解细菌和宿主之间的相互作用,但还将提供洞察临床情况下,炎症是不加以控制,如炎症性肠病。本节开头的概述在肠道炎症介质和信使系统。最后,该机制将讨论特定的细菌病原体引起的炎症。

    炎症介质

    肠病原体引起的表达上皮细胞特征的细胞因子,招募网站效应细胞清除感染的生物体。粘膜免疫系统非常引人注目的能力抵御入侵的病原体,但不应对共生的菌群或饮食抗原。肠道病原体的方式启动炎症信号复杂,刚刚开始被阐明。细菌粘附或入侵后,上皮细胞通过分泌和表达特点做出反应的细胞因子、粘附分子,主要组织相容性复合体(MHC)二类分子。这些分子的表达是受各种核转录因子和蛋白激酶,招募各种各样的效应细胞,包括中性粒细胞,单核细胞,淋巴细胞和嗜酸性粒细胞感染的网站。

    上皮控制中性粒细胞transepithelial迁移是由两极分化不同的趋化因子的分泌。例如,白介素8 (IL)分泌肠上皮的基底对病原菌或特定的促炎细胞因子(图3)。这种两极分化的分泌会导致引发的梯度,通过细胞外主要负责中性粒细胞迁移矩阵模型的上皮细胞和上皮细胞的顶端表面。115年一旦在牙龈表面,还需要进一步的信号来完成transepithelial迁移,中性粒细胞将战略定位毗邻病原体。最近描述了这样一个信号是一个水、分泌因子响应年代沙门氏菌感染感染,称为病原体引起上皮衍生化学引诱物(进行)。这似乎是纯粹的趋化中性粒细胞和不产生过氧化物生产或脱粒。116年这个分子是等待的进一步描述。

    图3

    促炎的关键通路引起的肠道病原体导致核因子κB (NFκB)介导的转录白介素8(引发)。分泌引发,除了因素如病原体引起上皮衍生化学引诱物(进行),刺激中性粒细胞的transepithelial迁移。管腔内的中性粒细胞目标毁灭的病原体。精确的细菌组件参与引发炎症反应和信号通路相关的细节尚未确定在所有情况下。有丝分裂原激活蛋白激酶(p38 c-Jun氨基末端激酶(物),和ERK1/2)在许多这些通路中发挥核心作用。病原体相关分子模式,如脂多糖(LPS)和鞭毛蛋白,结合同源toll样受体(通常)引起响应。最后,non-IL-8介导炎性通路还存在于上皮细胞。PKC蛋白激酶C;EPEC、致肠病的大肠杆菌;IκB,抑制蛋白质κB;IKK IκB激酶;尼克,NFκB诱导激酶;AP-1,激活蛋白1。

    有趣的是,一旦发生中性粒细胞的transepithelial迁移和这些细胞腔的位置,他们也有助于肠道上皮氯化物分泌。中性粒细胞释放5′AMP,由顶端膜酶转化为腺苷5′ectonucleotidase (CD73)。117年交互的腺苷肠道腺苷受体A2b刺激的分泌Cl−通过Gαs和营地依赖机制。118年

    信号转导途径

    核因子κB

    NFκB显然在肠道炎症中起着举足轻重的作用。有证据表明,它还控制在某些细胞系凋亡。119年,120年NFκB控制本质上所有的促炎细胞因子的表达,趋化因子,免疫受体和细胞表面粘附分子包括IL-1β,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、il - 6,引发,白介素,进气阀打开,细胞间粘附分子1,血管细胞粘附分子1,T细胞受体α,MHC II级分子。侵入性和非侵入性的肠道病原体,但不是共生的菌群,通过激活NFκB触发炎症级联。所示的临床重要性的存在激活NFκB小肠隐窝细胞的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者。这个激活与疾病活动密切相关的大小和细胞因子包括引发和il - 6的表达。121 -123年

    “NFκB显然在肠道炎症中起着举足轻重的作用

    活动NFκB异性,或为存在于细胞质中,必然会抑制IκB家族的成员之一,蛋白质。IκB激酶(IKK)磷酸化丝氨酸残基IκB,针对它的泛素化水解酶,从而解放NFκB。离解的NFκB IκB揭露核易位NFκB领域,允许它进入细胞核和激活转录的基因,包括那些参与炎症。

