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摘要
背景总体上缺乏流感疫苗接种的安全性数据，特别是在接受免疫调节剂和/或生物疗法的炎症性肠病(IBD)患者中缺乏甲型H1N1流感疫苗接种的安全性数据。
目的和方法作者进行了一项多中心观察队列研究，以评估与H1N1流感佐剂(Pandemrix, Focetria, FluvalP)和非佐剂(Celvapan)疫苗相关的症状，并评估接种后IBD暴发的风险。2009年11月至2010年3月，在12个欧洲国家招募了接受免疫调节剂和/或生物疗法治疗的稳定IBD患者。采用Harvey-Bradshaw指数和部分Mayo评分评估克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)接种疫苗前和4周后的疾病活动性。记录疫苗接种后7天内的疫苗接种相关事件。
结果纳入的575例患者中(407例CD, 159例UC和9例不确定结肠炎;53.9%的女性;平均年龄40.3岁，SD 13.9)，有局部症状和全身症状的患者分别占34.6%和15.5%。最常见的局部和全身反应是疼痛(32.8%)和疲劳(6.1%)。佐剂疫苗(39.3%)比非佐剂疫苗(3.9%)更常见局部症状(p<0.0001)，而两种疫苗的全身症状率相似(15.0% vs 18.4%， p=0.44)。在佐剂组中，Pandemrix比FluvalP和Focetria更容易引起局部反应(51.2% vs 27.6%和15.4%，p<0.0001)。所征集的不良事件与任何患者特征、特异性免疫调节治疗或生物治疗无关。接种疫苗4周后，377名CD患者(96.7%)和151名UC患者(95.6%)观察到没有耀斑。
结论甲型H1N1流感疫苗在IBD患者中具有良好的耐受性。无佐剂疫苗与局部反应较少相关。接种H1N1疫苗后，IBD爆发的风险可能不会增加。
- 炎症性肠病
- 流感
- 安全
- 疫苗接种
- 佐剂的疫苗
- 炎症性肠病临床
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
用免疫调节剂和生物疗法治疗炎症性肠病(IBD)的患者是一个脆弱的群体。
预防流感疾病是通过免疫能力强的人接种疫苗来实现的。对于免疫功能低下的患者(此处描述的研究样本)，缺乏临床保护免受感染的数据。抗体的血清转化反应是可变的，一些研究表明免疫原性良好，而另一些研究显示反应较差。
新的发现是什么?
IBD患者接种甲型H1N1流感疫苗后的不良事件类型与免疫功能正常人群中报道的类似。
甲型H1N1流感疫苗接种后的不良事件与IBD类型或免疫药物和生物疗法类型无关。
在接受免疫调节和生物治疗的IBD患者中，佐剂疫苗比无佐剂疫苗更易引起局部症状。
在绝大多数患者中，佐剂和非佐剂流感疫苗不会影响IBD活性。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
这项研究为佐剂和非佐剂流感疫苗在免疫功能低下的IBD人群中具有良好的安全性提供了新的证据，并表明此类疫苗不太可能诱导IBD患者发作。因此，这是预防未来大流行的一个非常重要的信息。
简介
2009年4月，疾病控制和预防中心发现了两例人类感染甲型H1N1流感病毒的病例，其特征是在人类甲型流感病毒中未发现的基因片段的独特组合。1迅速报告了更多病例，导致世卫组织宣布大流行6级，表明广泛的人类感染。这引起了焦虑，尤其是在那些潜在免疫功能低下的医生和患者中。预防流感通常是通过接种疫苗来实现的，针对甲型H1N1流感病毒感染的新疫苗已经制造出来。两项大型研究已经就这些新型疫苗的有效性和安全性提供了令人放心的数据，无论是否是mf59佐剂形式，都适用于青年人和中年人。23.这些数据很难外推到其他类别的人群，特别是有潜在免疫抑制的成年人，这是特别建议接种甲型H1N1流感疫苗的人群。炎症性肠病(IBD)患者属于较年轻的人群，受慢性免疫介导性炎症疾病的影响，当使用皮质类固醇、甲氨蝶呤、巯基嘌呤和抗肿瘤坏死因子药物等免疫调节剂时，在一定程度上免疫功能低下。由于这种免疫抑制，国家和国际建议和专家建议强调有必要为患有IBD和免疫功能低下的患者接种疫苗，以预防流感感染。4然而，在IBD患者中缺乏关于佐剂和非佐剂疫苗的全球安全性和有效性的数据。
