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摘要
客观的尽管COVID-19主要是一种呼吸道疾病，但越来越多的证据表明，胃肠道与这种疾病有关。我们调查了肠道微生物组是否与COVID-19患者的疾病严重程度有关，以及微生物组组成的扰动(如果有的话)是否会随着SARS-CoV-2病毒的清除而消除。
方法在这项两家医院的队列研究中，我们从100名实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者中获取了血液、粪便和患者记录。在SARS-CoV-2清除后30天内，收集了100名患者中的27名患者的连续粪便样本。用鸟枪测序法对粪便中提取的总DNA进行鉴定。从血浆中测定炎症细胞因子和血液标志物的浓度。
结果与非COVID-19患者相比，无论患者是否接受药物治疗，COVID-19患者的肠道微生物组组成均发生了显著变化(p<0.01)。几种已知免疫调节潜力的肠道共生菌，如Faecalibacterium prausnitzii，真细菌rectale双歧杆菌在患者中的代表性不足，在疾病解决后30天收集的样本中仍然很低。此外，这种紊乱的成分表现出疾病严重程度的分层，与炎症细胞因子和血液标记物(如C反应蛋白、乳酸脱氢酶、天冬氨酸氨基转移酶和-谷氨酰胺转移酶)浓度升高一致。
结论COVID-19患者肠道菌群组成、细胞因子水平和炎症标志物之间的关联表明，肠道菌群可能通过调节宿主免疫反应参与COVID-19严重程度的影响。此外，疾病消退后的肠道菌群失调可能导致持续症状，这突显出有必要了解肠道微生物如何参与炎症和COVID-19。
- 结肠微生物区系
- 炎症
- 结肠细菌
数据可用性声明
数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA650244．原始序列数据可在生物项目加入PRJNA650244的序列读取档案(sequence Read Archive, SRA)中获得。
这是一篇开放获取的文章，按照创作共用署名非商业性(CC BY-NC 4.0)许可发布，该许可允许其他人以非商业性的方式发布、混编、改编、构建本作品，并以不同的条款授权他们的衍生作品，前提是原创作品被正确引用，给予适当的荣誉，任何更改都被注明，且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
SARS-CoV-2主要感染呼吸道，但COVID-19的病理生理学可归因于清除病毒的异常免疫反应。
一些证据，如SARS-CoV-2在人肠细胞中的复制、在粪便样本中检测到病毒以及COVID-19患者肠道菌群组成的改变，表明与胃肠道有关。
COVID-19肠道菌群调查有限，没有检查肠道菌群与疾病病理生理学之间的联系。
新的发现是什么?
COVID-19患者的肠道菌群组成与疾病严重程度和几种炎症细胞因子、趋化因子和组织损伤血液标记物的血浆浓度大小一致。
COVID-19患者体内具有已知免疫调节潜力的肠道细菌数量减少，例如Faecalibacterium prausnitzii，真细菌rectale以及几种双歧杆菌。
COVID-19患者的肠道菌群组成不良在病毒清除后仍然存在。
本研究的意义
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
这些发现表明，免疫调节肠道微生物的减少有助于严重的COVID-19疾病。
在疾病消退后仍然存在的肠道菌群失调可能是一些患者在清除病毒后出现持续症状和/或多系统炎症综合征的一个因素。
加强在COVID-19期间枯竭的有益肠道物种可以作为减轻严重疾病的一种新途径，强调了在COVID-19期间和之后管理患者肠道菌群的重要性。
简介
被SARS-CoV-2感染会诱导免疫反应以消除病毒，但越来越多的证据表明，异常反应是导致COVID-19以外的严重后果和可能的其他炎症情况的原因。重症患者血浆中炎性细胞因子和炎性标志物如IL 6、8、10以及C反应蛋白(CRP)和乳酸脱氢酶(LDH)水平较高，反映了免疫反应和SARS-CoV-2感染的组织损伤。1 - 3此外，一些患者在康复后出现自身炎症症状，最突出的是儿童多系统炎症综合征和川崎样病。4 - 6一些观察结果表明，SARS-CoV-2与胃肠道密切相关，例如SARS-CoV-2能够在人类小肠肠细胞中感染和复制，7粪便样本中病毒RNA检测一致8 9以及SARS-CoV-2感染受试者肠道菌群组成的改变。10 11由于胃肠道是人体最大的免疫器官，已知其驻留菌群可以调节宿主的免疫反应，12我们假设，在COVID-19中，肠道菌群与宿主炎症免疫反应相关。在这里，我们对100名COVID-19患者在住院期间和康复后30天内的肠道菌群和免疫反应进行了特征分析，表明住院期间的肠道菌群组成与疾病严重程度和几种细胞因子和炎症标志物的血浆浓度相关。此外，与非COVID-19患者相比，康复患者的肠道菌群组成仍然发生了显著变化，这可能对COVID-19之后的未来健康问题产生重要影响。
