条文本
PDF
摘要
背景与目的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝脏表现，在许多横断面研究中与亚临床动脉粥样硬化相关，但NAFLD与动脉粥样硬化进展之间的前瞻性关联尚未得到评估。本研究旨在评估NAFLD与冠状动脉粥样硬化进展之间的关系。
方法这项回顾性队列研究包括4731名无心血管疾病(CVD)、肝脏疾病或癌症病史的成年男性和女性，他们在2004年至2013年期间参加了一次重复的定期健康筛查检查。脂肪肝的超声诊断标准包括实质亮度、肝肾对比、深束衰减和血管壁亮度。冠状动脉钙(CAC)评分的进展采用多层CT扫描仪进行测量。
结果平均随访时间为3.9年。随访期间，NAFLD患者和非NAFLD患者CAC的年进展率分别为22% (95% CI 20% ~ 23%)和17% (16% ~ 18%)(p<0.001)。NAFLD患者与非NAFLD患者的多变量进展率比为1.04 (1.02 ~ 1.05;p < 0.001)。在分析的大多数亚组中，NAFLD与CAC进展之间的相关性相似，包括基线时CAC为0和CAC为>的参与者。
结论在这项针对无心血管疾病史的成年男性和女性的大型队列研究中，NAFLD与独立于心血管和代谢危险因素的CAC发生显著相关。NAFLD可能在动脉粥样硬化发展中发挥病理生理作用，并可能有助于识别亚临床疾病进展风险较高的受试者。
- 心血管病
- 脂肪肝
- 纤维化
- 超声
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝脏表现。
NAFLD与糖尿病和代谢综合征的风险增加有关，两者都是心血管疾病的已知危险因素。
在横断面研究中，NAFLD与亚临床动脉粥样硬化相关，但尚未评估NAFLD与动脉粥样硬化进展之间的前瞻性关联。
新的发现是什么?
NAFLD与冠状动脉粥样硬化的进展相关，独立于心血管和代谢危险因素。
在分析的大多数亚组中，包括冠状动脉钙(CAC)为0的参与者和基线时CAC为>的参与者。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
NAFLD可能有助于识别亚临床冠状动脉粥样硬化进展风险较高的受试者。
降低NAFLD患病率的干预措施可能会减少CAC的进展。
简介
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种高度流行的代谢异常，与超重和肥胖流行密切相关。1，2NAFLD可发展为肝硬化和肝癌，但其临床负担并不局限于肝脏。NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，NAFLD的存在和严重程度与心血管疾病(CVD)患病率和发病率的增加有关。3.，4几项大型回顾性和前瞻性研究表明，NAFLD与CVD发病和死亡风险增加相关，独立于既定的CVD危险因素。5 - 7一项对16项观察性前瞻性和回顾性研究的荟萃分析表明，NAFLD与致命和非致命心血管事件风险增加显著相关。8此外，对27项横断面研究的荟萃分析报告了NAFLD与亚临床动脉粥样硬化的几种标志物之间的强独立相关性，9但尚无前瞻性数据评估NAFLD与动脉粥样硬化亚临床标志物进展之间的关系。
因此，在本研究中，我们旨在评估NAFLD与冠状动脉粥样硬化进展的纵向独立相关性，通过CT冠状动脉钙(CAC)评分来测量。CAC评分与冠状动脉粥样硬化的程度密切相关，并独立预测未来CVD事件的风险。10CAC进展与冠状动脉粥样硬化恶化相关，可能有助于预测未来的冠状动脉事件。11事实上，即使在调整了传统心血管危险因素后，CAC的进展与冠心病的发生和全因死亡率密切相关，且呈近似线性的剂量-反应关系。12，13因此，我们比较了参加健康筛查检查项目的大量明显健康的韩国男性和女性样本中，基线有NAFLD和无NAFLD参与者的CAC评分进展。
