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摘要
客观的不同人类冠状病毒(HCoVs)感染患者的一系列肝脏生化数据缺乏。2019冠状病毒病(COVID-19)患者肝损伤对不良临床结果的影响尚不清楚。
设计这是一项回顾性队列研究，使用的数据来自香港的一个全港数据库。通过诊断代码和/或病毒学结果对新冠肺炎、严重急性呼吸综合征(SARS)等新型冠状病毒感染者进行识别。丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)升高定义为ALT/AST≥2 ×正常上限(即80 U/L)。主要终点是重症监护病房(ICU)入院、使用有创机械通气和/或死亡的综合指标。
结果我们确定了1040例COVID-19患者(平均年龄38岁，54%男性)、1670例SARS患者(平均年龄44岁，44%男性)和675例其他HCoV患者(平均年龄20岁，57%男性)。50.3%的SARS患者、22.5%的新冠肺炎患者和36.0%的其他新型冠状病毒患者ALT/AST升高。新冠肺炎患者中，ICU收治53例(5.1%)，有创机械通气22例(2.1%)，死亡4例(0.4%)。经白蛋白、糖尿病和高血压校正后，ALT/AST升高与主要终点独立相关(校正后OR (aOR) 7.92, 95% CI 4.14 ~ 15.14, p<0.001)。使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β (aOR 1.94, 95% CI 1.20 ~ 3.13, p=0.006)和皮质类固醇(aOR 3.92, 95% CI 2.14 ~ 7.16, p<0.001)与ALT/AST升高独立相关。
结论在COVID-19患者中，ALT/AST升高是常见的，且与不良临床结果独立相关。洛匹那韦-利托那韦联合或不联合利巴韦林、干扰素和/或皮质类固醇与ALT/AST升高独立相关。
- 胆汁淤积
- 肝炎
- 肝功能检查
本文在2019冠状病毒病大流行期间或由BMJ另行确定之前，可根据BMJ的网站条款和条件免费使用。阁下可使用、下载及列印文章作任何合法及非商业用途(包括文字及数据挖掘)，但须保留所有版权声明及商标。
https://bmj.com/coronavirus/usage数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
在感染不同人类冠状病毒(hcov)的患者中，可以观察到肝炎、胆汁淤积或两者兼有的肝损伤。
ACE2是介导严重急性呼吸综合征(SARS)-CoV和近期SARS-CoV-2进入的宿主细胞受体，已被证实在胆管细胞中表达。
在接受不同治疗的COVID-19重症患者中，肝损伤可能是由全身炎症和药物不良反应引起的。
新的发现是什么?
不同hcov感染患者的肝脏生化在感染过程中发生动态变化，感染后不同时间段出现异常。
hcov感染患者并发慢性肝炎可影响肝损伤程度。
丙氨酸转氨酶(ALT)/天门冬氨酸转氨酶(AST)升高和急性肝损伤与不良临床结局独立相关，包括COVID-19患者入住重症监护病房、使用有创机械通气和/或死亡(经糖尿病和高血压校正后)以及白蛋白水平。
在COVID-19患者中，洛匹那韦-利托那韦联合或不联合利巴韦林、干扰素β和/或皮质类固醇与ALT/AST升高和急性肝损伤相关。
本研究的意义
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
对于COVID-19患者感染期间肝脏生物化学的动态变化及其与不良临床结果的关联，警惕监测肝脏生物化学非常重要。
谨慎使用肝毒性最小的适当药物可最大限度地减少COVID-19患者的肝损伤。
全面的病史回顾和详细的肝病调查是改善患者预后的关键。
简介
冠状病毒是一大类病毒，可引起从普通感冒到严重肺炎的各种疾病。冠状病毒被归类为Nidovirales目中的一个家族，病毒使用嵌套的信使rna进行复制。1人类冠状病毒(hcov)分为两个属:α冠状病毒(HCoV-229E和HCoV-NL63)和β冠状病毒(HCoV-HKU1, HCoV-OC43，严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和最近发现的SARS-CoV-2，以前称为2019新型冠状病毒(2019- ncov))。2