材料和方法
受试者招募和样本收集
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。所有患者均提供书面知情同意书。正如我们之前的研究中所描述的，102019冠状病毒病患者于2020年2月至5月期间从香港威尔士亲王医院和基督教联合医院招募。对医院工作人员采集的鼻咽拭子进行定量反转录PCR (RT-qPCR)检测，均为实验室确诊的SARS-CoV-2阳性。13非COVID-19受试者在COVID-19之前被招募，作为一项通过广告招募的香港人口肠道微生物组调查的一部分14或者通过结肠镜检查试验进行非疾病控制，15受试者进行了正常的结肠镜检查(排便前几天收集粪便)。根据吴教授报告的症状，将COVID-19患者分为4个严重程度组等．16简单地说，如果没有肺炎的影像学指征，则为轻度;如果发现肺炎伴发热和呼吸道症状，则为中度;如果呼吸频率≥30次呼吸/分钟，则为重度;当呼吸环境空气或PaO2/FiO2≤300 mm Hg时，氧饱和度≤93%;如果呼吸衰竭需要机械通气或器官衰竭需要重症监护，则为危重。住院患者的血液和粪便由医院工作人员收集，出院患者在随访当天提供粪便或在家中自行采样。粪便收集在含有防腐剂的收集管中。63700, Norgen Biotek Corp，安大略省加拿大)，在- 80°C保存直到加工。我们之前已经证明，在这种保存介质中收集的粪便产生的肠道菌群组成与在−80°C下立即冷冻得到的结果相当。17
粪便DNA提取和测序
具体方法见左文等．10简单地说，根据制造商的说明，使用Maxwell RSC PureFood GMO和认证试剂盒和Maxwell RSC Instrument核酸提取平台(Promega, Wisconsin, USA)从0.1 g均质粪便样本中提取DNA。测序文库使用Nextera DNA Flex Library Prep Kit (Illumina, California, USA)从提取的DNA中制备，并在香港中文大学肠道菌群研究中心的Illumina NovaSeq 6000系统(2×150 bp)上进行测序。本研究产生的原始序列数据可在BioProject注册号PRJNA650244下的sequence Read Archive中获得。
序列数据处理，推断肠道菌群组成及统计分析
使用Trimmomatic V.39对原始序列数据进行质量过滤，以去除适配器和低质量序列。随后，使用MetaPhlAn2从质量过滤的正向读取中推断出微生物群组成概况18V.2.7.7和V.20数据库。以物种数和相对丰度表为单位的站点输入R19V.3.5.1用于统计分析。采用主成分分析(PCA)排序方法，以物种水平的组成剖面为基础，对样品的聚类进行可视化分析。采用置换多变量方差分析(PERMANOVA)和Procrustes分析评估肠道菌群组成和患者参数之间的相关性。使用线性判别分析效应量(LEfSe)和线性模型多变量分析(MaAsLin)统计框架在hutenhower实验室星系实例(http://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/)．PCA、PERMANOVA和Procrustes分析在纯素R包中实现20.V.2.4-6。
测量粪便样本中的SARS-CoV-2载量
采用RT-qPCR检测SARS-CoV-2病毒载量等．10按照制造商的说明，使用QIAamp病毒RNA迷你试剂盒(QIAGEN, Hilden Germany)从0.1 g均质粪便中提取RNA。SARS-CoV-2引物和探针序列由美国疾病控制和预防中心提供(2019-nCoV_N1-F: 5'-GACCCCAAAATCAGC GAAAT-3'， 2019-nCoV_N1-R: 5'- tcggttactgccagttgaatctg -3'和2019-nCoV_N1-P: 5'- famm - accccgcattacgtttggtggacc - bhq1 -3')。每个一步RT-qPCR反应包含10µL的提取RNA, 4µL的TaqMan快速病毒1步主混合(Thermo Fisher Scientific, Massachusetts, USA)，最终反应体积为20µL。引物和探针浓度分别为0.5 μ M和0.125 μ M。循环条件为25°C 2 min, 50°C 15 min, 95°C 2 min，然后依次进行45次循环，95°C 15 s, 55°C 30 s。热循环使用StepOnePlus实时PCR系统(赛默飞世尔科学公司)进行。循环阈值(Ct)值根据包含全N基因的已知质粒拷贝的10倍序列稀释制备的标准曲线转换为病毒RNA拷贝(2019-nCoV_N_Positive Control, Integrated DNA Technologies, USA)。如果Ct值超过39.9循环，则认为样品为阴性。检测限为347 copies/mL。