方法
研究人群
我们对2004年3月1日至2013年12月31日在韩国首尔三星医疗中心健康促进中心接受全面健康筛查检查的18岁或以上男性和女性进行了回顾性队列分析(图1)．由于我们的目的是评估NAFLD与CAC评分变化之间的关系，分析仅限于至少接受过两次筛查检查的受试者，包括冠状动脉CT扫描和腹部超声(US) (n=9271)。然后我们排除了有以下任何情况的参与者:男性酒精摄入量≥30克/天或女性≥20克/天(n=2942)，肝硬化或乙肝表面抗原(HBsAg)阳性或丙型肝炎病毒(HCV)抗体(n=564)，心血管疾病(n=470)或癌症(n=205)，使用阿司匹林(n=1425)，华法林(n=21)或抗血栓药物(n=21)，或身体质量指数(BMI)或血压信息缺失(n=304)。由于研究参与者可能有多个排除标准，最终样本量为4731(4307名男性和424名女性)。三星医疗中心的机构审查委员会批准了这项研究，并放弃了知情同意的要求，因为我们只使用了在健康筛查访问期间例行收集的未识别数据。
研究参与者流程图(n=4731)。
数据收集
在每次访问中，通过标准化的自我管理问卷收集了人口统计学特征、吸烟状况、饮酒情况、病史和药物使用情况。吸烟状况分为从不吸烟、曾经吸烟和现在吸烟。饮酒分为不饮酒和适度饮酒(男性<30克/天，女性<20克/天)。由训练有素的护士测量身高、体重、腰围和坐姿血压。BMI的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方。高血压的定义为收缩压≥140mmhg，舒张压≥90mmhg，自述有高血压史，或目前正在使用抗高血压药物。糖尿病定义为空腹血糖≥126 mg/dL，自我报告有糖尿病史或自我报告使用胰岛素或抗糖尿病药物。
采用酶比色法测定血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶法测定血糖。用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1C)。天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶的测定遵循国际临床化学联合会的方法。采用免疫放射法测定胰岛素。血清肌酐水平用动态碱性苦味酸法(Jaffe法)在自动化学分析仪中测定。糖尿病定义为空腹血糖≥126 mg/dL，自我报告有糖尿病史或自我报告使用胰岛素或抗糖尿病药物。我们还计算了NAFLD纤维化评分作为肝纤维化的指标。计算NAFLD纤维化评分为−1.675+0.037×age(年)+0.094×BMI (kg/m2)+1.13×impaired空腹血糖/糖尿病(yes=1, no=0)+0.99×AST/ALT比值−0.013×platelet count (×10 .9/ L)−0.66×白蛋白(g / dL)。14低NAFLD纤维化评分(< - 1.455)是无肝纤维化的有力预测因子。14三星医疗中心检验医学和遗传学系参加了由韩国临床实验室质量保证协会、亚洲临床实验室标准化和协调网络以及美国病理学家学院运营的几个能力测试计划。
腹部超声检查
本研究采用腹部美国脂肪肝的书面报告。由经验丰富的放射科医生使用LogiQ E9 (GE医疗，Milwaukee, Wisconsin, USA)、iU22 xMatrix (Philips医疗系统，Cleveland, Ohio, USA)或ACUSON Sequoia 512设备(Siemens, Issaquah, Washington, USA)进行腹部超声检查，但不了解研究目的。以标准方式拍摄图像，患者仰卧位，右臂举过头顶。脂肪肝的美国诊断是基于标准标准，包括实质亮度，肝肾对比，深束衰减和明亮的血管壁。15，16由于我们已经排除了过量饮酒(男性≥30克/天，女性≥20克/天)的参与者以及排除标准中描述的基线时其他可识别的脂肪肝原因，因此脂肪肝被认为是NAFLD。
