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摘要
目标COVID-19已迅速成为全球重大突发卫生事件。IBD患者感染的风险增加，特别是当他们有活动性疾病并正在接受免疫抑制治疗时。IBD患者中COVID-19的特征和结局尚不清楚。
设计这项意大利前瞻性观察队列研究招募了确诊为IBD并确诊为COVID-19的连续患者。将有关年龄、性别、IBD(类型、治疗和临床活动)、其他合并症(Charlson共病指数(CCI))、COVID-19体征和症状以及治疗的数据与COVID-19结局(肺炎、住院、呼吸治疗和死亡)进行比较。
结果2020年3月11日至29日期间，在24家IBD转诊单位登记了79名合并COVID-19的IBD患者。36例患者患有covid -19相关肺炎(46%)，22例(28%)住院，7例(9%)需要非机械通气，9例(11%)需要持续气道正压治疗，2例(3%)需要气管插管，6例(8%)死亡。4名患者(6%)在因IBD严重发作住院期间被诊断出患有COVID-19。年龄超过65岁(p=0.03)、UC诊断(p=0.03)、IBD活动性(p=0.003)和CCI评分>.1 (p=0.04)与COVID-19肺炎显著相关，而伴随的IBD治疗与COVID-19肺炎无关。65岁以上(p=0.002)、活动性IBD (p=0.02)和较高的CCI评分与covid -19相关死亡显著相关。
结论活动性IBD、年龄和合并症与COVID-19阴性结果相关，而IBD治疗与阴性结果无关。预防急性IBD发作可以避免IBD患者致命的COVID-19。需要进一步的研究。
- 炎症性肠病
- 流行病学
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本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
COVID-19已迅速成为全球重大突发卫生事件，导致170万人感染，死亡率为6%。
IBD患者感染的风险增加，特别是当他们有活动性疾病并正在接受免疫抑制治疗时。
IBD患者中COVID-19的特征和结局尚不清楚。
有什么新发现?
研究发现，活动性IBD、年龄较大和存在合并症与IBD患者患COVID-19肺炎和死亡的风险较高相关。
生物制剂和免疫抑制剂的联合治疗与IBD患者的COVID-19预后恶化无关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
这是关于IBD患者中COVID-19的特征和结局的第一份报告。
维持有效治疗以避免IBD患者疾病发作可能会降低致命的COVID-19的风险。
背景
COVID-19是一种传染性呼吸道综合征，具有广泛的症状和后果。１ ２它是由一种名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”(SARS-CoV-2)的新病毒引起的，该病毒首次在中国武汉被发现，但现在已在全球传播。COVID-19已迅速成为重大突发卫生事件，并演变为大流行。2020年1月30日，世卫组织总干事宣布，此次病毒感染疫情构成国际关注的突发公共卫生事件。SARS-CoV-2和其他一些高致病性冠状病毒对全球公共卫生构成威胁，2 3但在老年受试者和有合并症的受试者中，严重疾病和死亡的风险更大。４ ５
IBD患者的感染风险通常会增加，尤其是在接受类固醇、免疫抑制剂或生物制剂治疗时。6这种风险的性质和程度随免疫抑制药物的类型和患者的性别和年龄而变化。免疫抑制疗法会增加机会性病毒感染的风险，7尽管一项研究发现，使用抗肿瘤坏死因子(TNF)- α似乎可以降低机会性病毒感染的风险。8来自中国的初步数据9和意大利10表明IBD患者中严重形式的COVID-19的发病率可能低于一般人群。在IBD患者中出现COVID-19并造成致命后果的首批报告开始出现。11
到目前为止，尚未对IBD患者冠状病毒感染的风险、表现和严重程度进行研究。本研究旨在描述COVID-19在IBD患者中的表现和演变，并确定预测IBD患者中COVID-19严重程度和结局的危险因素。
方法
这是一项由意大利炎症性肠病研究小组(IG-IBD)发起和支持的前瞻性、观察性队列研究。IG-IBD附属的所有中心都被邀请参加该研究，并于2020年3月的第一周发出公开邀请。患者登记于2020年3月11日开始。