血浆细胞因子的测量
在抗凝处理管中采集全血，2000 × g离心10 min，取上清。在Bio-Plex 200系统(Bio-Rad Laboratories, California, USA)上使用MILLIPLEX MAP人体细胞因子/趋化因子磁珠板-免疫复合试验(Merck Millipore, Massachusetts, USA)测量细胞因子和趋化因子浓度。使用人NT-proBNP ELISA试剂盒(Abcam, Cambridge, UK)检测n端脑利钠肽前体(NT-proBNP)的浓度。
患者和公众的参与
患者或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
结果
COVID-19病人群
2020年2月至5月，我们收集了100例SARS-CoV-2 RT-qPCR阳性的COVID-19患者的血液和粪便样本。报告了这些患者的人口学和临床特征，以及在COVID-19之前在香港招募的78名非COVID-19成人对照队列表1．其中女性47例，男性53例，平均年龄为36.4±18.7岁。重症、重度、中度和轻度疾病16分别为3.0%、5.0%、45.0%和47.0%。相比之下，非covid -19队列由45名女性和33名男性组成，平均±SD年龄为45.5±13.3岁。COVID-19队列中的共病包括高血压、高脂血症、糖尿病和心脏疾病，尽管除高血压患者11人外，其他患者均少于5人。在非covid -19队列中，高血压是唯一的主要共病，共有11人。在100名COVID-19患者中，41名患者在住院期间和/或出院后随访期间提供了多个粪便样本;34例和46例患者在收集粪便前分别接受抗生素和抗病毒治疗。
COVID-19患者肠道菌群组成的改变
总共对274份粪便样本进行了测序，每个样本平均产生6.8英镑(47 386 950 reads)。首先，我们比较了住院期间收集的每个COVID-19患者的第一批粪便样本的肠道菌群组成(n=87;100例COVID-19患者中有13例在康复后只提供了粪便)(40例女性对47例男性，35.6±18.8岁(平均±SD))和非COVID-19受试者(45例女性对33例男性，45.5±17.4岁(平均±SD))，以评估COVID-19队列中肠道菌群组成是否发生改变。在门的水平上，成员拟杆菌门与非COVID-19患者相比，在COVID-19患者中相对较多(平均23.9% vs 12.8%， p<0.001，曼-惠特尼检验)，而放线菌在非covid -19个体中相对较多(26.1% vs 19.0%， p<0.05, Mann-Whitney检验)(图1一个)．在物种层面，我们发现了与疾病(COVID-19 vs非COVID-19)和抗生素(图1 b) (p<0.05, PERMANOVA)，但不包括粪便SARS-CoV-2载量、抗病毒药物(87例患者中39例为洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林或奥司他韦)、皮质类固醇和质子泵抑制剂的使用(在线补充表S1)．在没有抗生素使用控制的情况下，COVID-19肠道菌群的组成差异主要是由物种的富集引起的，包括瘤胃球菌属gnavus，瘤胃球菌属扭矩而且拟杆菌dorei和损耗双歧杆菌adolescentis，Faecalibacterium prausnitzii而且真细菌rectale(p < 0.05, LEfSe) (表2，在线补充表S2)．当检查抗生素的效果时，队列之间的差异主要与类群的丰富有关，如Parabacteroides，Sutterella wadsworthensis而且拟杆菌caccae和损耗Adlercreutzia equolifaciens，Dorea formicigenerans而且leptum梭状芽胞杆菌与非COVID-19相比(p<0.05, MaAsLin) (在线补充表S3)，虽然大部分涉及的类群在这些样本中平均相对丰度不足0.1%。