条文本
PDF
文摘
特殊药物引起的肝损伤(IDILI)是一种罕见但有可能严重药物不良反应,应考虑肝损伤患者开发实验室标准二级管理的一个潜在的肝毒素的药物。尽管目前使用肝参数敏感的探测帝力,他们既不具体也不能够预测患者的后续的临床过程。遗传风险评估是有用的主要是由于其高负面预测值,与几个人类白细胞抗原等位基因与帝力。新兴生物标记可能是有用的在评估帝力包括总keratin18 (K18)和caspase-cleaved keratin18 (ccK18)、巨噬细胞集落刺激因子受体1,高机动组框1和微- 122。从众多可用体外测试系统,monocyte-derived肝细胞来自患者帝力显示承诺从小组中识别DILI-causing代理coprescribed药物。若干计算机算法依赖累积大量已知的危险因素,如服用剂量或潜在的负债,如线粒体毒性,抑制胆汁盐出口泵或活性代谢产物的形成。小说帝力集群分数正在开发预测帝力从多个免费使用absorption-distribution-metabolism-elimination-related集群和分类模型以及物理化学性质、不同子结构描述符和结构性负债。提供更先进的科学和监管指导肝安全评估取决于验证新的诊断标志物在帝力的注册中心,生物银行与政府-民间伙伴关系。
- 肝胆管的疾病
- 药物引起的肝毒性
- 胆汁酸
- 遗传药理学
- 药品不良反应
这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和其派生作品在不同的条款进行许可,提供了最初的工作是正确地引用和非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
来自Altmetric.com的统计
帝力诊断的重要性
药物引起的肝损伤(帝力)占< 1%的急性肝损伤病例被肠胃科,但急性肝衰竭的最常见原因是在美国和欧洲。1 - 3根据调查在法国和冰岛,帝力发生14 - 19年发病率约为每100人000居民。4,5帝力也减员的主要原因的化合物在药物开发和药物的两个最频繁的原因之一取款,限制和项目终止妊娠(图1)。6尺11寸76年药物撤出市场在1969年至2002年之间,12人归因于肝损伤。12而肝脏信号,逃避检测在上市后药品审批结果的限制(如pazopanib, temozolomide和2013年flupirtine),假阳性帝力裁定的风险可能导致不必要的摩擦,从而导致了相当大的经济问题与帝力。
特殊药物引起的肝损伤的影响(IDILI)药品消耗战。饼图显示肝脏测试异常的发生与药物临床试验由于帝力撤销或停止。蓝色:比例的研究参与者与正常肝脏测试和红色:比例的患者可能与毒品有关的肝酶海拔。
患者使用对乙酰氨基酚(APAP即)单剂量超过7.5 g经历急性肝毒性,特别是如果等离子体浓度超过200或100摄入μg / L 4或8小时后,分别。APAP即摄入剂量许可的4 g /天在一段时间内海拔2周结果的丙氨酸转氨酶(ALT) 3×以上正常的上限(ULN)三分之一的病人。13这种形式的毒性剂量依赖性APAP-induced称为内在帝力:它是可预测的,可再生的临床前模型和多洞察力已经上涨到底层机制。14,15
与内在帝力的发病特殊帝力(IDILI),这是非常罕见的但负责大约10 - 15%的急性肝失败在美国,16预测几乎是不可能的。IDILI的特点是一个变量延迟发作(数周甚至数月)和缺乏明确的剂量依赖关系。17药物加合物,由药物或其代谢物与宿主蛋白质相互作用,提出了neoantigens的主要组织相容性复合体II级,从而引发了immunoallergic反应。个人与病毒性肝炎等潜在的肝脏损伤或炎症条件可能更容易受到immunoallergic受伤。18最初的侮辱后,额外的抑制转运蛋白等机制,线粒体损伤,内质网和氧化应激和促炎细胞因子可以进一步放大的损伤机制,导致急性帝力。19识别呈现个体易感的宿主因素进行药理遗传学研究的重点。20.本综述重点介绍IDILI和随后使用术语帝力本质上意味着IDILI。