在高达60%的SARS患者中，通常可以观察到肝炎、胆汁淤积或两者兼而有之的肝损伤。3.组织学特征包括明显的有丝分裂、嗜酸小体、Kupffer细胞和轻度至中度小叶炎症4；SARS-CoV逆转录酶PCR (RT-PCR)阳性。5由于SARS患者经常服用抗生素、抗病毒药物、皮质类固醇甚至抗真菌药物，部分肝损伤可能是由其中一些药物的肝毒性造成的。5相比之下，肝损伤并不是中东呼吸综合征患者的常见特征。6
最新的新型人畜共患冠状病毒SARS-CoV-2于2019年底首先在中国武汉被发现，截至2020年6月15日，全球已导致782万多例确诊病例和43万例死亡。7在首批报告的2019年冠状病毒疾病(COVID-19)队列中，丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素分别升高了28%和18%，8在随后的系列中达到53%。9组织学上可见中度微血管脂肪变性，小叶和门静脉轻度活动，提示损伤可能是由新型冠状病毒感染或药物性肝损伤引起。10另一方面，由其他hcov引起的感染对肝脏的影响的报道较少，因为这些hcov通常会引起轻微的上呼吸道症状，因此可以在门诊进行管理，而无需密切监测肝脏生物化学。
更重要的是，肝损伤是否具有重要的预后意义仍然不明确。由于感染各种hcov的患者数量众多，特别是全球COVID-19患者数量迅速增长，因此肝损伤对COVID-19患者临床结果及其预测指标的影响非常重要，而相关知识可能会影响许多患者的结果。因此，我们的目的是比较各种hcov感染患者的一系列肝脏生物化学，特别关注COVID-19患者肝损伤的预后作用，使用香港全港队列。
材料与方法
研究设计和数据来源
我们利用香港医院管理局管理下的临床数据分析及报告系统(CDARS)的数据进行了一项全港性的回顾性队列研究。11医疗资讯系统是一个电子医疗资料库，涵盖香港所有公立医院和诊所的病人的人口统计、死亡、诊断、程序、药物处方和配药历史，以及化验结果。它代表了香港747万人口中约80%的住院和门诊病人数据。12所有确诊的SARS和COVID-19患者都在香港的公立医院住院，而不是私立医院。所有数据都在CDARS中进行了识别，以确保机密性。以前曾使用CDARS进行全港性的各种传染病研究。13 - 15CDARS采用国际疾病分类，第九次修订，临床修改(ICD-9-CM)编码。在CDARS中使用ICD-9-CM代码来识别医疗状况时，参考电子病历中的临床、实验室、成像和内窥镜检查结果，准确率达99%。16
主题
采用ICD-9-CM诊断代码和/或病毒学结果对2003年3月至6月的连续SARS患者进行鉴定;根据病毒学结果确定了2020年1月23日至2020年5月1日连续实验室确诊的COVID-19患者，并根据病毒学结果确定了2015年1月1日至2020年3月27日连续感染其他hcov的患者(在线补充表1)．我们报告了所有确诊患者的临床特征。对于后续的肝脏生化分析，我们排除了在诊断hcov时ALT测量缺失的患者，以及在诊断hcov后随访中ALT测量少于两次的患者。随访患者至死亡、住院的最后一天或最后一次门诊就诊、最后一次随访日期(2020年5月24日)或最多30天的随访，以先到者为准。详细的临床评价和管理的患者在补充方法中描述。
数据收集
数据来自2020年5月25日的CDARS。基线日期定义为病毒学结果诊断为COVID-19或其他hcov的日期，或ICD-9-CM SARS诊断代码和/或SARS病毒学结果阳性的日期。收集了包括出生日期和性别在内的人口统计数据。死亡人数及其日期是根据CDARS和香港死亡登记处的数据捕捉和确定的。在基线时，收集血液学和病毒学参数，肝脏和肾脏生化指标。此后，收集SARS-CoV或SARS-CoV-2感染患者的一系列肝脏和肾脏生物化学，以及SARS-CoV或SARS-CoV-2病毒检测，直至最后随访日期(在线补充表1)．我们还检索了其他相关诊断、程序、伴随药物、实验室参数以及在住院期间接触抗病毒药物、抗生素和抗真菌药物、皮质类固醇、干扰素β和免疫球蛋白的数据(在线补充表2)．
事件的定义
主要终点是ICU入院、使用有创机械通气和/或死亡的复合终点。有创机械通气的使用由ICD-9-CM程序代码(96.7)定义。ALT/天冬氨酸转氨酶(AST)升高定义为ALT和/或AST≥2 ×正常上限(ULN)。急性肝损伤定义为ALT和/或AST≥2 ×ULN，总胆红素≥2 ×ULN和/或国际标准化比值≥1.7。根据亚太肝脏研究协会标准(男女均为40 U/L)定义ALT和AST的ULN。17碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) ULN由当地各实验室根据年龄和性别确定。总胆红素ULN定义为19 μ mol/L。γ -谷氨酰转移酶的ULN为40 U/L。