尽管87名新冠肺炎受试者和78名非新冠肺炎受试者的肠道菌群总体组成不同，但物种丰富度和Shannon多样性无显著差异(p>0.05, Mann Whitney检验)(在线补充图S1)．在COVID-19队列中，住院期间采样的肠道菌群组成(n=87)与疾病严重程度(轻度、中度、重度、危重)最显著相关，其次是疗效递减的抗生素(p<0.05, PERMANOVA) (在线补充表S1)．在确定与疾病严重程度相关的微生物种类时，我们发现f . prausnitzii而且双歧杆菌bifidum在调整抗生素使用和患者年龄后，与严重程度呈负相关(p<0.05，顺序回归)。其他几种微生物种类的相对丰度通常在人类肠道中丰富，包括b . adolescentis而且大肠rectale也显示随着疾病严重程度的增加而减少，尽管这在统计上并不显著(在线补充表S4)．
COVID-19患者和非COVID-19受试者之间肠道菌群组成的差异。(A) COVID-19住院患者、鼻咽拭子病毒RNA RT-qPCR阴性出院患者和非COVID-19个体粪便中检测到的微生物门的平均相对丰度。(B)与非COVID-19受试者相比，使用和不使用抗生素的COVID-19患者肠道菌群组成的主成分分析。填充的圆圈代表住院患者的第一批粪便样本(如果有连续样本)，而交叉代表非covid -19受试者。组质心由组标签表示。
血浆中炎性细胞因子、趋化因子和组织损伤标志物的浓度与肠道菌群组成相关
在COVID-19感染中，免疫系统产生炎症细胞因子以应对病毒感染。在某些情况下，炎症反应可能是过度侵略性的(即“细胞因子风暴”)，并导致广泛的组织损伤，感染性休克和多器官衰竭。1根据对COVID-19患者肠道菌群改变的观察(图1)和几种物种与疾病严重程度的关系(在线补充表S4)，我们假设这些成分变化通过促进免疫反应失调而在加重疾病中起作用。住院期间87例COVID-19患者队列肠道菌群组成的PCA可视化显示，在轻、中、重和危重疾病严重程度组(图2)，表明肠道菌群组成的分层与疾病严重程度相关。然后我们将血浆细胞因子浓度(入院时测量;观察C-X-C基序配体10 (CXCL10)、IL-10、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ -谷氨酰转移酶(GGT)、CRP、LDH、NT-proBNP和红细胞沉降率与菌群组成(图2) (p<0.05, Procrustes分析)。值得注意的是，这些测量值随着代表更严重疾病状态的菌群组成而增加。由于CXCL10、IL-10、TNF-α、AST、GGT、CRP、LDH和NT-proBNP在较严重的COVID-19中通常升高，2研讨会这些结果表明，肠道菌群组成与COVID-19免疫反应的大小和随后的组织损伤有关，因此可能在调节疾病严重程度方面发挥作用。然后，我们评估了COVID-19患者中哪些特定物种的富集或减少与细胞因子浓度相关。从最丰富的物种名单中表2在COVID-19队列中，6种缺失的物种与CXCL10负相关，5种与IL-10负相关，2种与TNF-α和C-C基序配体2 (CCL2)负相关(图3模拟) (p<0.05, Spearman相关)。这些措施包括b . adolescentis，大肠rectale而且f . prausnitzii已知在人体消化系统中发挥免疫调节作用。24 - 26日相反，有两个物种在COVID-19队列中富集b . dorei而且Akkermansia muciniphila与IL-1β、IL-6、C-X-C基序配体8 (CXCL8)呈正相关(图3比)．与其他相对较少的肠道细菌的相关性显示在在线补充表S5)．
COVID-19住院患者肠道菌群组成与血浆炎症因子和血液炎症标志物浓度的关系(A)肠道菌群组成的主成分分析(PCA)及其与血浆细胞因子/趋化因子浓度的关系。(B)肠道菌群组成及与血液炎症标志物的相关性PCA。使用Procrustes检验确定统计学相关性。只有细胞因子和炎症标志物与肠道菌群组成显著相关。红色箭头表示相应的细胞因子/炎症标志物浓度的梯度，并指向这些指标中最大的增加方向。圆圈的颜色表示疾病严重程度的组别，椭圆表示组别质心的标准差。组质心由组标签表示。AST、天冬氨酸转氨酶;CRP, c反应蛋白; ESR, erythrocyte sedimentation rate; GGT, gamma-glutamyl transferase; LDH, lactate dehydrogenase; NT-proBNP, N-terminal-pro-brain natriuretic peptide; TNF, tumour necrosis factor.