药物开发的一个严重问题是肝脏不良反应引起的频率较新的分子靶向制剂放在)的肿瘤。肝毒性发生在三分之一的患者一种蛋白激酶抑制剂,对pazopanib致命的结果报告,舒尼替regorafenib。21百分之十的病人接受免疫抑制剂检查站,尤其是ipilimumab,发展与高复发性肝损伤肝损伤在重新。21表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼的频率18.5%所有EGFR TKIs肝毒性和伤亡发生。22治疗的肿瘤人口放在更有可能有多个并发症和comedications因此肝毒性的风险。美国食品和药物管理局(FDA)问题的详细建议在药物标签作为肝测试监测间隔和停止规则;然而,密集的上市后监测MTA-associated肝损伤是必需的。标准建议包含在当前FDA指导产业23并不适用于肿瘤人口和肝脏需要安全评估的新方法。24IDILI管理,一个关键的问题是病人在帝力谁将发展到严重的肝损伤诊断具有潜在致命的结果或停止后恢复自然的病原体。诊断算法,允许风险因素的识别和预测随后的临床过程将极大地促进急性帝力的管理。当前缺乏预测安全测试前政府的一个潜在的肝毒素的复合强化的需要快速的识别高危帝力的情况,需要强化监测。新型生物标志物如评估在欧盟创新药物倡议(IMI)年代之后一个ndFasterEvidence-basedTranslation (SAFE-T)财团获得了监管在今后的试验中由赞助商支持系统的实现。25日- 27日
目前诊断IDILI取决于专家意见是基于病人数据和典型的“签名”与某些药物有关。28因果关系得分如Roussel-Uclaf因果关系评价方法(RUCAM,图2)旨在确认或排除帝力的怀疑。29日这样的评分算法的局限性差两分的可靠性和任意得分,例如,对于酒精使用。30.这可以减轻一个共识的过程如一个受雇于美国药物引起的肝损伤网络(DILIN),即使共识意见进行否决的风险更为深刻的少数派的意见。31日,32肝损伤引起的草药和膳食补充剂肝毒性评估提出了独特的挑战,其发病率正在增加。33,34由于缺乏可靠的诊断在体外测试中,没有一种客观方法超出了专家意见,评估给定的药物在个别情况下的因果关系。
Roussel-Uclaf因果关系评价方法(RUCAM)诊断得分。
诊断标准:目前在帝力评估肝脏测试执行的角色
帝力最常表现为急性病毒性hepatitis-like综合症,没有症状,特别指出药物病因学除非皮疹或其他皮肤的表现35加强对药物毒性的怀疑。帝力的临床表现可以模仿其他肝脏疾病。陪同患者血液嗜酸性粒细胞是罕见的大型系列帝力36,37但显然暗示了药物过敏。组织病理学结果在帝力可以像许多其他肝脏疾病,从而限制帝力的肝活检诊断的价值。然而,可以用来建立一个替代活检诊断当底层肝病恶化(即酒精性肝炎、自身免疫性肝炎(AIH))38(表1)。
一个诊断评估工作流疑似病例进行帝力所示图3。血清转氨酶,ALT和天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TB)的水平,虽然不是专门针对帝力,保持检测和分类肝损伤的标志。40轻微的增加可以导致转氨酶的适应性和可逆的肝脏对药物的反应(如他汀类药物)或从已有的肝脏疾病(如脂肪肝)不应该被归类为帝力。一个国际专家小组41提出以下阈值的诊断帝力:(a) ALT值≥5×ULN, (b)高山值≥2×ULN或(c) ALT值≥3×ULN和结核病≥2×ULN。后者星座定义“Hy定律”,预计10%死亡率的风险/肝移植,42确认在帝力例的大型数据库。36,43FDA指导帝力延伸Hy定律的解释说明不应该有突出的淤胆型组件的肝损伤的肝细胞性质,23表明胆汁郁积的组件定义的高山水平升高与进展的风险较小。然而,西班牙帝力注册中心的最近的一项分析显示,提高了高山> 2 ULN没有降低急性肝衰竭的风险的情况下实现Hy定律。44AST显著增加和AST / ALT值> 1.5也在帝力识别预测预后差。43,44
药物引起的肝损伤的诊断流程图(帝力)。肝损伤的表型分类根据R值,定义为比ALT / ULN:高山/ ULN。的R值≥5表明肝细胞损伤,≤2淤胆型损伤和2 - 5混合型受伤。高山,碱性磷酸酶;ALT,丙氨酸转氨酶;巨细胞病毒、巨细胞病毒;EBV,巴尔病毒;HC,肝细胞;hds,草药和膳食补充剂;场外,非处方药; PBC, primary biliary cirrhosis; PSC, primary sclerosing cholangitis; ULN, upper limit of normal.