慢性乙型和丙型肝炎的定义基于病毒血清学、抗病毒治疗的使用和/或ICD-9-CM诊断代码。14基于ICD-9-CM诊断和程序规范(在线补充表3)．显著合并症定义如下:通过使用任何抗高血压药物和/或ICD-9-CM诊断代码确定高血压;糖尿病(DM)的定义是暴露于任何抗糖尿病药物，血红蛋白A1 c≥6.5%，空腹血糖两次测量≥7 mmol/L或一次测量≥11.1 mmol/L和/或糖尿病ICD-9-CM诊断代码(250.00-250.93)。18肝硬化通过ICD-9-CM肝硬化及其相关并发症诊断代码(在线补充表3)．
统计分析
使用统计产品和服务解决方案(SPSS) V.25.0 (SPSS)和R软件(V.3.6.3;R统计计算基金会，维也纳，奥地利)。连续变量以均数±标准差或中位数(IQR)表示(视情况而定)，类别变量以数量(百分比)表示。用χ分析各亚组间的定性和定量差异2测试,χ2线性趋势检验或分类参数的Fisher精确检验，连续参数的Student t检验或Mann-Whitney U检验。通过logistic回归估计主要终点上ALT/AST升高和急性肝损伤95% CI的or和调整or (aORs)。我们调整了以下协变量:年龄、性别、存在糖尿病、高血压、淋巴细胞减少(淋巴细胞<1×10)9/L，血小板、白蛋白、肌酐;没有患者因数据缺失而被排除在分析之外。向后逐步选择以选择显著的协变量。通过logistic回归估计95% CI的ALT/AST升高和急性肝损伤的or和aORs。我们纳入了以下协变量:使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林、洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β、皮质类固醇、年龄、性别、是否存在糖尿病和高血压;没有患者因数据缺失而被排除在分析之外。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价模型的拟合优度。所有统计检验均为双侧检验。p<0.05为差异有统计学意义。
结果
人口特征
我们首先确定了2020年1月23日至2020年5月1日期间的1040名COVID-19患者(所有COVID-19患者均向卫生署报告)，以及2003年3月至6月期间的1670名SARS患者(占所有SARS患者的95.2%)。我们还确定了675例感染其他hcov的患者(自2015年1月以来，127例感染HCoV-229E, 117例感染HCoV-HKU1, 57例感染HCoV-NL63, 385例感染HCoV-OC43) (图1）;4例HCoV-HKU1和HCoV-OC43合并感染;3例合并SARS-CoV-2和HCoV-OC43;2例HCoV-229E和HCoV-OC43合并感染;2例HCoV-229E和HCoV-NL63合并感染;1例合并SARS-CoV-2和HCoV-229E感染，1例合并HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-NL63和HCoV-OC43感染。
冠状病毒感染者的选择。谷丙转氨酶;HCoV，人类冠状病毒;非典，严重急性呼吸系统综合症。
在基线时，与其他hcov感染的患者相比，COVID-19和SARS患者年龄更大，中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数更低，肌酐更高(表1)．基线时，大多数患者肝功能代偿:血清白蛋白40±6 g/L，总胆红素9±10 μmol/L, ALT(中位数(IQR)) 22 (15-35) U/L，慢性乙型肝炎156/2282(6.8%)，慢性丙型肝炎8/1335(0.6%)。8例(0.2%)患者发生肝硬化:3例与乙型肝炎病毒(HBV)相关，2例与HBV和非丙型肝炎病毒(HCV)相关，1例与HBV和HCV相关，1例与酒精相关，1例病因不明(表1)．
肝脏检查异常
