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肠道微生物群
原始研究
蓝色粪便:肠道通过时间对肠道微生物的影响使用新颖的标志
  1. 弗朗西斯科·Asnicar1,
  2. 艾米丽R Leeming2,
  3. 艾利尼·Dimidi3,
  4. Mohsen Mazidi2,
  5. 保罗·W弗兰克斯4,
  6. 哈提卜Haya艾尔3,5,
  7. 安娜米巴尔德斯6,
  8. 理查德•戴维斯5,
  9. Elco赞美上帝5,
  10. 露西弗朗西斯5,
  11. 安德鲁•陈7,
  12. 雷切尔·吉布森3,
  13. 乔治Hadjigeorgiou5,
  14. 乔纳森•沃尔夫5,
  15. 蒂莫西·D斯佩克特8,
  16. 尼古拉Segata9,
  17. 莎拉·E浆果3
  1. 1细胞,计算和综合生物学(CIBIO),特兰托大学,特兰托、意大利
  2. 2双胞胎研究和流行病学,伦敦国王学院,伦敦、英国
  3. 3糖尿病和营养科学部门,伦敦国王学院,伦敦、英国
  4. 4临床科学学系,隆德大学,隆德、瑞典
  5. 5佐伊全球,伦敦、英国
  6. 6NIHR诺丁汉生物医学研究中心,诺丁汉大学医院的信任和诺丁汉大学的,诺丁汉、英国
  7. 7医学临床和转化流行病学单位、部门,马萨诸塞州综合医院,波士顿,麻萨诸塞州美国
  8. 8双胞胎研究和遗传流行病学,伦敦国王学院,伦敦、英国
  9. 9部门CIBIO,特兰托大学,特兰托,Trentino-Alto阿迪杰河、意大利
  1. 对应到萨拉博士E浆果、糖尿病和营养科学部门,伦敦国王学院、伦敦WC2R 2 ls,英国;sarah.e.berry在{}kcl.ac.uk

文摘

背景和目的肠道转运时间是一个关键的调制器host-microbiome交互,然而这往往被忽视,部分原因是可靠的方法通常是昂贵或繁重的。随访时间的目的,单盲干预研究是评估(1)肠道通过时间之间的关系和人类肠道微生物组,和(2)的效用蓝色染料的方法作为一种廉价的和可扩展的技术来测量渡越时间。

方法我们评估的分类和功能之间的相互作用势的肠道微生物组(异形通过猎枪宏基因组测序),肠道通过时间(通过蓝色染料测量方法),代谢疾病的健康和饮食863年健康个体的预测研究。

结果我们发现肠道微生物分类学成分可以准确区分肠道通过时间类(0.82接受者操作特征曲线下面积)和更长的肠道转运时间是与特定的微生物物种等Akkermansia muciniphila,拟杆菌spp和Alistipesspp(错误发现调整p值< 0.01)。肠道转运时间的蓝色染料测量与肠道微生物最典型的渡越时间代理如粪便一致性和频率。

结论肠道转运时间,通过蓝色染料的方法,测量更有益的肠道微生物组的标志功能比传统措施的粪便一致性和频率。蓝色染料的方法可以应用在大规模流行病学研究推进diet-microbiome-health研究。临床试验注册网站https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03479866数量和审判NCT03479866。

  • 肠道细菌
  • 肠胃

数据可用性声明

合理的请求数据。基因组是沉积在EBI ENA加入PRJEB39223数量。non-metagenomic数据用于分析在这项研究中举行的双胞胎研究伦敦大学国王学院和访问可以请求https://twinsuk.ac.uk/resources-for-researchers/access-our-data/允许匿名化和遵守GDPR标准。

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

这是一个开放的分布式依照创作共用署名4.0条Unported (4.0) CC许可,允许他人复制、分配、混音、转换和发展这项工作为任何目的,提供了最初的工作是正确地引用,执照的链接,并表明是否变化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2020 - 323877

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 肠道转运时间是很少在微生物研究中作为协变量。

    • 目前的验证方法测量肠道通过时间带来一些局限性包括高成本和高的参与者和研究者的负担。

    有什么新发现吗?