存在自身免疫系统的功能,如抗核抗体(ANAs)平滑肌抗体(sma材料)和免疫球蛋白水平升高以及AIH的组织学特征可能导致诊断帝力的混乱。45筛查自身抗体和血清免疫球蛋白在肝细胞损伤是强制性的,尽管AIH的典型的实验室和病理特征也可能是药物引起的。此外,经常性帝力引起不同的药物往往呈现AIH表型。46帝力与自身免疫功能应该清楚的区分出特发性AIH通常阻止致病药物后解决。如果接受皮质类固醇,缺乏复发后皮质类固醇停止支持诊断药物引起AIH而非特发性AIH。47还没有诊断测试来区分从毒品AIH特发性,虽然组织学结果有助于鉴别诊断。48,49
重新与疑似毒品,虽然被认为是黄金标准诊断确认,50道德和实际问题。首先,它所带来的风险时,只有合理的另一种药物是不可用的。第二,“积极重新”的定义是有争议的关于所需的阈值,如果有的话,肝酶的高度和症状,部分原因是由于缺少“消极重新“数据。51RUCAM分数,再次接触测试是积极的如果ALT≥2×基线再次接触,只要ALT低于5×ULN再次接触之前,和消极的如果一个或两个条件不满足。29日随访患者帝力必须包括例行肝生化直到完全正常化。快速正常化转氨酶支持诊断,而缓慢的或不完整的决议表明替代的原因。在这种情况下,肝活检可以帮助(图3)。持续升高的结核病和高山初始帝力诊断后30 - 60天可以预测长期的结果。52
在体外和计算机工具帝力的评估和预测
IDILI的风险像达摩克利斯之剑悬在几十年以来药物审批过程,导致致命的肝失败和随后的市场撤资和创造紧张的赞助商和监管者。这些信号可能只发生在极少数个体,从而无法识别的风险上市销售以前的注册试验。因此,追求预测工具,将允许一个先验的识别宿主因素以及复合特性赋予帝力风险导致大量细胞系统的发展,动物模型和计算机算法。而这些一直住到水晶球的承诺经常伴随营销活动,今天的光谱预测工具允许实现面板的选择方法,结合在一起,产生新的见解IDILI。
细胞分析主要包括人类肝细胞,肝细胞盛行不衰,肝癌细胞系和诱导多功能干细胞肝细胞。53-57这些系统已经详细审阅,与non-parenchymal细胞coculture系统的开发以及3 d瀑样使得帝力的体外分析几种机制,包括线粒体毒性、氧化和内质网压力和抑制转运蛋白如胆汁盐泵出口(BSEP)。58,59帝力的动物模型用于研究机制包括杂合的超氧化物歧化酶(Sod2)±鼠标,面板的近交品系小鼠和人性化肝嵌合体小鼠。60 - 62这些模型已被证明有助于阐明机制如troglitazone-induced线粒体毒性。63年预测的IDILI易感个体尚未成为可能,这些体外系统。
常见的一个问题评估因果关系在帝力复方用药患者经历了哪些药物,特别是有些是已知的潜在的肝毒素,在给定的患者病因。测试系统叫做MetaHeps允许识别的DILI-causing药物comedications小组。这个测试使用monocyte-derived hepatocyte-like细胞(MH)从受影响的病人(图4)。MH电池具有供体特异性肝细胞特征与小学相比人类肝细胞来自同一个捐赠者。64年MH细胞IDILI患者更容易致病药物引起的毒性比MH电池从非药物肝损伤患者或健康的捐赠者。65年,66年MH电池显示高敏感性和特异性的诊断和排除IDILI和超越RUCAM得分67年在确定致病药物复方用药的情况下。MH电池而且可能是有用的在评估的角色出现IDILI药物之间的相互作用。识别真正的阳性患者多个comedications可以帮助制定更具体的生物标记,确定病人帝力发展到更严重的危险。