值得注意的是，2434例患者进行了一系列肝脏生物化学分析(图1）;所有患者均连续测量ALT、总胆红素和ALP。758例(50.3%)、184例(22.5%)和40例(36.0%)SARS患者、COVID-19患者和其他hcov感染者(表2)．SARS患者血清ALT峰值在12天(IQR 6 ~ 19天)，COVID-19患者血清ALT峰值在8天(4 ~ 17天)，其他新型冠状病毒感染者血清ALT峰值在3天(0 ~ 11天)。第30天，420/1202例SARS患者(34.9%)、135/371例COVID-19患者(36.4%)和29/67例其他HCoV患者(43.3%)ALT恢复正常(在线补充图1A-C)．COVID-19患者首次RT-PCR阳性时ALT中位数(IQR)为22 (15 ~ 34)U/L，首次RT-PCR阴性时为23 (15 ~ 40)U/L (在线补充图2A和B)．
SARS患者总胆红素异常954例(63.3%)，新冠肺炎患者总胆红素异常425例(52.1%)，其他新型冠状病毒感染者总胆红素异常30例(27.0%)(表2)．SARS患者血清总胆红素峰值中位数为11天(IQR 8 ~ 16天)，COVID-19患者血清总胆红素峰值中位数为5天(3 ~ 9天)，其他新型冠状病毒感染者血清总胆红素峰值中位数为2天(0 ~ 8天)。第30天，668/954例(70.0%)SARS患者、351/425例(82.6%)COVID-19患者和20/30例(66.7%)其他HCoV患者总胆红素恢复正常(在线补充图3A-C)．COVID-19患者首次RT-PCR阳性时平均总胆红素为8±5 μmol/L，首次RT-PCR阴性时平均总胆红素为12±8 μmol/L (在线补充图4A,B)．SARS患者450例(29.9%)，新冠肺炎患者69例(58.5%)，其他新型冠状病毒感染者44例(39.6%)(表2而且在线补充图5A-C)．急性肝损伤分别为148例(9.8%)、15例(1.8%)、11例(9.9%)。HCoV感染期间肝脏相关发病率和死亡率不常见;两名沙士病人因肝脏相关死亡(在线补充表4)．
慢性肝炎患者与非慢性肝炎患者
在COVID-19患者中，31/760(4.1%)和2/609(0.3%)分别患有慢性乙型肝炎和丙型肝炎。在SARS患者中，116/1363(8.5%)和4/599(0.7%)分别患有慢性乙型肝炎和丙型肝炎。在其他HCoV感染患者中，9/163(5.5%)和2/130(1.5%)分别患有慢性乙型肝炎和丙型肝炎(表1)．在106例具有可用乙型肝炎e抗原状态的慢性乙型肝炎患者中，83.0%的乙型肝炎e抗原阴性。在87例有HBV DNA检测的慢性乙型肝炎患者中，56.3%的患者检测到HBV DNA，中位IQR为849 (24-218 571)IU/mL, 32例患者接受了HBV抗病毒治疗。慢性肝炎患者和非慢性肝炎患者ALT/AST升高的比例相当(48.5% vs 43.2%， χ2测试中,p = 0.186)。慢性肝炎患者急性肝损伤的发生明显多于非慢性肝炎患者(15.0% vs 7.0%， χ2测试中,p < 0.001)。
肝脏生化异常与临床转归
1040例新冠肺炎患者中，ICU收治53例(5.1%)，有创机械通气22例(2.1%)，死亡4例(0.4%)。1670例SARS患者中，ICU收治336例(20.1%)，有创机械通气61例(3.7%)，死亡286例(17.1%)。其他675例HCoV患者中，49例(7.3%)入住ICU, 40例(5.9%)接受有创机械通气，19例(2.8%)死亡。在816例进行肝脏生化检测的COVID-19患者中，184例(22.5%)ALT/AST升高，15例(1.8%)发生急性肝损伤。出现主要终点，即入院ICU、使用有创机械通气和死亡的复合终点的患者肝脏生化异常较多(表3而且图2 a - c)．在出现主要终点的COVID-19患者中，ALT/AST升高和急性肝损伤比未出现主要终点的患者更常见(ALT/AST升高:70.9% vs 19.1%， χ2测试中,p < 0.001;急性肝损伤:14.5% vs 0.9%， Fisher精确检验，p<0.001)。
(A)发生和未发生主要终点的SARS-CoV-2感染患者血清ALT、(B)总胆红素和(C) ALP。碱性磷酸酶;谷丙转氨酶;浸,冠状病毒;严重急性呼吸系统综合症;ULN，正常的上限。
