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摘要
背景准确评估非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝纤维化对确定可能发生并发症的患者很重要。本研究的目的是比较简单的非侵入性检测在活检证实的NAFLD患者中识别晚期纤维化的诊断性能。
方法从2003年到2009年，从纽卡斯尔医院脂肪肝诊所连续招募了活检证实为NAFLD的患者。AST/ALT比值、AST/血小板比值指数、BARD (BMI加权和>28=1分，AST/ALT比值>0.8=2分，糖尿病=1分)、FIB-4 (age×AST (IU/l)/血小板计数(×10 .9/升)×√ALT (IU/l)和NAFLD纤维化评分由活检时的血液检查计算。
结果纳入145例患者，其中男性82例(61%)，平均年龄51±12岁。平均体重指数为35±5 kg/m2．73名受试者(50%)患有糖尿病。93例(64%)为非酒精性脂肪性肝炎。27例(19%)为晚期纤维化(Kleiner 3-4期)。FIB-4评分对晚期纤维化的诊断准确率最高(受试者操作特征曲线下面积(AUROC) 0.86)，其次是AST/ALT比值(AUROC 0.83)、NAFLD纤维化评分(AUROC 0.81)、BARD (AUROC 0.77)和AST与血小板比率指数(AUROC 0.67)。AST/ALT比值、BARD评分、FIB-4评分和NAFLD纤维化评分的阴性预测值均大于90%(分别为93%、95%、95%和92%)。阳性预测值一般。为了排除晚期纤维化，69%的AST/ALT患者、62%的FIB-4患者、52%的NAFLD纤维化评分患者和38%的BARD患者可以避免肝活检。
结论ALT/AST比值、FIB-4和NAFLD纤维化评分可以可靠地排除高比例NAFLD患者的晚期纤维化，允许更直接地使用肝活检。
- 非酒精性脂肪肝
- 纤维化
- 非侵入性标记物
- 非酒精性脂肪肝
- 脂肪肝
- 肝纤维化
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是发达国家最常见的肝病。
肝活检是目前对NAFLD患者进行纤维化分期的金标准调查，但它是侵入性的。
一些简单的非侵入性临床评分系统已被提出用于诊断NAFLD患者的晚期纤维化，但尚未得到广泛应用。
迫切需要有效的非侵入性检测来准确诊断或排除NAFLD和其他肝脏疾病的晚期纤维化。
新的发现是什么?
AST/ALT比值、FIB-4评分、NAFLD纤维化评分和BARD评分可可靠地排除NAFLD患者的晚期纤维化。
在超过三分之二的NAFLD患者中，使用无创评分来排除晚期纤维化肝活检是可以避免的。
在可预见的未来，它将如何影响临床实践?
在临床实践中引入这些评分可能会减少需要肝活检诊断轻度疾病的患者比例。
简介
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范围内最常见的肝脏疾病之一。1 - 3在美国，大约30%的人口患有NAFLD。2肥胖和胰岛素抵抗是NAFLD发生的主要危险因素。大多数NAFLD患者为单纯性脂肪变性，长期预后良好。4 - 7然而，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者存在进行性纤维化、肝硬化和肝细胞癌的风险。7 - 10nash相关肝硬化患者的预后可能较差，1112重要的是要确定晚期纤维化的受试者，这样他们就可以筛查肝脏疾病的并发症，如静脉曲张和肝细胞癌，并最终进入旨在逆转或预防纤维化进展的治疗试验。
目前，评估肝纤维化和炎症的“金标准”是肝活检。然而，这是侵入性的，并可能导致并发症。13此外，肝活检只对肝脏的一小部分进行采样，这可能会导致采样误差。14随着NAFLD在人群中的高患病率2大多数患有单纯脂肪变性或低级别NASH的患者，15对于许多此类患者来说，肝活检可能并不合适。因此，能够可靠地诊断或排除晚期纤维化的非侵入性检测在临床上有利于减少肝活检的需要。
基于简单的临床或实验室指标的几种临床评分系统已被提出用于识别NAFLD和其他肝脏疾病患者的晚期纤维化。这些指标包括天门冬氨酸转氨酶(AST)与血小板比率指数(APRI)，16谷草转氨酶/谷丙转氨酶比值;17巴德分数，18FIB-4分数19以及NAFLD纤维化评分。20.然而，其中许多方法在广泛使用之前需要进行验证。本研究的目的是比较来自英国的一组经活检证实的NAFLD患者中，一些简单的非侵入性检测在识别晚期纤维化方面的诊断性能。
患者与方法
从2003年到2009年，纽卡斯尔医院脂肪肝诊所连续招募了经活检证实为NAFLD的患者。获得纽卡斯尔医院伦理委员会的伦理批准。既往纳入NAFLD纤维化评分研究的受试者被排除在本研究之外。20.从肝活检开始收集临床和实验室数据。男性每天饮酒超过30克或女性每天饮酒超过20克的患者被排除在外。10有肝脏疾病共存证据的患者也被排除在外。此外，肝活检被认为不适合分期或没有完整数据计算所有非侵入性评分的患者被排除在外。