(A) CXCL10， (B) IL-10， (C) TNF-α， (D) CCL2， (E) CXCL8， (F) IL-1β和(G) IL-6血浆浓度与COVID-19肠道微生物类群富集/枯竭的相关性只显示了统计上显著的相关性。线性回归线在每个散点图中显示为蓝色，阴影区域代表95% ci。CCL, C-C基序配体;CXCL, C-X-C基序配体;肿瘤坏死因子。
在清除SARS-CoV-2后，肠道菌群紊乱仍然存在
由于一些COVID-19患者在康复后报告持续症状和/或随后出现多系统炎症，27我们假设，COVID-19患者在康复后仍然存在肠道菌群失调，可能导致这些情况。为了评估COVID-19康复后的肠道菌群组成，收集了27名患者(13名女性至14名男性，45.6±17.6岁(平均±SD))至30天(中位数6天，IQR 14天)的42份粪便样本，经RT-qPCR检测其鼻咽吸出物或拭子SARS-CoV-2阴性。与非covid -19受试者相比，27名康复患者的肠道菌群组成仍然显著不同，无论他们是否接受抗生素治疗(p<0.05, PERMANOVA)(14名接受抗生素治疗，13名未接受抗生素治疗)，尽管接受抗生素治疗的患者的肠道菌群组成与未接受抗生素治疗的患者相比更不相同(图4)．康复患者肠道菌群丰富，包括双歧杆菌dentium而且乳酸菌ruminis不管他们是否接受了抗生素和耗尽大肠rectale，r . bromii，f . prausnitzii而且双歧杆菌longum(p < 0.05, LEfSe) (表3；在线补充表S6)．为了确定抗生素是否与改善COVID-19患者的疾病预后有关，我们研究了在中度疾病队列中使用抗生素的情况，在中度疾病队列中，使用或未使用抗生素的患者数量相当(45例中度疾病患者中有21例使用了抗生素)。其他疾病州的代表性不太均衡(表1)．我们发现，从出现COVID-19症状到使用或不使用抗生素出院的天数没有差异(p>0.05，曼-惠特尼检验)。此外，由于45名患者中没有细菌血症或血液培养的记录，且除1名患者外，住院期间所有患者降钙素原<0.2 ng/mL，这些发现表明，假设无细菌合并感染，抗生素不太可能与改善患者预后相关，但相反，抗生素可能加剧和延长COVID-19患者的肠道菌群失调。
与非COVID-19受试者相比，曾或未接受抗生素治疗的COVID-19康复患者肠道菌群组成的主成分分析。鼻咽拭子SARS-CoV-2 RNA定量反转录PCR (RT-qPCR)检测阴性，认为患者已康复。填充的圆圈代表出院后收集的所有粪便，交叉代表非covid -19受试者。
讨论
SARS-CoV-2感染的病理生理学特征是侵袭性炎症反应，这与一些患者出现的多器官功能障碍的原因密切相关，因此疾病的严重程度可能不仅与病毒感染有关，还与宿主免疫反应有关。1 21 - 30本研究表明，COVID-19患者住院期间的肠道菌群组成与几种细胞因子、趋化因子和炎症标志物的血浆浓度相关，这表明肠道菌群可能在调节宿主免疫反应方面发挥作用，并可能影响疾病的严重程度和预后。具体来说，COVID-19队列中几种细菌种类的缺失与TNF-α、CXCL10、CCL2和IL-10浓度的增加有关，这与对COVID-19患者的免疫学研究一致，2这表明这些耗尽的分类群可能在防止过度侵袭性炎症中起作用。为支持这一推论，耗尽的肠道共生动物如b . adolescentis，f . prausnitzii，大肠rectale，R．（Blautia）obeum而且d . formicigenerans与其他炎症相关疾病的宿主炎症反应降低有关。24 - 26日例如,f . prausnitzii已经被证明可以诱导人类结肠调节性T细胞分泌抗炎细胞因子IL-10，31的高相对丰度大肠rectale与减少阿尔茨海默病的炎症有关，32而且b . adolescentis能够抑制促进促炎细胞因子表达的核因子κB的激活。33此外，丰富瘤胃球菌属gnavus，瘤胃球菌属扭矩，拟杆菌dorei而且拟杆菌vulgatus也与微生物介导的免疫失调的推断一致。r . gnavus而且r .扭矩在肠道中与炎症性肠病同时发生，34 35而且b . dorei而且b . vulgatus与一些炎症性肠道疾病有关，如肠易激病和溃疡性结肠炎。36然而，尚不清楚在COVID-19中富集的炎症相关肠道微生物是否确实在疾病中发挥了积极作用，还是只是由于其他肠道微生物的耗尽而机会性地大量繁殖。