(一)例子monocyte-derived hepatocyte-like (MH)单元测试结果从急性肝损伤患者治疗期间与舒尼替(肾细胞癌),phenprocoumon(房颤)和二甲双胍(2型糖尿病)。MH细胞毒性蜘蛛网图所示。舒尼替施加标记在MH这个病人的细胞毒性,而phenprocoumon和二甲双胍没有显现出任何效果。红色圆圈代表个人截止测试的积极性。(B) MH电池测试结果在31个特殊药物引起的肝损伤患者(IDILI)和23急性肝损伤患者的其他使用药物的起源(non-DILI)最有可能造成肝损伤在这些情况下。MH电池测试正确识别29 31 IDILI病例并没有假阳性结果。(C) MH电池测试结果使用所有药物参与IDILI病例。只有四个84 comedications显示积极的结果,这表明MH电池测试可能有助于识别在复杂IDILI情况下致病药物。渐变,聚乙二醇山梨醇酐单月桂酸酯;正常的ULN,上限。
除了研究药物在体外的生物效应测试系统,预测算法正在开发相关父药物的结构和化学性质,以及与临床的代谢物帝力的风险。FDA的肝毒性知识数据库(LTKB)包含一个基准数据集的药物可能造成帝力分为most-DILI-concern药物(盒装警告或退出市场由于肝毒性),less-DILI-concern药物(帝力风险中提到的标签)和no-DILI-concern药物(没有帝力指示标签)。68年这帝力分类已经被合并精制的因果关系评估临床研究和药物标签信息来提高其准确性。69年FDA调查人员报告的Rule-of-2亲油性,也就是说,将辛醇和水一个分区系数(logP)≥3,以及≥100毫克的剂量帝力的危险因素。70年通过分析数据254口服药物管理LTKB基准数据集,FDA小组发现药物基质的细胞色素P450 (CYP)酶有更高的可能性导致帝力无论接种剂量,而仅仅P450酶抑制剂只与帝力在高剂量的风险。71年通过分解形成的活性代谢物,logP的预测价值和每日剂量可以改善,分析159例临床病例收集所示从美国国立卫生研究院的LiverTox数据库。72年
其他组织应用抑制BSEP最关心和线粒体毒性作为参数,更关心和no-concern-DILI药物LTKB,发现双重力量的线粒体和BSEP抑制剂高度与更严重的人类帝力以及一个exposure-safety相关性由Cmax最大血浆浓度。73年帝力BSEP的作用抑制的机制开始明显从使用隔离膜泡运输研究Sf9昆虫细胞BSEP过表达。74年这种技术是采用各种行业组织系统关联的风险帝力的所选化合物抑制潜在对BSEP敞口的函数。75年,76年关键路径研究所的预测安全测试联盟(c径PSTC)在2016年举办了一场研讨会致力于BSEP抑制和扰动胆汁酸的内稳态机制帝力和广泛的行业是达成共识的重要性在BSEP测试铅化合物抑制帝力化验,以识别潜在的负债处于初级阶段。77年
基于知识的机制导致帝力,计算机算法正在开发,允许各种造型参数推断帝力体内的风险。DILIsym模型,例如,预测,应用波生坦BSEP抑制剂,但不是BSEP抑制剂替米沙坦,使轻度肝细胞ATP模拟人口下降,血清ALT升高。78年catechol-O-methyltransferase抑制剂tolcapone entacapone引起线粒体损伤和抑制BSEP,但肝损伤只有使用tolcapone有关。DILIsym识别特定的风险因素tolcapone-induced肝损伤和在一个模拟的人口(SimPops)增加ALT在2.2%的人口预测。79年虚拟肝脏网络是一个德国从亚细胞水平研究倡议,桥梁调查患者和健康志愿者的研究在一个集成的工作流来生成验证人类肝脏生理的计算机模型。80年这些在硅片的方法依赖于累积分数已知的风险因素如服用剂量或潜在负债,如线粒体毒性,BSEP抑制或活性代谢产物的形成,可以测量体外。当帝力构建预测模型的主要挑战是为广泛的帐户是否已与临床相关的肝脏发现有关以及各种机械(途径)问题转化为不同临床表型的肝损伤。“帝力集群分数”在诺华制药正在开发一组全面的几百个相关化合物性质对验证临床分数获得LTKB数据库的扩展版本。预测了从多个免费使用计算集群和分类模型和测量复合属性与absorption-distribution-metabolism-elimination和物理化学性质有关,不同子结构描述符和结构性负债。这也使得成功预测化合物的可能不是基于典型的风险因素分类概要文件或管理相当低剂量(如甲氨蝶呤)。当前算法局限于口头给长期服用药物或慢性给药方案。