所有患者在肝活检时获得相关临床细节，如性别、年龄、体重、身高和前6个月的平均酒精摄入量(g/天)。还获得了关于过去6个月前平均酒精摄入量(克/天)的信息。体重指数(BMI)计算公式:体重(kg)/身高(m)2．正常呼气后，测量下肋缘和上髂骨之间的中点的腰围(厘米)。根据2004年美国糖尿病协会的标准，如果患者正在服用口服降糖药或胰岛素，或者已经被诊断患有糖尿病，他们就会被确定患有糖尿病。21记录肝活检时或3个月内的血检结果。
APRI计算为AST (IU/l)/(正常上限)/血小板计数(×10)9/升)×100。16计算FIB-4评分:年龄× AST (IU/l)/血小板计数(×109/升)×√ALT (IU / l)。19NAFLD纤维化评分按以下公式计算:−1.675+0.037×age(年)+0.094×BMI (kg/m2)+1.13×impaired空腹血糖或糖尿病(yes=1, no=0)+0.99×AST/ALT比值−0.013×platelet (×10 .9/升)−0.66×白蛋白(g / dl)。20.BARD评分为三个变量的加权和(BMI>28=1分，AST/ALT比值>0.8=2分，糖尿病=1分)。18
经皮肝活检使用18G BioPince肝活检系统(Medical Devices Technologies, Gainville, Florida, USA)或Menghini针进行。肝活检标本由经验丰富的肝病理学家(AB)进行评估。根据NIH NAFLD临床研究网络标准进行组织学评分。22该系统的评分达到5分或以上才能诊断为NASH，而膨胀性变性的评分至少达到1分是先决条件。内部质量保证系统在组织学评估中没有显着的观察者差异。
所有统计分析均采用SPSS软件14.0版(SPSS Inc.)进行。连续正态分布变量用均值±标准差表示。分类变量和非正态变量被总结为中值和范围。χ2使用检验来确定组间分类变量的分布。为了比较组间正态分布变量的均值，进行了Student t检验。为了确定连续非正态分布变量组间的差异，使用Mann-Whitney U检验比较中位数。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估无创检查的诊断性能。以ROC下面积(AUROC)作为比较各试验准确性的指标。并对相关临界值的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)进行了分析。
结果
共确定了217例患者，但有72例被排除在外(65例数据不完整，7例参与了先前的研究20.)．因此，我们分析了145例患者的数据。所有患者的人口学和实验室特征显示在表1．男性88例(61%)，平均年龄51±12岁。127例患者(87%)肥胖(BMI≥30)，平均BMI为35±5 kg/m2．93例患者(63%)肝活检有NASH, 27例患者(19%)有晚期纤维化(Kleiner纤维化3期或4期)。
由于晚期纤维化患者的识别具有重要的临床意义，我们将无或轻度纤维化(0-2期)受试者的临床和实验室特征与晚期纤维化(3-4期)患者进行了比较，结果显示在表2．正如预期的那样，与无或轻度纤维化的受试者相比，晚期纤维化患者明显更年长(p<0.001)，更有可能是女性(p=0.02)，血小板计数(p=0.001)、血清胆固醇水平(p=0.01)和甘油三酯水平(p<0.001)更低。有趣的是，晚期纤维化患者明显较低的血清ALT水平高于无/轻度纤维化患者(p=0.001)，但AST水平相似(p=0.65)，导致晚期纤维化患者的AST/ALT比值较低。此外，晚期纤维化患者的APRI (p=0.01)、BARD评分(p<0.001)、FIB-4评分(p<0.001)和NAFLD纤维化评分(p<0.001)均显著高于无/轻度纤维化患者。
为了比较各评分系统的诊断准确性，采用ROC曲线(图1)．采用该方法，FIB-4评分对晚期纤维化的诊断准确率最高(AUROC 0.86)，其次是AST/ALT比值(AUROC 0.83)、NAFLD纤维化评分(AUROC 0.81)、BARD评分(AUROC 0.77)和APRI评分(AUROC 0.67)。使用先前发表的截断值的每个试验的敏感性、特异性、阳性预测值(PPVs)和阴性预测值(npv)显示在表3．161820.23FIB-4和BARD评分的npv最高，使用较低的临界值为95%，但AST/ALT比值和NAFLD评分也表现良好，npv分别为93%和92%。NAFLD纤维化评分和FIB-4的ppv最高，分别为79%和75%。
晚期纤维化(Kleiner纤维化3-4期)诊断无创评分的受试者工作特征(ROC)曲线。谷丙转氨酶;APRI (ast -to-血小板比指数);天冬氨酸氨基转移酶;非酒精性脂肪肝