如果患者是已确诊为克罗恩病(CD)或UC至少6个月的成年人，并且还确诊或可能诊断为COVID-19，则符合条件。确诊为COVID-19的定义是，在鼻咽拭子中经pcr证实存在SARS-CoV-2基因组。如果没有接受病毒检测的患者有与感染者接触史，并且至少有以下三种体征和症状:发烧、咳嗽、呼吸困难、嗅觉障碍和嗅觉障碍，或COVID-19肺部感染的CT结果，则可能做出诊断。12日13对于所有符合条件的患者，我们从医疗图表中收集以下数据:年龄，性别，IBD类型，IBD治疗，IBD临床活动(定义为部分Mayo评分≥3，直肠出血亚评分≥1)，14日15CD≥5则为Harvey-Bradshaw指数16)，其他共病(用Charlson共病指数(CCI)表示)17)、COVID-19的体征和症状(发烧、咳嗽、呼吸困难、发音困难/发音困难、咽炎、腹泻、关节痛-肌痛/乏力、鼻炎、发音困难)、COVID-19的治疗方法和COVID-19的结果。这些数据已输入一个电子数据库，供各参与中心查阅。
主要目的是从负面结果方面描述IBD患者中COVID-19的特征，例如COVID-19相关肺炎的发展(通过胸部CT或x线摄影证明)、住院、呼吸治疗和死亡。次要目的是调查IBD患者的基线特征与COVID-19阴性结局之间的可能关联。
统计分析
由于COVID-19在IBD人群中的发病率和流行率尚不清楚，因此没有计算样本量。亚组患者之间的差异使用Fisher精确检验进行显著性检验。分类变量之间的关联使用χ来评估其显著性2费雪精确检验和逻辑回归。p<0.05被认为有统计学意义。
结果
在2020年3月11日至29日期间，我们连续招募了79名诊断为COVID-19的IBD患者。患者在24个意大利IBD转诊单位中的一个治疗CD (n=32)或UC (n=47)。总体而言，49例患者通过鼻咽拭子阳性确诊为COVID-19, 30例患者通过临床和放射学症状确诊。患者的基线特征见表1。
总体人口分析
最常见的COVID-19症状是发烧(90%)、咳嗽(66%)、发音困难/发音困难(24%)、关节痛/肌痛(23%)、呼吸困难(19%)、腹泻(15%)和鼻咽炎(16%)。总体而言，36例(46%)患者患有covid -19相关肺炎，22例(28%)住院，7例(9%)需要非机械通气，9例(11%)需要持续气道正压通气(CPAP)治疗，2例(3%)接受气管内插管，6例(8%)死亡。图1)。CD和UC患者在伴随用药方面无显著差异:类固醇(p=0.13)、硫嘌呤(p=0.52)、抗肿瘤坏死因子(p=0.11)和维多单抗(p=0.71)。三名乳糜泻患者正在接受ustekinumab治疗，但没有UC患者服用这种药物，因为在意大利UC患者没有报销。一名同时服用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤的患者没有肺炎。1例接受三重免疫抑制(类固醇+硫唑嘌呤+英夫利昔单抗)的患者，合并巨细胞病毒(CMV)感染，在COVID-19诊断时住院，发生肺炎，但完全康复。
在整个IBD队列以及克罗恩病(CD)和UC患者中，COVID-19的阴性结果持续气道正压通气。
4名患者(6%)在因IBD严重发作住院期间被诊断出患有COVID-19。UC和CD患者在疾病活动性方面无显著差异(p=0.13)。
30例IBD患者(38%)至少存在一种合并症。在总体人群中，9人(11%)患有原发性高血压，5人(6%)患有冠心病，5人(6%)患有慢性阻塞性肺疾病。2例UC患者有cmv相关性结肠炎(3%)接受抗病毒治疗。8例患者(10%)伴有免疫介导性疾病(2例牛皮癣、2例强直性脊柱炎、1例类风湿关节炎、1例多发性硬化症、1例未分化结缔组织病和1例甲状腺功能减退)。CD患者发生免疫介导性疾病的频率明显高于UC患者(7 vs 1, p=0.02)。一名患者同时患有卡波西肉瘤。
COVID-19肺炎
在36例肺炎患者中，26例(72%)有UC, 10例有CD;总共13例(36%)患有活动性IBD。在诊断时，18例(50%)患者接受5-氨基水杨酸治疗，7例(19%)患者接受类固醇治疗，3例(8%)患者接受硫嘌呤治疗，14例(39%)患者接受抗肿瘤坏死因子治疗，5例(14%)患者接受维多单抗治疗，1例(3%)患者接受环孢素治疗，1例(3%)患者接受非戈替尼治疗。没有患者接受ustekinumab治疗。15例患者至少有一种合并症(19%全身性高血压，11%冠心病和5%免疫介导性疾病)。因急性严重IBD发作住院的所有4名患者在住院期间都发生了COVID-19肺炎。
发现COVID-19肺炎的风险与65岁以上(p=0.03)、UC诊断(p=0.03)、中重度疾病活动(p=0.02)、任何疾病活动(p=0.003)和CCI评分>.1 (p=0.04) (在线补充图1和表2)。相比之下，合并IBD治疗与COVID-19肺炎的风险无关。在对同时使用类固醇进行调整后，活动性疾病仍与COVID-19肺炎的风险显著相关(p=0.01)。
22例(61%)患者需要住院治疗，16例患者需要亚强化呼吸辅助(非机械通气或CPAP治疗，44%)，2例(6%)患者需要气管插管，6例(16%)患者死亡。活动性IBD患者的住院和呼吸辅助需求明显更频繁(p<0.001)。未发现合并IBD治疗与COVID-19肺炎住院或呼吸治疗的需要之间存在关联。