在单因素分析中，ALT/AST升高、急性肝损伤、老年、存在DM、高血压、低淋巴细胞计数、血小板和白蛋白以及高肌酐与主要终点的发展相关(表4)．在多变量分析中校正了包括DM (aOR 4.14, 95% CI 1.96至8.71,p<0.001)、高血压(aOR 2.28, 95% CI 1.14至4.54,p=0.020)和白蛋白(aOR 0.92, 95% CI 0.87至0.98,p=0.005)在内的显著混合因素后，ALT/AST升高与主要终点的发展独立相关(aOR 7.92, 95% CI 4.14至15.14,p<0.001)表4)．同样，急性肝损伤与主要终点的发展独立相关(aOR 6.40, 95% CI 1.78 ~ 23.07, p=0.005)。22例新冠肺炎患者接受有创机械通气，平均年龄60±14岁;男性12例(54.5%);糖尿病15例(68.2%)，高血压14例(63.6%)。有创机械通气开始后患者ALT/AST峰值及总胆红素均高于未使用有创机械通气的患者(在线补充表5)．
药物治疗与肝脏生化异常
在1040例COVID-19患者中，377例(36.3%)患者接受了抗生素治疗，66例(6.3%)奥司他韦，299例(28.7%)洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林，330例(31.7%)洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林±干扰素β， 59例(5.7%)皮质类固醇治疗(5例甲基强的松龙，11例强的松龙和51例氢化可的松)。在线补充图6A-7D显示患者开始洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林和洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素的ALT序列和总胆红素。我们观察到ALT和总胆红素在开始使用抗病毒药物后更容易升高，而在停止使用抗病毒药物后逐渐下降。停用抗病毒药物前后ALP序列水平相对稳定(在线补充图8A-D)．
使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β、洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林的患者ALT/AST升高的发生率分别为30.2%、19.2%和15.0%，未使用这些抗病毒药物的患者ALT/AST升高2线性趋势检验，p<0.001)。在单因素分析中，接受洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林±干扰素- β、皮质类固醇、年龄较大、男性、存在DM和高血压的患者更常见ALT/AST升高(表5)．使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β (aOR 1.94, 95% CI 1.20 ~ 3.13, p=0.006)或皮质类固醇(aOR 3.92, 95% CI 2.14 ~ 7.16, p<0.001)与ALT/AST升高的发生独立相关(在多变量分析中校正了包括年龄和性别在内的显著混杂因素后)(表5)．使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β组、洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林组和未使用这些抗病毒药物组的急性肝损伤发生率分别为2.8%、2.1%和0% (χ2线性趋势检验，p=0.027)。急性肝损伤在使用皮质类固醇的患者(aOR 4.76, 95% CI 1.56 ~ 14.50, p=0.006)比未使用皮质类固醇的患者更常见(在线补充表6)．
讨论
我们报告了COVID-19患者、SARS患者和其他hcov感染患者的肝脏生化序列。hcov感染患者的肝脏生化在临床过程中发生动态变化。在COVID-19患者中，分别有23%和2%的患者出现ALT/AST升高和急性肝损伤。这些生物化学变化具有重要的意义，因为ALT/AST升高和急性肝损伤与进入ICU、使用有创机械通气和死亡独立相关。