我们进行了一项欧洲多中心前瞻性研究，以(i)评估接受免疫调节和/或生物治疗的IBD患者与H1N1流感疫苗接种相关的主动和主动局部和全身症状，(ii)比较佐剂和非佐剂H1N1疫苗中主动和主动局部和全身症状的发生率和类型，(iii)评估H1N1疫苗接种后IBD暴发的风险，以及(iv)寻找与不良事件增加或疾病爆发相关的因素。
方法
研究设计
我们从2009年11月到2010年3月在12个欧洲国家进行了一项多中心前瞻性队列研究。在24个学术和非学术IBD中心的门诊连续招募IBD患者。如果他们在访问时患有稳定的炎症性疾病(由医生自行决定)，他们接受了一种或多种免疫调节剂和/或生物疗法治疗，并且根据国家建议计划接种单剂或两剂H1N1病毒疫苗，他们就符合条件。稳定型疾病被定义为没有活动迹象(生物学、内窥镜或临床)且不需要对IBD进行任何治疗改变的疾病。唯一的排除标准是活动性炎症疾病(由医生自行判断)。疫苗的类型由国家卫生当局决定。根据制造商的建议，由全科医生或在政府疫苗接种中心通过肌肉注射接种疫苗。门诊就诊前接种过H1N1疫苗的患者不包括在内。有效临床活动指数-哈维-布拉德肖指数(HBI)5和部分梅奥评分(PMS)6-分别用于克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，以评估疾病活动(箱1而且2)．使用标准化问卷收集每位患者的数据。在门诊就诊期间和接种疫苗前，对所有患者进行评分。在接种最后一剂h1n1疫苗4周后，通过电话联系患者，以评估IBD临床活动指数以及在接种疫苗7天内出现的主动和主动的局部(疼痛、红肿、发热、肿胀)和全身(颤抖、发烧>38°C、异常疲劳、不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、使用止痛药)症状。症状被认为存在或不存在。在临床试验中，2如果在接种疫苗后7天内发生非自愿和主动事件，则认为与疫苗相关。不良反应定义为接种疫苗后持续7天以上的任何反应。严重不良反应定义为任何需要住院治疗的反应。研究方案得到了中央和地方伦理委员会的批准，研究是按照《赫尔辛基宣言》的原则进行的。获得每位受试者的书面知情同意。这项研究得到了欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)的科学支持。
哈维-布拉德肖指数，克罗恩病活动的简单指数
幸福指数:
0 =非常好
1 =略低于标准值
2 =穷
3 =很穷
可怕的
腹部疼痛:
0 =无
1 =温和的
2 =中度
3 =严重
每天排便次数:
腹部肿块:
0 =无
1 =可疑的
明确的
3 =明确和温柔
并发症:(每题1分)
关节痛
葡萄膜炎
结节性红斑
口腔溃疡
脓皮病gangrenosum
肛裂
新的瘘管，脓肿
部分梅奥评分，评估溃疡性结肠炎活动的评分系统
大便频率*
0 =该患者大便量正常
1 =大便比正常多1 - 2次
2 = 3-4次大便比正常多
3 = 5次或5次以上的大便
直肠出血__
0 =未见血
1 =不到一半的情况下有便血
2 =明显的血和大便大多数时候
3 =血单独通过
医师整体评估‡
0 =正常
1 =轻度疾病
2 =中度疾病
3 =严重疾病
*每个患者作为自己的对照，确定大便频率的异常程度。
†每日出血评分代表当天最严重的出血。
‡医生的整体评估确认了其他三个标准，即患者腹部不适的日常记录和总体健康感，以及其他观察，如身体检查结果和患者的表现状态。
疫苗
这项研究使用了四种针对2009年H1N1病毒的疫苗。在大流行期间，所有疫苗都是非活性疫苗，并在欧盟获得许可。三种疫苗是佐剂疫苗(Pandemrix, Focetria和FluvalP)，一种是无佐剂疫苗(Celvapan)。根据制造商和国家的建议，对患者进行单次注射或两次注射。疫苗的成分不同如下:
Pandemrix: 1剂(0.5 ml)流感病毒裂解灭活，含3.75 μg抗原，相当于A/California/7/2009 (H1N1)v-like毒株(X-179A);AS03佐剂由角鲨烯组成(10.69 mg)，戴斯。莱纳姆:-α-生育酚(11.86 mg)和聚山梨酯80 (4.86 mg);5 μg硫柳汞(辅料)。
Focetria: 1剂(0.5 ml)含7.5 μg流感病毒A/California/7/2009 (H1N1)v-like株表面抗原(X-181);辅助MF59C。1containing squalene 9.75 mg, polysorbate 80 1.175 mg and sorbitan trioleate 1.175 mg.