COVID-19-related死亡
COVID-19导致6名患者死亡(5名男性)。患者年龄中位数为73岁(53-80岁;其中4人年龄超过65岁)。一半的患者患有活动性IBD，两人在诊断为COVID-19时因严重IBD发作而住院，五人患有UC。合并高血压3例，冠心病3例;所有患者的CCI得分均为bb100 0，其中4名患者的CCI得分为bb110 2 (在线补充图1)。对于合并IBD治疗，3例患者服用5-氨基水杨酸、2例全身类固醇和1例抗tnf治疗。所有患者均接受了呼吸治疗:5例患者接受了次强化治疗(机械通气或CPAP)， 2例患者在死亡前接受了气管插管。
在IBD队列中，年龄超过65岁(p=0.002)、活动性IBD (p=0.02)、中重度活动性疾病(p=0.005)和较高的CCI评分与covid -19相关死亡显著相关(表3)。经类固醇使用调整后，中度至重度疾病仍与covid -19相关死亡显著相关(p=0.02)。
讨论
2019冠状病毒病大流行对全球卫生保健系统构成挑战。意大利是自2020年2月20日以来第一个受疫情影响的欧洲国家。从那时起，截至2020年4月10日，根据意大利卫生部和意大利民防局公布的初步数据，已确诊病例140,000例，死亡人数1.8万人;30%的病例报告发生在伦巴第大区，69%发生在意大利北部。
COVID-19对免疫介导疾病的影响以及与COVID-19相关的并发症和死亡的风险仍然未知。这在经常使用免疫抑制剂治疗的IBD患者和有严重机会性感染风险的患者中尤其如此。6
我们确定了自大流行开始以来发展为COVID-19的79名IBD患者。与意大利感染SARS-COV-2的一般人群相比，这一数字相对较小。IBD人群的地理分布与意大利确诊病例的总体分布一致，因为85%的研究人群生活在意大利北部。这些数字表明，IBD患者被SARS-COV-2感染的风险并不比一般人群高。
发现活动性IBD与COVID-19阴性结果(肺炎、呼吸支持、住院和死亡)相关。所有这些患者在诊断出COVID-19之前都患有活动性疾病，并且正在接受疾病发作治疗。他们大多数有活动性UC，至少有轻度直肠出血。因此，尽管我们不能排除在某些情况下腹泻是由COVID-19引起的，18胃肠道症状主要与IBD相关。UC的诊断与COVID-19肺炎显著相关，但与死亡无关。其他与较差结果显著相关的因素是年龄较大和较高的CCI评分，而在我们的队列中死亡的男性人数更多。老年、合并症和男性性别也被发现是意大利普通人口死亡的危险因素。5这些结果表明，IBD患者的COVID-19并发症和致死率反映了COVID-19的自然史，显然与免疫抑制治疗的使用无关。
大约50%的IBD患者发生肺炎，50%的患者死亡，没有接受任何免疫抑制治疗(如全身皮质类固醇、硫嘌呤、小分子和单克隆抗体)。IBD患者是否应该停止或继续免疫抑制治疗还存在争议。国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)建议继续维持治疗，只注意高剂量的全身皮质类固醇(20毫克/天强的松或同等药物)。19平等在中国武汉的318例IBD患者中没有报告COVID-19病例，但他们仍然停止了预防性免疫抑制治疗。9我们的数据显示，使用免疫抑制药物没有增加COVID-19阴性结局的风险，而同时使用皮质类固醇治疗则有统计学意义的趋势。这一发现与IOIBD的建议一致，19但活动性疾病患者患COVID-19肺炎和死亡的风险很大。此外，四名因严重IBD发作住院的IBD患者发展为COVID-19，其中两例死亡。正如最近报道的那样，需要使用类固醇的严重活动性疾病，特别是老年患者，可能与较差的结果相关。11这一发现强调了继续有效的维持治疗的必要性，以避免严重的IBD发作，这将需要去医院检查或住院。由于只要大流行持续，医院可能是感染风险最高的地方，因此需要调整IBD的治疗结构，并用虚拟诊所和远程监测取代医院就诊。20 - 22只要有可能。
这项研究有几个局限性。首先，并非所有的IBD病例都被包括在内，因为意大利没有IBD患者的国家登记。被确定的患者被招募主要是因为他们向转诊中心报告了他们的COVID-19诊断，他们住院或在虚拟访问期间与他们的医生接触。然而，相对较少的患者与贝加莫医院的一份报告相符，在意大利北部受影响最严重的地区之一，IBD患者中没有COVID-19病例，也没有住院治疗。10其次，意大利新冠肺炎病例的诊断和统计因地区而异，可能因地域而被低估或高估。我们根据意大利卫生部的标准确定了COVID-19患者，23但有些病人可能仍未得到诊断。第三，该研究仅限于调查与IBD相关的可能不太常见的危险因素。在这种情况下，来自大型多中心登记处的数据，如SECURE-IBD登记处的数据，可能有助于证实我们的发现。