冠状动脉CT扫描
使用Brilliance 40(飞利浦医疗系统)、VCT LightSpeed 64 (GE医疗)或Discovery 750HD (GE医疗)多层CT扫描仪获取用于CAC评估的成像数据。扫描分析是在Extended Brilliance Workspace(飞利浦医疗系统)或Advantage (GE医疗保健)工作站上进行的。CAC评分按Agatston描述的方法计算等．17
统计分析
我们使用具有随机截距和随机斜率的纵向数据的线性混合模型，比较了基线时有和没有NAFLD的参与者CAC评分的定量进展。18由于CAC评分明显偏斜，因此主要分析使用loge-转化(CAC+1)为结果，并估计基线时NAFLD患者与无NAFLD患者CAC评分的年进展率(95% ci)之比。作为二次分析，我们使用未转换CAC评分(自然量表)来估计Agatston单位中CAC评分年度进展的平均差异(95% CI)，比较基线时有无NAFLD的参与者。18
我们使用了四个调整程度不断增加的模型来解释基线时潜在的混杂因素。模型1根据年龄和性别进行了调整。模型2对吸烟和饮酒作了进一步调整。此外，为了评估代谢因素在NAFLD和CAC进展之间的潜在中介作用，模型3进一步调整了BMI、收缩压、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯(loge是否有糖尿病、使用抗高血压药物、使用降脂药物、糖化血红蛋白(HbA1C)和估计的肾小球滤过率。模型4进一步调整了时间依赖性BMI、降压药和降脂药物。相互作用分析用于评估NAFLD与CAC进展的相关性在预先指定的亚组中是否不同。
由于我们分析的参与者必须至少进行两次筛选访问，我们使用逆概率权重(IPWs)来纠正该组潜在的选择偏差。IPWs对研究参与者重新称重，使与第一次冠状动脉CT后失去随访的参与者相似的参与者给予更高的权重。IPWs从逻辑回归模型中获得，包括所有至少进行过一次冠状动脉CT扫描的筛查者，且选择标准与本分析中使用的标准相似(n= 12097)。所有报告的分析都对IPWs进行了校正(加权和未加权的结果非常相似)。作为一项额外的敏感性分析，我们基于至少进行过一次冠状动脉CT扫描的参与者样本，使用上述相同的混合模型进行了重复分析，但结果也非常相似(未显示)。18
所有报告的p值均为双侧，显著性水平设置为0.05。所有分析均使用STATA V.13 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA)进行。
结果
研究参与者的基线特征显示在表1．研究参与者的平均(SD)年龄为52.2(7.1)岁，基线时NAFLD患病率为44.1% (n=2088)。与无NAFLD的参与者相比，有NAFLD的参与者更有可能是男性、吸烟者、代谢不健康、BMI和总胆固醇水平更高。基线时CAC评分中位数为2.0(54.2%参与者的CAC评分为>0)。NAFLD患者基线时CAC评分高于基线时无NAFLD患者(中位数:4.0 vs 1.0, p<0.001)。NAFLD患者与非NAFLD患者经多变量调整后的CAC评分比为5.0 (95% CI 2.9 ~ 7.1, p<0.001)。
平均随访时间为3.9年(最长9.5年;每位参与者的平均访问次数3.1)。随访期间，基线时NAFLD患者和无NAFLD患者CAC进展的年发生率(95% CI)分别为22%(20% ~ 23%)和17% (16% ~ 18%)(p<0.001;表2)．NAFLD患者与非NAFLD患者的多变量调整进展率比为1.04 (1.02 ~ 1.05;p < 0.001) (表2而且图2)．在调整了潜在的代谢介质后，结果没有实质性的变化。