到目前为止，COVID-19对肝脏的确切影响尚未得到很好的阐明。中国的一项多中心研究报告了32例COVID-19患者的肝脏生化情况(其中4例被归类为重症或危重型COVID-19)。这4例患者ALT和总胆红素均异常，均高于轻中度患者2-3倍。19中国对417名COVID-19患者的另一项研究发现，入院时肝脏检查异常和肝损伤的患病率很高，住院期间有所增加。洛匹那韦-利托那韦的使用与肝功能障碍相关。肝损伤患者更有可能发展为严重的COVID-19。20.在接受治疗的COVID-19重症患者中，肝损伤被认为是由药物不良反应和全身炎症引起的。10 19然而，关于住院期间肝脏生化动态监测和临床结果的信息在以前的报告中较少可用。月19 - 21日我们的研究提供了COVID-19患者入院时和住院期间的肝脏生化数据，并证明使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β和皮质类固醇与COVID-19患者ALT/AST升高独立相关。这种关联可能是由于接受洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β和皮质类固醇治疗的COVID-19患者病情更严重。皮质类固醇的使用也与急性肝损伤有关，而所有15例发生急性肝损伤的COVID-19患者也使用了洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林±干扰素β。
我们的研究表明，ALT/AST升高和急性肝损伤与COVID-19患者的不良临床结果独立相关。虽然我们的结果与之前的出版物一致，即糖尿病和老年与不良临床结果相关，22日23日ALT/AST升高作为一个独立因素可能是COVID-19炎症的替代标记物。虽然ALT/AST升高和急性肝损伤与COVID-19患者是否需要ICU入院、机械通气和/或死亡独立相关，但短期内没有患者出现肝脏相关死亡。另一方面，一些ALT、总胆红素或ALP升高的患者可能在不需要ICU住院或机械通气的情况下恢复正常图2．在COVID-19患者住院期间定期监测肝功能非常重要。
新冠肺炎患者肝脏损伤程度不同。9 - 26同时存在的慢性肝病也会使情况复杂化。因此，了解COVID-19和慢性肝病患者肝损伤的自然过程至关重要。27我们发现急性肝损伤在不同hcov感染的慢性肝炎患者中更常见。对于COVID-19患者，一些患者的肝损伤在短期内是可逆的，并且没有COVID-19患者在短期内出现肝脏相关的结果。更多前瞻性的随访研究对于了解这些患者的中长期肝脏相关结果至关重要。
SARS-CoV-2与SARS-CoV密切相关。28ACE2是SARS的宿主细胞受体，也被证明可以介导COVID-19感染。29-31然而，COVID-19患者与SARS患者之间不良临床结果差异的确切原因仍不清楚。在我们的研究中，SARS患者的肝损伤比COVID-19患者更常见。SARS患者更广泛地使用抗生素和抗真菌药物、利巴韦林和高剂量皮质类固醇，如脉冲甲基强的松龙。其中一些药物的肝毒性可能是部分肝损伤的原因。与COVID-19患者相比，SARS患者糖尿病和高血压的年龄更大、患病率更高也可能导致不良临床结果的差异。另一方面，其他hcov引起的感染对肝脏的影响研究较少，因为它们大多在门诊治疗，没有对肝功能进行连续监测。虽然这些hcov通常会引起轻微的上呼吸道症状，但我们发现一些患者在感染期间仍可能出现肝脏生化异常，而短期肝脏相关的结果很少。然而，重要的是要注意，与全部住院的SARS和COVID-19患者不同，其他具有系列肝脏生化反应的HCoV患者可能代表了患有更严重疾病的患者。病情较轻且病情稳定的患者可能不接受肝功能的连续测量。HCoV患者肝功能异常的比例可能被高估，需要仔细解释。
我们的研究涵盖全港约80%的住院和门诊服务，以及香港几乎所有的SARS和COVID-19病例。来自现实生活队列的数据代表了更广泛的患者范围，因此来自现实生活队列的发现更容易适用于常规临床实践。尽管如此，我们的研究几乎没有局限性。首先，由于诊断编码的原因，我们遗漏了2003年1755例SARS患者中的85例(4.8%)。尽管如此，我们认为遗漏约5%的SARS患者不会对研究结果产生重大影响，因为我们队列中的死亡比例(286/1670;17.1%)与2003年官方报告的结果(299/1755;17.0%)。其次，缺少实验室测量数据可能会导致其他回顾性研究中的偏差，尽管这些偏差可以通过我们可观的队列规模部分补偿。对于SARS和COVID-19患者，由于不同医院的临床实践略有差异，一些不太常见的实验室参数，如c反应蛋白和红细胞沉降率，可能不会对每个患者进行检查。然而，常见的实验室参数，包括ALT，总胆红素和ALP，数据缺失的情况很少见，因为这些在我们的日常临床实践中是定期检查的。 