FluvalP: 1剂(0.5 ml)含6 μg全病毒粒，重组A/California/7/2009 (H1N1)v样毒株和辅助磷酸铝凝胶。
Celvapan: 1剂(0.5 ml)，含灭活的全病毒流感疫苗，含7.5 μg A/California/07/2009 (H1N1)v大流行株抗原。
患者特征、副作用和疾病活动性
临床资料包括年龄、性别、怀孕、病程、根据蒙特利尔分类的IBD表型，7免疫调节剂和生物疗法的类型和剂量，主动和主动的局部和全身症状。主动报告的不良记录来自有组织的数据收集系统，而主动报告的不良事件是自发报告或询问后报告的不良事件。联合治疗被定义为同时使用两种或两种以上药物(免疫调节剂和/或生物疗法)。所有自我报告的反应都独立于其严重程度进行记录。记录接种疫苗后7天内每天排便次数及腹泻或血性腹泻发作情况。分别用HBI和PMS评估CD和UC患者在基线(接种前)和接种后4周的疾病活动性。耀斑消失定义为临床活动指数评分降低、不变或增加(最多增加2分)。根据文献，对于UC和CD患者，接种疫苗后4周观察到的3点或以上的增加被认为是临床耀斑。8 - 11记录了季节性流感疫苗和肺炎球菌多糖疫苗的额外接种。所有接种疫苗和事件的日期都已注明。
统计分析
资料不完整的患者未纳入分析。所有统计分析均采用SAS软件V.9.1进行。连续数据在适当时用平均值(SD)或中位数(IQR)表示。定性数据以频次和百分比表示。P <0.05被认为是显著的。研究定性变量之间的关系，χ2进行Fisher精确检验。用学生t检验研究了连续变量根据二进制变量的差异。p<0.2的变量被引入逐步多元逻辑回归(进入效应的显著性水平，0.2;去除效果显著性水平，0.05)。采用自举法评估模型的稳定性。12自举重采样方法基于500个初始数据集的重复。在0.2水平上对每个重复进行逐步选择的Logistic多元回归。如果在这500个分析中至少有80%选择了该候选变量，那么最终模型中变量的包含就得到了确认。
结果
在人口统计学，临床特征和免疫调节治疗的患者给出表1．在733名符合条件并签署知情同意书的患者中，124人决定不接种疫苗。共有609名接种H1N1疫苗的受试者参与了这项研究，但有575名受试者获得了完整的数据。499名患者接种了佐剂疫苗，76名患者接种了无佐剂疫苗。212名患者(分别在有佐剂组和无佐剂组中分别为66.0%和34.0%)接种了第二剂H1N1疫苗，间隔中位数为23天。受试者平均年龄为40.3岁(SD 13.9);53.9%为女性，6人怀孕。在575名受试者中，407人患有乳糜泻，159人患有UC, 9人患有不确定的结肠炎。CD的中位病程为9年(IQR 4.2-15)， UC为7年(IQR 4-13)，不确定性结肠炎为3.5年(IQR 3-5)。所有患者均接受一种或多种免疫调节剂或生物疗法治疗。 Of the 575 patients, 41.7% were given monotherapy and 58.3% received combined therapy. Seasonal influenza vaccine was given additionally to 328 patients (57.0%), 68.8% of them (n=196) before the H1N1 vaccine (median 28 days; IQR 15–42.5) and 23.1% (n=66) on the same day; 8.1% received seasonal vaccination after the H1N1 vaccine (median 25 days; IQR 11–31). Pneumococcal vaccine was administered in 12.2% (n=70) of all patients. The baseline characteristics were similar among patients with adjuvanted and non-adjuvanted vaccines except for the use of infliximab, the number of H1N1 injections, the presence of perianal disease, and the use of pneumococcal vaccine (表1)．
安全分析
征求当地和系统的反应
所有575例患者的数据被纳入安全性分析。接种第一剂H1N1疫苗后7天内的局部和全身反应见表2．局部和全身免疫反应大多出现在接种后的第一天，并在48-72小时内消失。无主动事件、不良反应或严重不良反应报告。
189名(32.8%)受试者报告，接种任何类型疫苗后最常见的局部反应是注射部位疼痛。肿胀、发红和发热的患者分别为35例(6.1%)、30例(5.2%)和10例(1.7%)。使用相同亚型的疫苗，乳糜泻和UC患者的局部症状发生率相似。未见严重局部反应报告。注射佐剂疫苗后疼痛比未注射佐剂疫苗时更常见(37.3% vs 3.9%， p<0.0001)。在佐剂组中，Pandemrix引起局部反应的频率高于FluvalP和Focetria (51.2% vs 27.6%和15.4%，p<0.0001)。发生局部反应的患者年龄小于未发生局部反应的患者(平均年龄38.7 (SD 13.6) vs 41.2 (SD 14.1)， p=0.039)。50岁以下患者中有36.7%出现局部症状，50岁以上患者中有28.2%出现局部症状(p=0.06)。季节性流感疫苗的接种不影响H1N1疫苗引起的局部症状的发生率(数据未显示)。同时接种季节疫苗和H1N1疫苗的患者比分开注射的患者出现更多局部症状(45.5% vs 37.0%， p=0.22)。 In multivariate analysis, after bootstrap resampling, the type of vaccine was the only factor related to the rate of local solicited reactions.