新型生物标志物
有最近的努力主要是通过公私合作如IMI SAFE-T财团与c径PSTC DILIN开发和资格新的肝脏安全生物标志物,超越当前的标准标记的敏感性,特异性和predictivity。从新的标记调查IMI SAFE-T和PSTC (表2),最近收到一个子集的监管支持来自欧洲药品局(EMA)和FDA更多系统的使用在一个探索性开发设置,26,27这最终将使完整的资格最有前途的标记。曾经在控制试验,合格的监管指导也将占新标记和纳入现有的指导方针。
一些新的生物标志物的上下文中研究了APAP-induced帝力。99年微rna - 122 (mir - 122)是一个hepatocyte-specific microrna在数小时内升高的病人的血浆APAP即过量。一起高机动组盒1 (HMGB1)和keratin-18,它已被证明预测随后的肝损伤发病早期时间点之前ALT升高。83年老鼠的先前的研究已经表明,mir - 122和mir - 192浓缩在肝组织表现出剂量依赖性和exposure-dependent改变等离子体平行血清转氨酶水平和肝脏组织病理学的退化。81年
HMGB1 chromatin-binding蛋白释放的坏死细胞。HMGB1随后目标toll样受体和受体对于高级糖化终端产品(愤怒),因此作为分子模式分子有关。One hundred.hyperacetylated形式从免疫细胞释放出来,作为免疫激活的标志。鉴于IDILI免疫激活的作用,HMGB1的上下文中研究了APAP-induced帝力(内在)作为标记的IDILI IMI SAFE-T财团帝力队列。
免疫激活的另一个标志是巨噬细胞集落刺激因子受体1 (MCSFR1)。在10例IDILI集中造成的作用靶标镇痛flupirtine, EMA的使用被限制因为肝毒性,MCSFR1水平大大高于在帝力APAP-induced 19例,尽管ALT水平显著高于APAP-induced帝力。此外,MCSFR1和生物标志物骨桥蛋白(表2)患者高31帝力实现衔接的法律标准与70年相比帝力患者并没有实现衔接的法律标准(SAFE-T财团,未发表的数据)。
血清胆汁酸历来被认为是没有使用引起的肝脏疾病可能除外妊娠肝内胆汁淤积,考虑到多种分析物和胆汁酸代谢的复杂性。Glycodeoxycholic酸(GDCA)已被证明具有预后价值预测APAP即引起的急性肝衰竭的结果,与GDCA水平相当高的患者non-surviving急性肝功能衰竭(ALF)。101年可用性的新的分析多路复用方法基于液体chromatography-tandem质谱(质/ MS)及气相色谱分析-质谱法(GC / MS),循环胆汁酸(BA)配置文件现在被评估为肝毒性生物标志物。102年目标确定了胆酸质/ MS方法,glycocholic酸和牛磺胆酸(柠檬酸)肝损伤动物模型的潜在生物标志物。103年在IMI SAFE-T财团帝力队列,几个胆汁酸在帝力flupirtine-induced明显升高,包括glycochenodeoxycholic酸,taurochenodeoxycholic酸和柠檬酸。这不仅仅是胆汁淤积的结果,因为高山是正常的。这表明,选择胆汁酸IDILI的标志。
血清自身抗体和pyrrole-protein加合物