    最近的研究表明,磷酸化的NFκB RelA / p65亚基NFκB依赖转录诱导也是必要的。负责这种磷酸化的激酶事件最近才被确认。例如,TNF-α诱导p65磷酸化酪蛋白激酶ⅱ介导的。124年,125年磷酸化的p65蛋白激酶需要高效转录激活蛋白CBP绑定。126年PKCζ127年以及phosphotidylinositol 3激酶128年使p65磷酸化也得到了证实。

    负责激活的细胞外信号NFκB很多,仍在定义但IKK的激活是常见的这些刺激终点。IKK被磷酸化激活但执行该任务的分子在体内是未知的。某些MAP激酶(MEKK1, MEKK2 MEKK3,尼克)已被证明使磷酸化IKK体外但是他们体内调节作用还没有被定义。

    等细胞因子,激活NFκB TNF-α和il - 1,是由他们的交互与同源受体位于细胞膜。在这些情况下,NFκB诱导激酶(尼克)与这些受体的胞内域引发一系列复杂的下游信号事件,最终激活IKK和,反过来,NFκB。然而,有越来越多的证据表明细菌使用细胞因子独立通路激活NFκB。129年细菌刺激NFκB通路的机制,一个感兴趣的领域,讨论如下。

    MAP激酶

    MAP激酶(MAPK)家族是许多信号转导途径参与,包括炎症反应。虽然这个家庭可能参与膜、胞质、细胞骨架,和核过程,他们通常目标转录因子影响多样化的细胞功能,包括细胞因子的生产,130年,131年有三个平行MAP激酶级联、ERK物,人们可以同时或独立激活。级联是由激活MAPK激酶激酶(MAPKKK)。定义的一个最佳手段MAPKKK激活是通过受体酪氨酸激酶。132年受体配体结合造成的自身磷酸化诱发的招聘SH2包含适配器蛋白质,后来招募膜附近的鸟嘌呤核苷酸交换因子,促进三磷酸鸟苷结合Ras。三磷酸鸟苷结合Ras结合蛋白质激酶Raf-1和b - raf从而增加他们的蛋白激酶活性。Raf-1然后b - raf使磷酸化MAPKK,也叫做地图/ ERK激酶(MEK),后来激酶磷酸化,激活地图。

    erk的通路被激活了细胞的系统。从许多受体导致激活ERK信号通过Ras-Raf1-MEK。130年Ras独立通路包括Raf1和PKCδ也被描述。133年此外,可以激活ERK通路PKCζ通过其互动MEK /激活。134 -138年下游,ERK可能参与NFκB通过MEK的规定,已被证明能够激活IKK-α和IKK-β。139年,140年

    蛋白激酶C

    PKC家族由11确定成员分成三个小组,在某种程度上,在生化和序列同源性。141 -143年传统PKCs (cPKC-αβ1β2,和γ)钙和DAG依赖的方式激活。小说PKCs(η,nPKC-δ,ε和μ)钙独立但DAG依赖。非典型PKCs (aPKC-ζ和λ/ι)DAG和钙是独立的,与传统小说PKCs相比,不应对佛波醇酯。不同的同形像有信号和组织特异性。例如,PKCζ参与信号转导途径细胞增殖和生存的关键。134年,144年,145年这是最有可能通过激活ERK和NFκB转录因子。136年,137年,146 -152年研究已经证明,非典型PKCs所需TNF-αNFκB诱导激活。153年此外,PKCζ可以激活IKKβTNF-α刺激细胞通过增强与IKK的交互。135年,149年,154 -156年另外,PKCζ可以使磷酸化p65 NFκB从而增加其DNA结合活性的亚基。127年

    总之,上面概述突出的复杂和冗余特性的规定NFκB激活。这奇异的参与转录因子在很多关键的细胞反应要求如此严格但重叠的监管水平。

    细菌性炎症激活和二级信使

    许多肠道病原体激活炎症反应。这是否有利于细菌或主机仍存在争议。在大多数情况下,这可能是两者的结合。细菌可能使用入侵宿主细胞的装置,连接或细菌蛋白质的合成。反过来,这种剥削的哺乳动物分子通常会导致的激活机制,明确的入侵者。病原体利用许多诱发的炎症级联。这种冗余保证炎症是结果。上述信号通路和激酶通常利用来实现这一目标。

    “入侵本身并不必要诱导炎症”