    • 肠道转运时间,通过蓝色染料的方法,测量更有益的肠道微生物组的标志功能比传统措施的粪便一致性和频率。

    • 肠道微生物组成预测肠道运输类和长时间与肠道运输时间Akkermansia muciniphila,拟杆菌和Alistipesspp相对丰度。

    • 肠道转运时间是独立与内脏脂肪质量和餐后的措施。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 蓝色染料的方法测量肠道通过时间可以应用在大规模流行病学研究推进diet-microbiome-health研究。

    介绍

    “肠道健康”这个词包含了有效的消化和营养的吸收,免疫系统和内分泌系统的正常功能,肠道微生物群和新陈代谢,肠道蠕动。扰动在一个或多个这些因素可能导致胃肠道或extraintestinal条件的发展。1胃肠道的正常“能动性”是一个关键因素在维护肠道健康。肠道蠕动由几种可衡量的现象,包括肠收缩活动,肠道壁的生物力学功能(例如,语气和合规)和管腔内的流动和交通推动腔的内容。肠道通过时间的评估,是指沿着胃肠道腔的内容的交通,是常用的作为肠道蠕动的标记和功能。2 3肠道渡越时间的测量是有关健康由于其链接到主机和微生物的新陈代谢。

    多种验证方法存在测量肠道运输时间,包括闪烁摄影,无线运动性胶囊,radio-opaque标记和呼吸测试。2 3尽管这些验证在两个健康的和不健康的人群,他们提出了一些实际的限制。他们需要专门的设备和人员,至少有一个面对面的访问,因此呈现他们费力,不便和昂贵的技术。这种局限性预防研究中被广泛使用,强调需要交通便利,廉价的技术评估肠道通过时间。的确,作为一种替代方法,研究使用更便宜的替代标记肠道运输时间和最小的参与者的负担,如粪便一致性,4与规模更大的潜在应用。其他代理标记也被使用,如胭脂红色染料和蓝色染料的方法。这些都是主要用于小鼠模型和有限的人体研究,尽管小样本大小。5个6蓝色染料的方法以前未被评估的有效性,以及生成的肠道通过时间的影响宿主和微生物代谢数据没有被调查。

    潜在的肠道运输和肠道微生物群之间的联系可以解释为不同程度的肠道微生物适应能动性和营养的可用性。小规模和大规模研究表明肠道微生物之间有关联和运输时间,4个7尽管他们只测量粪便一致性。进一步研究女性患有慢性便秘和健康对照组透露,厚壁菌门丰富与更快的交通以验证显像方法,8而另一个研究显示较长的肠道运输时间与高α多样性。9尽管这些研究提供初步证据肠道运输和微生物之间的关系在病理条件下,目前的这种关系缺乏证据更广泛的健康人群。此外,了解特定的微生物群的物种之间的关系和功能和宿主健康不仅支撑至关重要的机制有可能影响健康也解开抵抗微生物的链接可能混淆由于运输时间变化的差异/控制研究。

    理解肠道通过时间之间的联系和健康人肠道微生物群的相关是由于肠道微生物群的潜在影响宿主的生理和健康和患病的状态之间的转换。10肠道运输被认为是与饮食有关,以及主机的新陈代谢和健康,包括代谢疾病的健康。例如,它已经被提出,肠道运输可能会影响餐后glycaemia和lipaemia调制营养吸收和微生物组成。11然而,这仍有待证实了在大型的人体研究。

    小说可伸缩的评估技术的使用可以生成数据肠道运输时间大量人口和紧随其后的是后续的分析可能会提供新的见解肠道生理和健康结果之间的复杂的相互作用。12这个分析的目的是评估一个小说,廉价的标志肠道运输时间,并检查肠道通过时间的关联(1)粪便一致性和频率,(2)肠道微生物组成和功能,和(3)代谢疾病的健康和饮食。这些分析预测1临床试验(NCT03479866),评估肠道运输、微生物代谢,膳食成分和meal-context结果无关的双胞胎和成年人从英国和美国。