某些药物导致IDILI与血清自身抗体的形成。例子包括在tielinic anti-CYP 2 c9段肝炎、anti-epoxide水解酶在germander-induced肝损伤,anti-CYP1A2 dihydralazine肝炎,在抗惊厥的肝炎和anti-CYP2E1 anti-CYP3A氟烷肝炎。104年,105年涉及CYP2E1的自体免疫反应的一个特色帝力卤化碳氢化合物和异烟肼(INH),但也可以在大约三分之一的酒精性肝病患者和慢性丙型肝炎。106年从19岁急性肝衰竭患者参加学习小组为INH-induced急性肝衰竭,八anti-INH抗体阳性。107年这不是只有轻度INH-induced肝损伤的患者中检测到,表明轻度例异烟肼帝力解决与免疫耐受。
在pyrrolizidine-induced肝损伤,血液pyrrole-protein加合物(ppa)预测正弦阻塞综合症的发生的阳性预测值96%,阴性预测值为100%。108年血液PPA浓度相关的严重程度和临床结果pyrrolizidine alkaloid-associated肝正弦阻塞综合症。
基因检测在帝力的评估
符合他们的声誉假说产生的研究方法,全基因组关联研究(gwas)发现了许多新颖的关联,尤其是人类白细胞抗原(HLA)类I和II等位基因和帝力。
与其他gwas专注于复杂的特征,这些调查帝力已经确定风险等位基因易感性帝力的更高风险比率。证明了在表3(从参考修改。120年),当中有大量的重叠与临床相关的风险等位基因不同表型的毒性因结构不同的化合物。例如,DRB1 * 0701氟氯西林的危险等位基因,ximelagatran lapatinib-related帝力DRB1 * 1501与帝力二级无和患者。相反,DRB1 * 1501与氟氯西林帝力和风险降低有关吗DRB1 * 0701是无帝力的保护。121年这种联系帝力延伸到各种其他的不良反应,包括皮肤过敏和药物引起的胰腺炎。例如,运输HLA-B * 5701等位基因增加80倍的风险flucloxacillin-induced帝力和相同的等位基因也与过敏由于abacavir密切相关。111年常见的遗传因素的另一个例子根本不同的器官毒性之间的联系DRB1 * 0701和引起的胰腺炎thiopurine免疫抑制剂以及帝力由于上面列出的一些药物。122年最近,gwas帝力为首的国际财团于* 33:01作为胆汁郁积的一个风险因素或混合模式帝力当这些被认为是作为一个单一表型无论致病药物。118年
药物之间的相互作用和HLA分子
这些调查强调了自适应免疫反应在帝力发病机理中的作用。123年的半抗原假说指出,个体的易感性帝力是由共价结合的药物或其代谢物细胞或循环蛋白质和合成复杂的交互的peptide-binding槽特定HLA分子(图5)。或者,药理作用(pi)概念的提出,一种药物或药物代谢物可以直接绑定到HLA分子(如ximelagatran和HLA-DRB1 * 0701)110年或T细胞受体触发T细胞的激活,导致免疫介导的肝损伤。最近,它已经被提出,药物可能使范德华接触antigen-binding间隙(如二甲胺四环素和HLA-B * 3502119年)和改变的形状和化学antigen-binding崩裂,因此改变内源性肽的曲目,随后结合,进而导致了一种自适应免疫反应。
药物之间的相互作用和人类白细胞抗原(HLA)分子导致的适应性免疫反应。(A)半抗原假说:药物加合物(蓝色和红色圈半圆形)释放死亡肝细胞所吞噬抗原递呈细胞(apc),与主要组织相容性复合体(MHC)二分子。这些hapten-carrier复合物结合peptide-binding槽在T细胞受体,导致CD4细胞+细胞的活化作用和效应T细胞反应。(B)药理作用概念:药物或代谢产物可以直接绑定到HLA分子和激活T细胞。(C)改变曲目模型:药物的形状和化学变化antigen-binding崩裂,随后结合改变内源性肽的曲目;“改变自我”激活还T细胞。(D) CD8 +细胞识别药物对肝细胞的质膜加合物当我面对MHC分子,导致肝细胞的免疫破坏。