Missing data were more common among patients infected by other HCoVs as they are mostly managed in outpatient care settings. However, the amount of missing data of common laboratory parameters including ALT, total bilirubin and ALP were fewer. Third, ascertainment bias may affect the reliability of the study due to inaccurate entry of certain diagnosis codes for comorbidities, namely DM, hypertension and liver cirrhosis. We minimised this bias by including diagnosis, laboratory as well as medication data for DM and hypertension. We have also measured serum platelet counts and examined more definable ICD-9-CM codes for cirrhotic complications, which do not rely on a more accurate diagnosis of cirrhosis to identify the presence of cirrhosis.
总之，肝损伤在COVID-19患者中很常见，并与不良临床结果相关。使用洛匹那韦-利托那韦±利巴韦林+干扰素β和皮质类固醇与COVID-19患者ALT/AST升高独立相关。警惕监测肝脏生化，谨慎使用肝毒性最小的适当药物，可最大限度地减少此类肝损伤。对于进行性肝损伤患者，全面回顾病史，详细调查合并肝脏疾病，对改善患者预后至关重要。
参考文献
脚注
贡献者所有作者均负责研究概念和设计。GL-HW、TC-FY、YKT和GC-YL负责数据的获取和分析，对研究中的所有数据都有完全的访问权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。所有作者都负责数据的解释，起草和重要知识内容的手稿的关键修订。
资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。
相互竞争的利益TC-FY曾担任Gilead Sciences的咨询委员会成员和发言人。GC-YL曾担任吉利德、默克和GSK的顾问委员会成员，默克和吉利德的发言人，并获得吉利德、默克和GSK的研究资助。VW-SW曾担任3V-BIO、AbbVie、Allergan、Boehringer Ingelheim、Echosens、Gilead Sciences、Intercept、Janssen、Novartis、Novo Nordisk、Perspectum Diagnostics、Pfizer、TARGET-NASH和Terns的咨询委员会成员;他还是百时美施贵宝、Echosens、吉利德科学和默克公司的发言人。他还获得了吉利德科学公司的研究资助。HLYC是AbbVie、Aptorum、Arbutus、Hepion、Intellia、Janssen、Gilead、GSK、GRAIL、Medimmune、Merck、Roche、Vaccitech、VenatoRx、Vir Biotechnology的顾问;他还是迈兰、吉利德和罗氏的代言人。DS-CH担任罗氏咨询委员会成员。他曾担任Gilead Sciences的咨询委员会成员，Abbott、Abbvie、Bristol-Myers Squibb、Echosens、Furui、Gilead Sciences、Janssen和Roche的发言人，并获得Gilead Sciences的研究资助。
患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
患者发表同意书不是必需的。
伦理批准研究方案已获香港中文大学-新界东集群联合临床研究伦理委员会批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据可用性声明数据可以从第三方获得，但并不公开。这些数据来自第三方，不会公开。经鉴定的病人资料由香港医院管理局管理的临床数据分析及报告系统(CDARS)收集。所有患者的数据都在CDARS中进行了鉴别，以确保保密性。