最常见的全身反应是疲劳，35例(6.1%)患者报告。佐剂疫苗和非佐剂疫苗的全身反应率没有显著差异，尽管它们在Pandemrix组更常见(21.7% vs 18.4%)。共有17名(3.0%)受试者报告使用止痛药。22名受试者(3.8%)报告体温>38°C。未发现严重不良副作用。使用相同亚型的疫苗，CD患者和UC患者除了疲劳以外的全身症状发生率相似，这在接种Pandemrix的CD患者中更为常见(10.2% vs 1.6%， p=0.031)。在任何时候接种季节性流感疫苗都不会影响H1N1疫苗导致全身症状的发生率(数据未显示)。全身症状发生率与年龄无相关性(p=0.477)。
任何局部或全身不良事件的发生率与任何特定的免疫调节治疗或生物治疗无关(数据未显示)。此外，在接受单一治疗或联合治疗的患者中，局部反应(37.2% vs 33.6%， p=0.38)或全身反应(18.3% vs 14.4%， p=0.67)的发生率无差异。
疫苗接种对IBD活性的影响
只有3.9%的患者(16名乳糜泻患者和6名UC患者)在接种h1n1疫苗后的第一周出现每日排便增加和腹泻或血便增加。除一名患者需要增加皮质类固醇剂量外，另一名患者在甲氨蝶呤的基础上开始使用布地奈德外，反应中位持续5天并自发消退。除FluvalP外，所有类型的疫苗都观察到这种现象，与佐剂疫苗相比，Celvapan更常见(9.2% vs 3.0%， p=0.018)。在接受佐剂疫苗的15名患者中，9名在第一剂后出现症状，6名在第二剂后出现症状，而所有7名接种了无佐剂疫苗Celvapan的患者在第一剂后都出现症状。有趣的是，其中6名患者接受了第二剂量的塞尔瓦潘，并对第二次注射耐受良好。免疫调节治疗或生物治疗均不影响此类不良反应的发生。CD和UC患者受影响相似(3.9% vs 3.8%， p=0.93)。值得注意的是，这些症状的发生与患者的年龄无关。
554例患者的随访疾病活动性数据已提供表3．患者在基线和4周(中位31天;IQR 28-37)在最后一次接种H1N1疫苗后。CD和UC的基线疾病活动性评分中位数分别为1 (IQR 0-3)和1 (IQR 0-2)。CD患者HBI超过5分的有34例(8.7%)，UC患者PMS超过3分的有22例(13.9%)。最后一次接种疫苗4周后，377名CD患者(96.7%)和151名UC患者(95.6%)观察到没有耀斑。13例CD患者(3.3%)的中位数上升为5 (IQR 4-7)点，7例UC患者(4.4%)的中位数上升为3 (IQR 3 - 5)点。基线时得分略高的患者的疾病活动性演变与得分最低的患者相似(数据未显示)。疾病活动性的增加与疫苗类型(p=0.33)或IBD类型(p=0.20)无关。
在接种疫苗后第一周出现每日排便增多、腹泻或血性腹泻的22名患者中，19名可获得数据的患者中有3人(15.8%)在接种疫苗后4周的疾病活动评分增加了3分或更多。UC患者比CD患者更有可能保持增加的疾病活动(1个CD和2个UC)。
讨论
在去年冬天，整个欧洲针对h1n1流感感染的疫苗的可用性是不稳定的。大多数欧洲国家使用佐剂形式的疫苗，佐剂的成分和类型因疫苗而异。佐剂和非佐剂流感疫苗的使用总体上从未在大型IBD患者队列中进行过调查。研究中纳入的受试者数量使我们能够很准确地估计局部和全身反应的频率。佐剂和非佐剂流感疫苗的安全性和耐受性在这一大群患者中是有利的。在我们的研究中，超过一半的IBD患者根据欧洲大流行时的建议额外接种了季节性流感疫苗。然而，我们观察到，尽管有建议和众所周知的流感感染后发生的肺炎球菌肺炎并发症，但肺炎球菌疫苗接种率非常低。我们的研究可能低估了肺炎球菌疫苗接种的真实百分比，因为一些患者可能在研究前几年就已经接种了这种疫苗。