    材料和方法

    1预测研究

    预测1临床试验(NCT03479866)是一个单臂,单盲干预研究(2018年6月至2019年5月),旨在量化个体代谢反应标准化餐。从双胞胎研究集成数据来自英国的和无关的成年人(n = 1002, 279男性和723女性,平均年龄45.58岁,性病11.88年)和美国(n = 100, 32名男性和68名女性,平均年龄41.33岁,性病12.82年)探索遗传、代谢、微生物组成、膳食成分和上下文数据区分预测个体对食物的反应。完整的协议和合格标准,参见浆果等。13研究程序进行后收到了每个参与者的书面知情同意。所有作者都对研究数据的访问和审阅和批准最终的手稿。

    渡越时间数据:蓝色染料的方法

    参与者遵循标准化的饮食和生活方式指导临床访问前的那一天。13他们到达诊所禁食和消费两个“蓝”松饼(84.5 g×2和0.75 g Sugarflair颜色的皇家蓝色的食用色素)在10分钟内用巧克力牛奶饮料(见临床研究协议13在这顿饭的营养成分补充材料)。蓝色染料在胭脂红色染料由于被选中,首先,它是素食的起源,其次,限制参与者谎报可视化大便中由于其他相同或相似的颜色染色食品(如甜菜根)。参与者被要求记录第一次出现“蓝色粪便”使用专门的手机应用程序开发的佐伊全球为Android和iOS设备。运输时间,通过蓝色染料的方法,测量的时间从松饼消费第一可视化在凳子上的蓝色。日期和时间(小时、分钟)蓝色的外表后自动记录在移动应用程序参与者点击相关按钮。肠道通过时间收集的数据被分成三个组基于之前报道的价值。14然而,中间组代表一个正常肠道通过时间显示双峰分布,这是进一步分为两类,如结果。

    布里斯托大便形成规模和排便频率

    参与者完成一份调查问卷之前或期间,诊所访问包括粪便一致性问题和排便频率。参与者回答两个问题:(1)“你有多少排便在过去7天内上任?”(没有/ 1/2-3/4-6/7或更多),(2)使用凳子下表请定义的一致性凳子平均在过去的3个月?”(1型和2型/ 3型/ Type 4 /类型5 /类型6 / 7)。布里斯托尔的影像粪便形式(BSF)规模15随着后者显示问题的书面描述。

    微生物组数据

    猎枪宏基因组测序的粪便样本进行了总共1098预测参与者(英国n = 1001;美国n = 97)在24小时内收集的粪便样本之前第一个渡越时间测量。计算分析使用bioBakery套工具16获得了解微生物丰度与MetaPhlAn V.3.017基因家族的功能潜力分析和路径HUMAnN V.2.0。18更多细节关于微生物取样、测序和分析Asnicar等。19在这项工作中,我们使用微生物粪便样本的资料预测1研究的参与者提供基线的配置文件,而不是第一个粪便样本,以蓝色色调。

    饮食数据

    习惯性的饮食数据收集使用EPIC-modified食物频率问卷(FFQ),20.通过邮件发送前参与者诊所访问。收集、处理和应用的饮食指数(植物性饮食指数21(PDI)、动物得分,22-31地中海饮食选择指数32(艾湄湾),健康饮食指数201033(黑),健康的食物多样性指数34(HFD)中的FFQ预测1研究曾被详细描述。35

    健康标记数据

    空腹和餐后(9个时间点;- 6小时)收集静脉血测定血清浓度的葡萄糖、甘油三酯(TG)、胰岛素、c -肽胰岛素(作为代理),白介素(IL) 6和代谢组学(NMR);人体测量学和血压测量在贝瑞基线中等。13