结论
这是关于IBD患者中COVID-19的特征和结果的最大报告。活动性疾病，特别是有合并症的老年患者，与COVID-19的阴性结果相关，而IBD治疗与此无关。预防IBD患者因急性发作住院治疗可能是在这一患者群体中避免致命的COVID-19的最佳方法。需要更大规模、更长的随访期的研究来证实这些发现。
致谢
作者要感谢Daniela Gilardi、Simona Radice和Federica Furfaro博士(意大利米兰罗萨诺人道主义医院)以及Maria Teresa Grassi和Natalia Di Pasquale(意大利米兰罗登塞医院)对数据收集的贡献。Valerie Matarese提供科学编辑。
脚注
推特@angela。variola， @rinogrossi62， @Max_Fantini
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贡献者CB, SS计划研究，起草文章，分析和解释数据。GF起草文章，分析和解读数据。所有其他作者:数据收集，重要知识内容的文章的关键修订。所有作者都批准了手稿的最终版本，包括作者名单。
资金这组作者还没有从公共、商业或非营利部门的任何资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益CB获得了武田、艾伯维和杨森的演讲费。他从Takeda Pharmaceuticals和Janssen Pharmaceuticals获得演讲费，并担任AbbVie和Janssen Pharmaceuticals的顾问和顾问委员会成员。接受武田和艾伯维的讲座费用，并担任默沙明、辉瑞和杨森的顾问。MA从Nikkiso Europe获得咨询费，从Janssen、Abbvie、Pfizer获得讲学费。企业责任报告来自艾伯维、杨森、默沙明、Recordati、武田和Vifor的个人费用。FC曾担任蒙迪制药、艾伯维、MS&D、武田、杨森、罗氏、新基的顾问和顾问委员会成员，并获得艾伯维、安进、Ferring、武田、过敏治疗公司的讲座费用和朱利安尼、Sofar、MSD、武田、艾伯维的无限制研究资助。他曾担任Biogen和Janssen、Takeda、Celgene、Mundipharma、AbbVie和MSD的顾问委员会成员。FC曾担任蒙迪制药、艾伯维、MS&D、武田、杨森、罗氏、新基等公司的顾问和顾问委员会成员，并从艾伯维、安进、Ferring、武田、Allergy Therapeutics等公司收取讲座费用。DGR担任Janssen, Ferring, Errekappa的顾问并收取讲座费用。他曾担任先灵葆雅、雅培(艾伯维)实验室、默克、UCB Pharma、Ferring、Cellerix、millennium Takeda、Nycomed、Pharmacosmos、Actelion、Alfa Wasserman、Genentech、Grunenthal、辉瑞、阿斯利康、诺和诺德、Cosmo Pharmaceuticals、Vifor和强生公司的发言人、顾问和顾问委员会成员。 MCF received fees as member of advisory boards and participation to sponsored symposia from AbbVie, Takeda, Jannsen-Cilag, Pfizer, Sandoz. AA served as a consultant for AbbVie, Allergan, Amgen, Biogen, Bristol Myers Squibb, Celgene, Celltrion, Ferring, Gilead, Janssen, Lilly, MSD, Mylan, Pfizer, Roche, Samsung Bioepis, Sandoz and Takeda; MD served as a speaker, consultant and advisory board member for AbbVie, Takeda, Janssen, Norgine, Pfizer, MSD, Celltrion, Roche, Gilead, Bioclinica, Ferring, SOFAR, Chiesi, Zambon. GF received consultancy fees from Ferring, MSD, AbbVie, Takeda, Janssen, Amgen, Sandoz, Samsung Bioepis, Celltrion.
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