肠道微生物在COVID-19中发挥的潜在作用可使我们能够利用基于微生物的风险情况来确定可能出现严重疾病或下游炎症症状的个人，如多系统炎症和儿童川崎样病。4 6 37根据这项研究中调查的几名患者在清除了SARS-CoV-2后长达30天的时间内，肠道菌群可能在从COVID-19恢复后仍有显著改变。鉴于有报告称，部分COVID-19康复患者在最初出现症状约80多天后出现疲劳、呼吸困难和关节痛等持续症状，27 38 39我们认为，肠道微生物群系失调可能导致covid -19后与免疫相关的健康问题。我们短暂的随访期不允许将肠道菌群组成推断为长期持续的症状。因此，需要对COVID-19患者进行更长时间的随访(例如在清除病毒后3个月至1年)，以解决与以下问题相关的问题:康复后肠道菌群失调的持续时间、菌群失调与长期持续症状之间的联系，以及特定肠道微生物的失调或富集/缺失是否会使康复者更易出现未来的健康问题。
我们的研究有几个不足之处，包括患者临床管理的异质性，这可能会混淆与COVID-19相关的微生物特征。对于一项适当的对照研究来说，需要一个在每个疾病严重程度组中具有足够代表性的同质病例-对照队列，并且在治疗之间具有最小的可变性，尽管这些理想在现实世界中可能不可能实现。因此，尚不清楚作为COVID-19结果的肠道菌群组成在多大程度上受到临床管理的影响。此外，观察到的肠道菌群组成可能只是对患者健康和免疫状态的反应，而不是与疾病严重程度直接相关，因此它可能不能直接适用于预测非covid -19受试者的疾病易感性。在解释与抗生素使用相关的患者结果时也需要谨慎。据估计，有一半至四分之三的COVID-19患者接受了经验抗生素治疗，尽管只有不到7%的患者出现细菌感染。40 41我们发现使用或不使用抗生素的结果没有差异，这支持在管理COVID-19患者时减少不必要的抗生素的呼吁，但我们的比较仅限于中度疾病患者，因为该亚队列的患者数量更具可比性。虽然我们的研究结果表明抗生素并不能改善患者的预后，但仍有可能在重症和危重症患者中较高的抗生素使用率会加重炎症。42最后，肠道菌群组成在人类人群中是高度异质性的，这里报告的组成变化可能不一定反映在来自其他生物地理的COVID-19患者中。然而，这项与免疫失调相关的肠道菌群改变的调查显示，在COVID-19中，肠道微生物可能参与调节宿主炎症反应。随着越来越多的证据表明肠道微生物与肠道内外的炎症疾病有关，12 43这些发现强调了迫切需要了解肠道微生物在人体免疫功能和系统炎症中的具体作用。
数据可用性声明
数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA650244．原始序列数据可在生物项目加入PRJNA650244的序列读取档案(sequence Read Archive, SRA)中获得。
伦理语句
伦理批准
本研究已获香港中文大学联合新界东集群临床研究伦理委员会(参考编号2020.076)批准。在收集粪便样本之前，取得所有参与者的书面知情同意。
致谢
我们要感谢所有在中国香港威尔斯亲王医院和基督教联合医院隔离病房工作的医护人员。我们感谢Chin Miu Ling、Apple CM Yeung、Wendy CS Ho、Rity Wong、Vickie Li、Ida MT Chu和其他工作人员/学生在本次研究中所做的技术贡献，包括样本收集、库存和处理，以及詹慧、万雅婷、陈楠在DNA提取方面的协助。
参考文献
脚注
PKC和SCN是联合资深作者。
推特@Tao_Zuo_, @Siew_C_Ng
YKY、TZ和CKW贡献相当。
贡献者SCN、GC-YL、ET、KSCF、VC、LL招募研究对象。AYLL, RWYN, TCFY, GL-HW采购和整理患者的临床资料。PC组织样品盘点和加工。TZ, QL, FZ, AC, CPC进行实验室工作，包括提取DNA和生成序列数据。CKW进行了细胞因子和趋化因子测量。YKY和SCN对数据进行分析和解释，并撰写稿件。GJ、DS-CH和其他作者审阅了手稿。SCN, PC和FKLC设计和监督研究。
资金本研究得到香港特别行政区卫生及医学研究基金、食物及卫生局政府(COVID190111)及许贺周善兰慈善基金有限公司、松鹤有限公司、许明先生及陈德宏基金会的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。