由于AST/ALT比值、BARD评分、FIB-4评分和NAFLD纤维化评分的npv均大于90%，这些测试可能具有足够的准确性，可用于临床排除晚期纤维化。使用这种方法，相当一部分患者可以避免使用这些检查进行肝活检(表4)．由于PPV在所有非侵入性检测中均为中等水平，范围为27%至79%，因此被认为不够准确，不能用作肝活检的替代方法。
讨论
本研究的主要发现是，在一组NAFLD患者中，AST/ALT比值、BARD评分、FIB-4评分和NAFLD纤维化评分均具有较高的晚期纤维化NPV(≥92%)。这表明它们可以在临床上用于排除NAFLD患者的晚期纤维化。使用这些系统中最简单的AST/ALT比值(<0.8)来排除晚期纤维化，我们队列中69%的患者可以避免肝活检，93%的患者可以正确分类。同样，在使用FIB-4和NAFLD纤维化评分的患者中，有一半以上的患者可以避免进行肝活检，且准确率相似(表4)．鉴于目前有大量NAFLD患者被转到肝脏诊所进行评估，使用这些非侵入性检测可以大大减少进行肝脏活检的次数。这将为患者带来巨大的好处，将肝活检引向那些更有可能患有晚期肝病的患者，并节省成本。
与NPV相比，每项测试的PPV都在27%至79%之间。因此，这些测试没有足够的准确性用于诊断晚期纤维化，特别是考虑到这种诊断的严重性。因此，对于所有值高于所选非侵入性评分下限的患者，考虑进行肝活检似乎是合适的。显然，肝活检也可用于诊断不确定或可能怀疑有共存疾病的个体。
使用这些简单的评分系统的主要优点是，它们来源于现成的临床和实验室指标。显然，AST/ALT比值和BARD评分是最简单的，在临床复查患者时可以很容易地计算出来。FIB-4和NAFLD纤维化评分需要更复杂的计算，但相关细节可以很容易地输入到预先设计的Excel电子表格中，可以在患者面前立即产生结果。因此，将这些测试引入日常实践应该相对简单，不会导致额外的费用。
在NAFLD患者中评估了许多其他血清纤维化标志物，如增强肝纤维化组和纤维测试组。2425这些测试相对昂贵，因为它们涉及测量基质周转的标记物。强化肝纤维化组已在一组NAFLD患者中进行了评估，但在预测晚期纤维化方面仅略优于NAFLD纤维化评分(AUROC 0.93 vs 0.89)。24最近，在香港和法国的一组NAFLD患者中，通过使用瞬态弹性成像技术测量肝脏硬度来评估肝纤维化。26在该研究中，肝脏硬度测量准确地排除了晚期纤维化(Kleiner 3-4期)，并且表现优于简单的无创评分(AST/ALT比值、APRI、BARD、FIB-4和NAFLD纤维化评分)。然而，瞬态弹性成像在该疾病组中并不广泛使用，也没有得到验证。此外，BMI为>35的患者的成功率较低，占我们队列患者的46%。一种针对肥胖患者的新探针可能会提高这一人群的成功率。27短暂弹性成像和简单的非侵入性纤维化标记物的组合可能比单独使用更好，但这需要在未来的研究中进行评估。
目前，对于哪些NAFLD患者应转到二级护理进行进一步评估，全科医生的指导非常有限。许多医生过度依赖ALT水平作为疾病严重程度的替代标记。然而，有趣的是，在这项研究中，晚期纤维化患者的ALT水平明显低于无/轻度纤维化患者，因此显然ALT在识别晚期疾病患者中没有作用。之前的一项研究也发现了这一发现。18由于将所有NAFLD患者转到肝脏服务机构进行评估是不现实的，因此需要对全科医生进行明确的指导。在这项研究中，AST/ALT比值的升高与晚期纤维化相关，>的临界值为0.8与晚期纤维化风险较高相关。因此，AST/ALT比值>0.8可作为筛查工具，以确定哪些NAFLD患者应转到二级护理进行评估。
这项研究的一个局限性是它发生在三级肝脏中心，可能存在选择偏差。我们的队列非常肥胖，平均BMI为35 kg/m250%的人患有糖尿病。大约三分之二的患者患有NASH，这是一个比一般情况下更高比例的进行性疾病患者。然而，我们建议将这些测试作为排除晚期纤维化的临床工具，在疾病不太严重的人群中，这些测试可能有更高的NPV。因此，本研究的结果应该具有广泛的适用性，但这需要验证。
本研究中评估的简单非侵入性评分系统在评估纤维化方面有作用，但在区分单纯性脂肪变性患者与NASH患者时无效。当有效的治疗方法可以预防NASH的进展时，这将具有重要的临床意义。其他血清检测如Nashtest和caspase生成的CK18片段已显示出在区分单纯性脂肪变性和NASH方面的前景，但在常规应用前需要进一步评估。2829
总之，本研究表明，AST/ALT比值、BARD评分、FIB-4评分和NAFLD纤维化评分可以可靠地排除NAFLD患者的晚期纤维化。在临床实践中引入这些评分可能会减少需要肝活检诊断轻度疾病的患者比例。
参考文献
脚注
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准本研究经纽卡斯尔医院伦理委员会批准进行。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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