    感染上皮细胞层等入侵细菌的菌株都柏林沙门氏菌,痢疾,鼠疫enterocolitica,单核细胞增多性李斯特氏菌,enteroinvasive大肠杆菌结果促炎细胞因子的表达,如引发、单核细胞趋化蛋白1,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,TNF-α。157年,158年相反,细胞因子基因表达不是感染后诱发结肠上皮细胞的非侵入性的细菌链球菌宝,肠球菌都有效,大肠杆菌029年血清型,或非侵入性原生动物寄生虫兰伯氏贾第虫。157年然而,入侵诱导炎症本身并不是必要的。抑制入侵年代都柏林和年代沙门氏菌感染不废除IκB退化,激活NFκB引发分泌,但细菌粘附是必需的。159年,160年

    特定的病原体

    鼠伤寒沙门氏菌

    鼠伤寒沙门氏菌是一个典型的细菌在感染导致一个健壮的炎症反应。这主要是基底介导通过分泌引发和招聘和激活的中性粒细胞。161年然而水、分泌和il - 6可能也参与炎症反应。162年最近,它已被描述,可溶性鞭毛蛋白在上皮细胞内进行基底外侧膜激活NFκB,抒发引发分泌,诱发伊诺表达式。160年,163年,164年的极性鞭毛蛋白活性是由于基底完全本地化的受体TLR5。165年鞭毛蛋白的参与TLR5还导致招聘的适配器MyD88蛋白膜。这些入侵表型的效应是独立的沙门氏菌。166年

    ”鼠伤寒沙门氏菌诱导激活NFκB和引发的分泌是通过钙依赖的磷酸化IκBα”

    鼠伤寒沙门氏菌诱导激活NFκB和引发的分泌是通过钙依赖IκBα的磷酸化。抑制细胞内钙废除引发分泌增加应对感染。167年物,MAP激酶ERK和p38也激活在上皮细胞感染鼠伤寒沙门氏菌并可能参与炎症反应的充分表达。这激活依赖于入侵III型分泌有关。抑制p38 SB203580减少年代沙门氏菌感染诱导引发分泌。168年其他研究者已经发现,尽管ERK1/2和物Caco-2细胞被激活年代沙门氏菌感染感染,抑制由菠萝蛋白酶的激活并不妨碍引发分泌,入侵Caco-2细胞,或transepithelial阻力下降所致沙门氏菌。事实上,菠萝蛋白酶矛盾的原因引发的协同增加生产沙门氏菌感染。169年在单核细胞系(U937),鼠伤寒沙门氏菌名叫激活转录因子激活蛋白1 (AP-1)和NFκB通过MAP激酶级联激活。Raf-1增加孔蛋白介导的磷酸化,是伴随着MAPK激酶的磷酸化½12 (MEK1/2), p38, ERK1/2和物。p38的抑制,但不是MEK1或Raf-1,变弱孔蛋白介导的激活AP-1 NFκB。170年总的来说,这些信息提供了证据,尽管MAP激酶被激活年代沙门氏菌感染感染,也许只有p38是参与调制引发的表达式。剩下的MAP激酶激活的作用仍有待确定。体外研究表明沙门氏菌入侵可以从诱导中性粒细胞的能力解耦合的轮回。与此一致的是,释放进行不需要的但确实需要SPI-1细菌条目。SPI-1编码蛋白质生被证明需要和满足诱导中性粒细胞轮回而不是细菌进入。171年感染后,生诱发的招聘GTPase ARF6及其鸟嘌呤交换因子阿诺顶端膜。172年激活ARF6导致激活磷脂酶D的在这个网站。这种酶生成的磷脂酸转化为DAG然后新兵PKC顶端膜。这反过来触发信号级联,导致释放进行腔。进行,一个稳定的分子(< 1 kDa)诱发涉及G蛋白信号转导级联G我和海拔的胞内钙。173年因此ARF6似乎独立行动引发的途径。