H1N1疫苗在免疫功能低下的IBD患者中的副作用情况，特别是所要求的不良事件类型，与先前在免疫功能正常人群中的报道一致。2所有类型疫苗观察到的最常见的局部症状是注射部位疼痛，与免疫功能正常受试者的其他研究一样。23.13其他局部症状也很少见。在具有免疫能力的人群中发现的全身症状，如异常疲劳、肌痛、头痛和不适，与以前的报道相似，尽管存在很大的差异，并且主要与疫苗类型相关。这表明IBD患者的反应与一般人群的反应相似，不受炎症性肠道疾病本身或任何免疫调节治疗或生物疗法的影响。然而，直接比较免疫正常和免疫功能低下患者之间的耐受性并不容易。我们没有观察到任何免疫调节治疗或生物治疗与局部或全身症状发生率之间的任何关联。正如预期的那样，佐剂疫苗的使用与局部反应的发生率增加有关，这些局部反应都是短暂的，正如以前的研究所报道的那样。14日至17日在多变量分析中，只有疫苗类型与局部症状发生率相关。令人惊讶的是，我们观察到在佐剂组内的局部反应方面的重要变化。Pandemrix, Focetria和FluvalP在病毒株剂量和使用的佐剂类型方面的成分不同。这可能解释了这些差异。我们发现，和其他人一样，13在注射H1N1疫苗的同一天注射季节性流感疫苗会导致更多的局部症状。在接受佐剂或无佐剂疫苗的患者中观察到类似的全身反应，尽管与无佐剂疫苗相比，Pandemrix的头痛、关节痛、肌肉疼痛和止痛药的使用更常见。在比较无佐剂疫苗和mf59佐剂疫苗全身症状的试验中，未观察到在频率或严重程度上有显著差异。2在我们的研究中，575例患者中有89例(15.5%)出现全身反应。佐剂疫苗和非佐剂疫苗观察到的全身症状发生率相似(15.0% vs 18.4%)。差异的95% CI为- 12%至6%，因此我们的试验可能没有足够的力量来突出佐剂组和非佐剂组之间的差异。接种后7天内出现胃肠道症状的塞尔瓦潘比佐剂疫苗更常见。欧洲药品管理局最近指出，恶心、腹泻和腹痛等胃肠道症状在Celvapan患者中很常见(≥1/100至<1/10)，而Pandemrix或Focetria在非ibd免疫功能正常患者中不常见(≥1/1000至<1/100)。18在我们的队列中也观察到这些症状，因此可能与IBD无关，而是与疫苗本身有关。
尽管大量数据显示佐剂疫苗具有良好的安全性，但人们还是经常对佐剂疫苗感到担忧，特别是在免疫介导性炎症疾病(IMID)患者中。19临床医生对IMID疫苗接种安全性的部分担忧源于一些病例报告，这些病例报告表明疫苗接种对IMID发病或病程的影响。20.这些出版物导致一些临床医生相信接种疫苗可能引发潜在IMID的爆发。免疫功能低下的患者通常禁用活疫苗，因此有关活疫苗对疾病活动性影响的报道很少。在一项相对较小的回顾性研究中，麻疹-腮腺炎-风疹加强疫苗对患有幼年特发性关节炎的儿童似乎是安全的，因为疫苗接种不会诱发感染，也不会显著增加疾病活动性或药物使用。2122对于非活疫苗，大量文献数据支持IMID患者免疫不会增加疾病活动性的临床或实验室参数这一结论。23这些证据大多来自中等规模的对照试验，在这些试验中，疾病活动性主要通过一般临床症状和疼痛评分来评估。一些研究还使用标准化的临床疾病活动性评分，如系统性红斑狼疮疾病活动性指数24类风湿关节炎的疾病活动评分。25我们提供了关于佐剂和非佐剂流感疫苗对IBD活性的影响的新信息。两项研究显示流感疫苗对51名和146名患有IBD的儿科和年轻成人患者有效果。在注射三价流感无佐剂疫苗后，它们没有显示出疾病活动性的改变。2627HBI和PMS等临床评分虽然不完善，但在临床试验中是有用的工具。在我们的队列中，接种疫苗前，所有患者都有稳定的炎症性疾病。这取决于医生的判断，但基线时获得的低HBI和PMS值也很好地反映了这一点。