    机器学习

    机器学习(ML)分析使用的scikit-learn Python包(V.0.22.2)。我们采用交叉验证的方法基于一个80/20的随机分成训练集和测试集重复100年引导迭代。避免过度拟合特定的数据集,训练集的双胞胎被如果它的一对双胞胎是出现在测试集。我们用随机森林分类(RF)了解分类相对丰度估计MetaPhlAn 3.0和正常使用arcsin-sqrt转换成分数据,和功能的相对丰度估计的潜在档案单一微生物基因家族和pathway-level HUMAnN2提供的相对丰度。对于射频分类任务,我们使用了RandomForestClassifier函数与“n_estimators = 1000, max_features =√6”参数。对于回归任务,我们训练一个射频回归量(RandomForestRegressor函数与参数:“n_estimators = 1000,则= mse, max_features =√6”)和一个线性回归量(LinearRegression函数使用默认参数)校准输出值的范围。

    统计分析

    不同的肠道通过时间类之间的统计学意义,布里斯托尔凳子类型和类别的排便测试使用Mann-Whitney U测试(“mannwhitneyu”功能的“scipy”Python包,V.1.3.2)。permanova分析估计四个肠道通过时间类之间的差异对微生物组β多样性都使用了“anosim”和“adonis2”功能的“素食主义者”R包(V.2.5-6)。

    结构方程模型分析

    显示每个暴露的关系(饮食、微生物与肠道通过时间)和结果(血压(收缩压和舒张压),炎症(平均空腹GlycA和il - 6),餐后反应(平均血糖和甘油三酯浓度峰值)和内脏脂肪),使用结构方程建模(SEM)。表示微生物组数据作为一个特性,我们使用的结果毫升回归任务训练对微生物物种相对丰度预测肠道通过时间。该模型拟合下最大似然框架使用协方差矩阵。相对适合模型评估使用比较适合指数(CFI)(0(不符合)1(完美)。36绝对适合评估使用均方根误差的近似。值是标准化和平均使用数据(血压、炎症和血糖和甘油三酯浓度峰值)。

    数据可用性

    基因组是沉积在EBI ENA加入PRJEB39223数量。non-metagenomic数据用于分析在这项研究中举行的双胞胎研究伦敦大学国王学院和访问可以请求https://twinsuk.ac.uk/resources-for-researchers/access-our-data/允许匿名化和遵守通用数据保护监管(GDPR)标准。

    结果与讨论

    预测1研究评估肠道微生物之间的相互作用,代谢疾病健康和饮食(n = 1102)使用猎枪宏基因组测序的粪便样本特征分类和功能配置,随着血液代谢疾病的健康,餐后应对标准化餐和习惯性膳食数据。37我们之前确定单个组件的微生物和共享diet-metabolic-health微生物签名,隔离有利和不利的类群与多个膳食摄入和代谢疾病健康的措施。35在这里,我们报告的渡越时间措施,评估预测1人使用一种新颖的蓝色染料的方法(见材料与方法部分)。数据来自866名参与者总计(n = 778来自英国;从美国)n = 88 (在线补充表1)。数据是不可用的全套参与者由于延迟蓝色松饼引入协议(n = 171)和大量的参与者并没有报道交通时间(n = 61)。个人没有渡越时间数据没有差别(年龄、体重指数、香农指数和生物沙子饮用水过滤系统规模)的其他群体。

    便宜的肠道通过时间估计在庞大的人口:蓝色染料的方法

    肠道渡越时间测量随着时间的持续时间内摄入的蓝色染料标准化松饼首次排泄活动可见蓝色在凳子上(图1一个材料与方法部分)。13实现方法很简单,低成本(约1美元人均松饼部分),参与者耐受性良好。