临床应用
大多数的HLA等位基因与帝力有很高的阴性预测价值> 0.95。因此,基因分型可用于排除肝脏不良反应由于特定的药物(中列出表3),这样替代诊断。20.的HLA-B * 35:02基因型是一个有用的诊断测试设置的疑似二甲胺四环素帝力,尤其是在区分它和特发性AIH既是条件相似血清学标记轶事和sma材料等。124年高阴性预测价值的基因测试也可以用来识别正确的代理潜在帝力当病人已经暴露在两个相伴的药物。
总的来说,HLA基因型与帝力的力量引发了争议(如与患者)关于使用基因测试风险分层。125年帝力的发病率小于1 000年10对大多数药物用于临床实践126年基因分型结果,因此低preprescription目前是划算的。它是可预见的,然而,个人基因信息,如HLA概要文件可能会经常访问帮助精密医学和药物不良反应降到最低。
专家总结
帝力意识在常规病人护理提高了低于监管和行业背景,在帝力药物减员的主要原因和主要安全问题。急性肝衰竭引起的药物在临床实践中需要立即支持肝移植病人的管理和推荐单位如果临床情况恶化。即使在一个测试系统,可以准确地预测开发肝衰竭患者的风险,这将是经常使用的可能性低的罕见事件。这是药物开发的情况形成鲜明对比,在制药行业和监管机构都经常面对肝脏安全问题要求专家评估量化风险和实施适当的行动计划。几个药物失败的例子在开发过程中在过去20年里凸显了需要开发新的诊断工具和预测系统,帮助管理由帝力的挑战。基因检测确定HLA等位基因,增加特殊的风险反应和在这个意义上已经加强了病理生理学的概念。下一步,诊断工具需要评估这个风险免疫。有协议,临床前物种并不是用于评估风险的特殊反应,尽管某些内在机制的毒性可能重现。体外工具可预测的风险之前帝力first-in-human研究依赖于来自人体的细胞分析评估线粒体毒性,抑制转运蛋白,诱导的氧化应激和其他端点。支持性证据但很少使用这些测试系统触发一个决定对药物的进一步发展。 Novel computer-based algorithms that integrate these in vitro readouts with structural properties are still at an early stage of development, but may offer potential as learning systems that correlate well-characterised compounds with clinical outcome.
这使得帝力社区的任务验证因果关系评估新生物标志物和体外工具分类损伤的类型和相关的风险与观察到的生物标志物模式。应该如何ALT的瞬态但快速可逆的海拔> 20倍ULN解释?生物标志物,告知这是否ALT升高伴随着免疫激活将帮助我们把事件分为两类:一种特殊的反应。帝力的所有情况下实现衔接的法律标准在同一风险类别或新的生物标记物可以帮助定义子类?系统测量的新预测生物标志物的病人应该进行肝损伤可以归因于特定诱发药物利用RUCAM得分。生物标记物的选择是一个主要的挑战是采取了很多措施,比如IMI财团,DILIN,帝力的支持者和专用帝力组织在创新和质量的国际财团医药发展(智商帝力),国际医学科学组织理事会(帮助)。建设性的对话和密切合作的这些网络管理和学术帝力专家只是一个例子的步骤来推进科学和监管指导肝安全评价和管理。
确认
作者感谢所有伙伴帝力工作包的IMI SAFE-T财团,评估新的生物标志物在帝力。