    致肠病的大肠杆菌

    EPEC的发病机制涉及到复杂的host-bacterial交互包括亲密的依恋,III型分泌,和交付的效应分子进入宿主细胞。174年就像沙门氏菌,通过激活NFκB EPEC诱导引发分泌。但是,与沙门氏菌钙,这发生在一个独立的方式。14日,175年,176年EPEC也激活了MAP激酶ERK1/2, p38和物。这些激酶的抑制不但是影响EPEC诱导套中断或肌动蛋白积累下的细菌依附,但显著减少引发分泌。176年,177年PKCζ似乎也参与EPEC诱导炎症相互作用和激活IKK。129年EPEC也已被证明能够促进其他信号转导途径在IEC包括酪氨酸激酶,178年磷脂酰肌醇3-kinase,179年和传统的PKCs。180年这些信号通路的贡献EPEC发病或宿主反应尚未定义。

    艰难梭状芽胞杆菌

    艰难梭状芽胞杆菌致病性微生物负责pseudomenbranous结肠炎和一些温和形式的抗生素相关腹泻。C固执的通过阐述几种毒素导致戏剧性的炎症。例如毒素已被证明在肠道上皮细胞诱导引发分泌。181年,182年虽然毒素A和B都被证明能够诱导引发NFκB通过激活单核细胞,分泌通路参与上皮细胞仍有待特征。183年

    志贺氏杆菌

    志贺氏杆菌物种感染上皮细胞的基底膜,引起广泛的细胞因子的阐述,包括:il - 1, TNF-α,il - 6,引发,il - 4、il - 10,干扰素γ,TNF-β和转化生长因子β。184年,185年上皮细胞负责il - 6的分泌,引发后续的招募中性粒细胞。185年,186年志贺氏杆菌从NFκB激活诱导引发分泌的结果。187年这涉及到激活的尼克,IKK1/2,可能ERK1/2依赖有限合伙人。187年,188年志贺氏杆菌入侵的病原体本土化宿主细胞胞质。最近表明,耐火材料的上皮细胞胞外细菌有限合伙人应对这个分子时直接进入胞液。189年有限合伙人交到细胞溶质的入侵弗氏志贺菌能够刺激NFκB,可能通过物途径(见上图)。这个反应是依赖于胞质蛋白CARD4 / Nod1和被负面CARD4占统治地位。在年代flexneri感染,CARD4 oligomerises和形式与里克和IKK复杂瞬变复杂。可能其他CARD-4-like蛋白质可能在识别中发挥作用,和回应,其他细菌的决定因素。

    幽门螺杆菌

    幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性细菌能够殖民胃粘膜。殖民诱发慢性胃炎和消化性溃疡疾病的风险增加,胃腺癌和麦芽淋巴瘤。190年,191年这种并发症的风险可能存在相关cag(细胞毒素相关抗原)在某些菌株的致病性岛H幽门。192 -194年CagA积极H幽门有更深远的影响引发的分泌和粘膜炎症吗cagA消极的压力。194 -196年H幽门通过激活诱导引发分泌发生NFκB AP-1和cag致病性岛需要蛋白质编码。197 -199年NFκB似乎涉及TRAF2的上游活化剂和尼克的TRAF6激活后续IKK的激活,导致IκB退化和NFκB释放。200年MAP激酶途径也起着关键作用。CagA积极H幽门迅速激活ERK, p38和物MAP激酶。201年同时抑制MEK-1和p38完全取消了NFκB激活引发生产但没有效果表明替代机制是负责任的。MAP激酶的活化物参与AP-1这可能需要连同NFκB引发基因表达。198年除了引发分泌,H幽门同样促进上皮细胞衍生中性粒细胞激活蛋白78 (ena - 78)。202年但是,与引发,ena - 78表达似乎没有与cagA表现型的存在与否。

    总结

    病原微生物在宿主肠道上皮细胞的影响是巨大的。无数的触发信号通路最终导致剧烈的生理功能的变化。我们试图综述涉及肠道细菌病原体利用和影响肠道上皮细胞的三大生理功能:TJ障碍,激活离子运输和诱导的炎症反应。这一领域的研究,这是十年前几乎不存在,现在已经爆炸,从而迅速扩大我们对细菌发病机制的理解。通过增加描述微生物的方式改变宿主生理,我们同时了解肠道上皮细胞的正常调节机制。

    确认

    赫克特实验室的研究由美国国立卫生研究院的支持# DK50694和DK58964 (GH)和绩效回顾和研究增强奖的退伍军人事务部(GH)。SDS支持研究克罗恩氏和结肠炎基金会的奖学金奖的美国人。我们要感谢Alejandra门多萨女士为她的专业协助准备的手稿。

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