    Gut transit time estimation in the PREDICT 1 cohort. (A) PREDICT 1 study design with focus on gut transit time (created by Biorender.com). (B) Histogram of the gut transit time distribution with orange vertical lines showing the boundaries of the four classes (C1: fast transit time; C2 and C3: normal gut transit time; C4: slow gut transit time). (C) Violin plots of the four gut transit time classes showing an average of 0.38, 1.02, 2.01 and 4.21 days for C1, C2, C3 and C4, respectively. An alternative visualisation using a semi-log scale is available in online supplemental figure 1A. (D) Distribution of gut transit time with respect to Bristol stool types and (E) with respect to the reported number of bowel movements in the week prior to the start of the PREDICT 1 study. Asterisks denote statistically significant differences according to the Mann-Whitney U test with a p value<0.01 and categories with less than 10 samples were not tested for significance.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    肠道转运时间估计在预测1组。(一)预测1研究设计专注于肠道转运时间(由Biorender.com)。(B)肠道渡越时间分布的直方图与橙色竖线显示边界的四类(C1:快速运输时间;C2和C3:正常肠道转运时间;C4:慢肠道运输时间)。(C)小提琴情节的四个肠道渡越时间类显示平均0.38,1.02,2.01和4.21天,C1, C2, C3和C4。另一个使用半对数的规模可以在可视化在线补充图1。(D)肠道通过时间分布对布里斯托粪便类型和(E)对报道的排便前一周预测1研究的开始。星号表示统计学上显著差异根据Mann-Whitney U检验p值< 0.01和类别只有不到10个样本没有测试的意义。

    肠道通过时间中位数为整个研究人口是28.7小时,对健康群体与之前的研究结果相一致。14 38总的来说,肠道通过时间似乎集群内间隔隔开大约24小时,如前所报道使用可吸收的电磁胶囊。14三组肠道通过时间的分配基于之前报道规范肠道通过时间的值14(G1): < 14 hours-fast肠道转运时间;(G2) 14至58 hours-normal肠道转运时间;(G3)≥59 hours-slow肠道运输时间。由于双峰性分布在G2肠道正常的运输时间,这是进一步分为两类,14至38小时38至58小时(图1 b),导致共有四个不同的肠道通过时间类与C1 - n = 79(平均0.38天,SD 0.14天),在C2-normal n = 424(平均1.02天,SD 0.19天),在C3-normal n = 186(平均2.01天,标准差0.16天)和n = 174 C4-slow(平均4.21,标准差1.45天)(图1 c,在线补充图1)。

    肠道通过时间和凳子之间的联系形式和频率

    我们研究了肠道运输时间是如何与粪便形式,大便形状之间的关系和肠道微生物组曾为特征(图1 d e)。4 15净水器量表的得分越低对应于较长的肠道通过时间(> 5天平均为1型),而更高的生物沙子饮用水过滤系统规模分数对应短肠转运时间值(平均6型1天,图1 d与以前的工作),在协议使用radio-opaque标记技术。15

    排便频率的事件被报道在本周开始前预测1研究(见材料与方法部分)。参与者公布一至三排便频率(32.8%)或七个或更多(67.2%)。没有参与者报告四到六排便频率。之前的研究表明,小型硬凳子更难以排出,虽然排便似乎发生在24小时的集群。38 39因此,它有可能患有罕见的排便需要至少24小时排便之间产生排便足以刺激通便。当比较的频率与肠道通过时间排便,一个显著减少肠道通过时间越长的人每周排便(p值= 1.2 e-8,图1 e)。总之,我们使用一个大规模的研究证实,肠道转运时间,测量使用蓝色染料的方法,与粪便一致性和呈现负相关与大便频率呈正相关。

    肠道微生物之间存在很强的链接和肠道运输时间

    我们调查了肠道运输时间与肠道微生物的潜在联系,考虑微生物分类和功能配置。动物研究已经证实肠道通过时间影响肠道微生物群的组成和功能,以及medication-induced改变肠道转运时间影响的远端肠道微生物组成。40然而,肠道通过时间的影响,通过蓝色染料的方法,测量了前瞻性的肠道微生物群在大型人类研究尚未得到证实。为了解决这个差距,我们最初研究α多样性,反映出不同的单个微生物样本,使用丰富的测量(例如,检测到的物种数量,图2一个)和香农指数、均匀度和丰富(占在线补充图1 b)。我们观察到一个重要的α多样性的积极趋势(丰富性和香农指数,p值= 1.7和7.1 e-6的军医,分别)和肠道转运时间(图2一个,在线补充图1 b),与之前的研究结果相一致。4 9 41这可能是由于更长的肠道通过时间的积累使更多物种沿肠道。此外,较长的肠道运输时间增加衬底内腔,可能允许更大的利用率和发酵的碳水化合物(CHO)和蛋白质结肠微生物群造成更大的微生物多样性。这个损耗含有易发酵基质(CHO)已被证明增加蛋白水解:saccharolytic发酵率和援助增长缓慢的物种扩散。4 42Upregulation的蛋白水解发酵被认为提升支链脂肪酸生产的短链脂肪酸(SCFAs),减少一些有益SCFAs对主机的影响健康。43-45