在CD中，HBI评分下降3分被认为是对治疗的反应。8在以前的研究中，经前症候群在确定临床反应方面的表现与完整的梅奥评分一样好。9然而，定义UC应答的标准不太清楚，因为作者认为经前症候群中2、2.5或3分的变化为显著应答。911因此，在我们的研究中，HBI或PMS增加3点被认为是一个显著的耀斑。根据这些标准，只有少数患者在接种疫苗4周后得分增加。在这些患者中，发作与IBD类型或接种的疫苗类型无关。如果PMS增加2点被认为具有临床意义，那么接种H1N1疫苗后4周疾病稳定的UC患者的百分比从95.6%略微下降到93.7%。因此，无论用于定义UC临床耀斑的标准如何，在绝大多数UC患者中，接种疫苗后疾病活动性似乎保持稳定。综上所述，我们的结果表明，在接受免疫调节剂和生物疗法治疗的IBD患者中，流感疫苗接种的风险/效益比可能高度支持疫苗接种策略。
本研究存在一定的局限性。主要是在接种疫苗后4周通过电话评估HBI和PMS。物理确认是不可能的，但我们认为这种限制的影响是低的。事实上，当体格检查出现重大改变时，通常会伴有新的症状，因此我们认为已经报告了重大改变。然而，使用电话记录可能导致低估或高估这些临床评分。第二个限制是关于接种疫苗4周后评分增加的混杂偏倚(与疫苗接种无关)。我们不能排除药物、非甾体类抗炎药、病毒性或细菌性消化感染或压力是疫苗接种后4周评分升高的可能性。
总之，我们的结果支持佐剂和非佐剂流感疫苗在IBD患者中具有良好的安全性，并为使用佐剂疫苗对IBD活性很少或没有影响提供了新的证据。然而，明确的结论只能从良好的、随机的、安慰剂对照的试验或大规模的登记中得出。然而，这项研究提供的证据表明，佐剂和非佐剂流感疫苗不太可能诱导IBD患者的再激活，并将帮助我们在进一步大流行的情况下管理大量的佐剂或非佐剂疫苗的分配。
致谢
我们感谢来自Cliniques Universitaires UCL Mont-Godinne的科学单位的支持，特别是Mme Michèle Duclos在数据库管理方面的支持。我们非常感谢Jean-Frédéric Colombel, Simon Travis, Walter Reinisch和Séverine Vermeire在整个项目中的支持和指导。
参考文献
脚注
见注释，p433
J-FR和PP对本文的贡献相同。
相关的文章236679．
相互竞争的利益J-FR从雅培实验室和先灵葆雅的继续医学教育活动中获得演讲费，并为葛兰素史克担任顾问。PP从雅培制药公司获得咨询费和演讲费;LP-B接受了雅培制药和UCB制药的咨询费用。VG因在雅培实验室和默沙东的继续医学教育活动上演讲而获得讲座费。WF获得先灵葆雅的研究资助。TS从雅培、默沙东和蒂洛茨制药的继续教育活动中获得演讲费。EL获得了MSD，阿斯利康和雅培的研究资助，雅培，阿斯利康，Ferring, Falk, MSD/先灵葆雅，Menarini, Movetis和Nycomed的演讲费，他担任雅培，阿斯利康，MSD/先灵葆雅，Millenium, Ferring, Shire的顾问或顾问。JM曾担任先灵葆雅的顾问，并从雅培获得演讲费。YY获得了百时美施贵宝、勃林格殷格翰、吉利德、葛兰素史克、默克、辉瑞、罗氏和Tibotec的差旅费、研讨会演讲酬金和顾问酬金。BB获得了雅培的演讲人荣誉奖。 TH received honoraria from Abbott and MSD. RP received honoraria from Abbott and MSD.
病人的同意获得的。
伦理批准这项研究得到了位于比利时伊沃尔的伦敦大学学院蒙特戈丁大学医院的批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。