非酒精性脂肪肝患者和非酒精性脂肪肝患者基线时CAC评分平均轨迹轨迹从混合线性模型纵向数据随机截距和随机斜率使用日志e(CAC+1)为结果。对模型进行年龄、性别、吸烟状况(从不吸烟、以前吸烟、现在吸烟和不吸烟)、酒精摄入量(不吸烟、适度吸烟和不吸烟)、收缩压、总脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯(loge-转化)、糖尿病、抗高血压药物的使用以及基线时他汀类药物的使用。CAC，冠状动脉钙;非酒精性脂肪肝
当我们使用自然尺度CAC评分作为结果时，有和没有NAFLD的参与者CAC的平均年进展分别为17.8(16.0至19.5)和12.8(11.5至14.0)Agatston单位(p<0.001;表3)．NAFLD患者与非NAFLD患者CAC评分年度进展的多变量调整平均差异为5.0 Agatston单位(2.9至7.1;p < 0.001)。
根据NAFLD纤维化评分定义的不同NAFLD严重程度类别，CAC评分的进展有所增加(表4)．在基线时CAC为0和CAC为>的参与者中，也观察到NAFLD与CAC进展之间的关联(表2而且3.)．我们还评估了NAFLD与CAC进展之间的关联在年龄(<50，≥50岁)、性别、吸烟(当前、非当前)、饮酒(无，中度)、血压升高(定义为收缩压≥130 mm Hg、舒张压≥85 mm Hg或自述使用抗高血压药物)、HDL胆固醇降低(定义为男性HDL胆固醇水平<40 mg/dL，女性HDL胆固醇水平<50 mg/dL)、甘油三酯升高(定义为甘油三酯水平≥150mg /dL)，空腹血糖升高(定义为空腹血糖水平≥100mg /dL，自我报告有糖尿病史或自我报告使用胰岛素或抗糖尿病药物)，ALT升高(定义为男性ALT水平≥30u /L，女性≥19u /L)或基线CAC评分(0，>0)(图3)．除高血压患者外，所有亚组均观察到NAFLD与CAC年进展率呈正相关(相互作用p =0.034)。
CAC评分的年进展率与基线时预定义亚组非酒精性脂肪性肝病状况的比较。*在基线时调整模型的年龄、性别、吸烟状况(从不吸烟、以前吸烟、现在吸烟和不吸烟)和酒精摄入量(不吸烟、适度吸烟和不吸烟)。†高腰围:男性≥90 cm，女性≥85 cm;甘油三酯升高:≥150 mg/dL;降低HDL-C:男性<40 mg/dL或女性<50 mg/dL;血压升高:≥130/85 mm Hg或使用降压药;空腹血糖升高:≥100 mg/dL或使用抗糖尿病药物;ALT升高:男性≥30u /L或女性≥19u /L。谷丙转氨酶;CAC，冠状动脉钙; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol.
讨论
在这项大型纵向研究中，我们发现基线时NAFLD患者的冠状动脉粥样硬化进展比无NAFLD患者更快。在对传统危险因素和潜在代谢介质进行调整后，基线NAFLD与CAC评分进展之间的关联仍然存在，并且在NAFLD纤维化评分类别之间是逐步发展的。这种关联在分析的大多数亚组中都很明显，包括基线时有无CAC的参与者。目前的研究是第一份证明NAFLD与CAC进展之间纵向关联的报告，并为NAFLD是导致动脉粥样硬化进展的独立危险因素的假设提供了强有力的支持。
一些横断面研究报告了NAFLD和CAC之间的关联，独立于传统的心血管和代谢危险因素。19号在最大的研究中，李等22一项研究分析了21 335名男性健康筛查项目参与者，结果显示NAFLD与CAC的关系比腹部肥胖更密切。然而，NAFLD和CAC之间的关联在所有研究中并不一致。McKimmie等24据报道，在富含2型糖尿病患者的样本中，肝脏脂肪变性与CAC之间没有显著相关性。同样，在一项对213名糖尿病患者的研究中，在HbA1C <7%的患者中，NAFLD与CAC相关，但在HbA1C≥7%的患者中无相关性。25最后，一项对919名绝经后妇女的研究显示NAFLD与CAC患病率之间存在相关性，但这种相关性被减弱，在调整胰岛素抵抗后不再具有统计学意义。26所有这些研究都是横断面的，因此存在固有的局限性，包括相关性的时间模糊和在患有流行疾病的参与者中存在选择偏差的可能性。我们的纵向数据为NAFLD在冠状动脉粥样硬化进展中的作用提供了强有力的支持，独立于传统和代谢性危险因素。