    Microbiome composition is a better predictor for gut transit time than Bristol Stool Form (BSF) scale and frequency of bowel movements. (A) Shannon alpha diversity distribution of the four gut transit time classes (statistically significant differences, p value<0.01, highlighted; see online supplemental figure 1B for alpha diversity measured as richness). (B) PCoA plot of Bray-Curtis pairwise distances of microbiome samples coloured according to the gut transit time class (see online supplemental table 2). (C) Receiver operating characteristic (ROC) curves showing the ability of a machine learning (ML) classifier in predicting the two extreme gut transit time classes: C1 versus C4 (area under the curve (AUC)=0.82) and when considering the two intermediate classes: C1 and C2 versus C3 and C4 (AUC=0.73). For comparison, the ROC curve in predicting the BSF types 1, 2 and 3 versus types 4, 5 and 6 is also shown (AUC=0.65). (D) ML classification matrix of gut transit time classes when using species relative abundances and functional pathways information (functional gene families reported in online supplemental figure 2A). (E) Alpha diversity measured with the Shannon index and the Bristol stool types (see online supplemental figure 1C for alpha diversity measured as richness). (F) Shannon alpha diversity bowel movements (see online supplemental figure 1D for alpha diversity measured as richness). (G) ML classification matrix of Bristol stool types using species and functional pathways relative abundances (functional gene families reported in online supplemental figure 2B and online supplemental figure 2C-D) for ML classification matrix for bowel movements.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    微生物组合是一个更好的预测为肠道运输时间比布里斯托粪便形式(BSF)排便的规模和频率。(A)香农α多样性分布的四类肠道转运时间(统计上的显著差异,p值< 0.01,高亮显示;看到在线补充图1 b测量α多样性丰富)。(B) PCoA块Bray-Curtis成对的距离根据肠道微生物样品颜色的渡越时间类(见在线补充表2)。(C)接受者操作特征(ROC)曲线显示机器学习的能力(ML)分类器预测两种极端肠道通过时间类:C1与C4(曲线下的面积(AUC) = 0.82),当考虑到两个中间类:C1和C2和C3和C4 (AUC = 0.73)。相比之下,ROC曲线预测生物沙子饮用水过滤系统类型1,类型2和3和4、5和6也显示(AUC = 0.65)。(D)毫升肠道通过时间类的分类矩阵当使用物种相对丰度和功能通路信息(功能基因家族中报告在线补充图2)。(E)α多样性与香农指数衡量和布里斯托尔凳子类型(见在线补充图1 c测量α多样性丰富)。(F)香农α多样性排便(见在线补充图1 d测量α多样性丰富)。布里斯托(G)毫升分类矩阵凳子类型使用种类和功能途径相对丰度(功能基因家族中报告在线补充图2 b和在线补充图2 c - d)为排便毫升分类矩阵。

    然后我们测试参与者在不同的肠道通过时间类是否有明显不同微生物组成(基于置换多元方差分析(PERMANOVA)分析)。我们发现C1-fast与C4-slow解释方差的17.1%β多样性(Bray-Curtis不同),显示效果比BSF类型,这解释了11.5% (图2 b和在线补充表2)。所有肠道通过时间类除了C1-fast与C2-normal显著(p值< 0.01)根据PERMANOVA分析(在线补充表2)。