尽管NAFLD与动脉粥样硬化相关的病理生理机制尚不完全清楚，但有几种途径是合理的。NAFLD被认为是代谢综合征的早期肝脏表现，胰岛素抵抗是常见的病理生理机制。-代谢综合征与亚临床炎症、血栓形成前状态以及可能增加动脉粥样硬化风险的内分泌和血流动力学改变有关。30.，31NAFLD还与氧化应激有关，32随着巨噬细胞的激活，33内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的主要机制。34，35NAFLD可能通过增加致动脉粥样硬化、富含甘油三酯、富含胆固醇的颗粒和小而致密的LDL颗粒来加速动脉粥样硬化。36最后，NAFLD的改善与颈动脉内膜-中膜厚度的恶化有关，37而持续性NAFLD与亚临床颈动脉粥样硬化发展风险增加相关。38这些机制进一步支持NAFLD不仅仅是一种副现象，而是一种直接促进动脉粥样硬化进展的积极中介。
在解释我们的发现时，需要考虑几个局限性。首先，我们的研究是基于重复参加健康筛查检查，没有接受第二次CT扫描以进行CAC评分的参与者被排除在外。对这种类型的选择偏差的IPW校正没有显著地修改结果。同样，混合模型中只有一个CAC评分的参与者也得到了相同的结果(数据未显示)。此外，基线时CAC为0和CAC为>的参与者NAFLD与CAC进展之间的相关性相似。其次，我们在排除脂肪变性的次要原因后，由美国定义NAFLD。NAFLD包括一系列疾病，从简单的脂肪变性到脂肪性肝炎和纤维化，无法用标准的美国标准进行区分。28在10% ~ 30%的病例中，US也可能导致NAFLD的错误诊断。39第三，由于研究时间较长，不同的CT扫描仪和放射技术人员参与了一段时间内的CAC评分测量。然而，收集数据的研究人员并不知道研究的目的，设备的变化与参与者的特征无关。因此，本研究中暴露量和结局变量的测量误差可能导致低估了NAFLD与CAC评分进展之间的关联。第四，回顾性研究设计可能导致不可避免的偏差，包括选择或错分类偏差。最后，我们的研究是在参加定期健康筛查检查的无症状韩国男性和女性中进行的，我们的发现可能不适用于其他人群，特别是其他年龄或种族/民族群体。
除了纵向设计外，我们的研究还有多个优势，包括大样本量和多种心血管和代谢参数的详细信息的可用性。高质量的临床、成像和实验室程序的使用，以及仔细表型参与者的可用性是我们数据的主要额外优势。
总之，NAFLD与冠状动脉粥样硬化的进展相关，独立于既定的危险因素。我们的研究结果表明，NAFLD可能在动脉粥样硬化的发展中发挥病理生理作用，并可能有助于识别亚临床疾病进展风险较高的受试者。未来的临床试验应测试降低NAFLD患病率的干预措施是否也能减少CAC的进展。
参考文献
脚注
DHS和DK贡献相同。
调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。赵教授被增加为共同通讯作者。
贡献者DHS和G-YG设计了这项研究。DK, SG, HK, DS, SJC和B-KY收集数据。DK, SG, HK, EG和JC进行数据分析。DHS, DK, YC, SR, H-DP, SWP, YBS, ML, JL, EG, JC和G-YG撰写最终报告。所有作者都对最后报告的重要修订作出了贡献。JC和G-YG是担保人。所有作者都可以完全访问所有数据，并可以对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
相互竞争的利益没有宣布。
伦理批准方法:研究人群。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。