    协会的肠道运输时间和肠道微生物与α和β多样性,我们研究了肠道微生物组成和功能配置是否预测的四类肠道转运时间(图2 c - d)。我们使用了一个毫升分类任务(见以前的工作35和材料和方法部分)来区分两个极端之间的肠道通过时间类作为他们显示更高的微生物成分的差异根据β多样性分析(图2 b)。通过使用只有物种相对丰度C1-fast和C4-slow MetaPhlAn估计17(参见材料和方法部分V.3.0)导致分类曲线下面积(AUC) 0.82 (图2 c)。确认这不是效果比较这两个极端的类,我们也认为C1-fast和C2-normal作为一个类,和C3-normal C4-slow作为另一个类和ML分类任务显示的AUC 0.72 (图2 c),建议直接肠道通过时间和肠道微生物组成之间的关系。研究结果与前一个大规模的研究协议,仅使用粪便一致性代理肠道运输的时间,和显示肠道运输时间协变量协变量导致了微生物组成的69个评估。7我们进一步研究了这些关联,包括模型中的物种的相对含量以及通路的功能配置文件(图2 d)和基因家族(在线补充图2由HUMAnN2)相对丰度估计。18微生物组成功地模仿每一个成对比较的差异肠道渡越时间类的都当依赖物种相对丰度(图2 d、上三角)和功能性路径相对丰度(图2 d下三角)。比较有趣的是,最不明确的是,C1-fast和C2-normal之间,而这两个新定义子类的正常肠道转运时间(即C2-normal和C3-normal),大致对应于1和2天,显示一个更独特的微生物组成。

    来验证前面所显示的时间microbiome-transit协会,我们探讨是否BSF规模和排便频率产生类似的结果,考虑他们通常用作代理肠道通过时间的研究调查。4 15我们首先检查是否BSF类型和排便频率与α多样性(图2 e-f)。虽然有些比较结果在统计上显著的结果(p值< 0.01),肠道微生物之间的关联,净水器规模和排便频率使用毫升较弱协会观察肠道微生物与肠道通过时间通过蓝色染料的方法(图2 g和在线补充图2罪犯)。特别是,我们考虑两种极端肠道渡越时间类的代表(253人)比两种极端的布里斯托尔凳子2和6(117人)。同样地,如果我们比较肠道通过时间的AUC 0.72获得C1-fast C2-normal和C3-normal和C4-slow (图2 c),一个类似的生物沙子饮用水过滤系统规模的比较考虑类型1、2和3与类型4、5和6中,我们获得了AUC 0.65 (图2 c)。总之,我们发现肠道微生物与肠道通过时间密切相关,与本协会似乎比大便频率或一致性。

    细菌是小组明确microbiome-transit时间协会的司机

    考虑到肠道运输时间和微生物之间的协会确认,我们旨在识别潜在的单一物种,可以与短或肠道运输时间长。我们首先考虑物种与至少一个双重的比两种极端之间的相对丰度类C1-fast和C4-slow肠道转运时间(图3一),然后考虑重要物种平均相对丰度> 1%,显示了他们分布在四个肠道渡越时间类(图3 b和在线补充表3)。显示所有物种相对多度的增加肠道通过时间较长的类,除了真细菌rectale在较长的肠道运输时间较低类。大肠 rectale是一个saccharolytic细菌,46个47因此有可能降低其丰度可能更长的肠道转运时间切换到蛋白水解代谢发生的地方。Akkermansia muciniphila,48 49以及拟杆菌和Alistipesspp,属于门拟杆菌门,高肠道转运时间长,类似于以前的研究。4 50答: municiphila之前也一直显示积极与肠道通过时间在小53个健康的女性群体的。4明显,Ruthenibacterium lactatiformans高,证明是更长的肠道运输时间在目前的研究中,已经与标记相关的代谢疾病健康预测1组相同。35

    Gut microbiome species and functional pathways associated with gut transit time. (A) Abundance across C1 and C4 gut transit time classes of the 12 differential significant species (p value<0.01 after false discovery Rate rate (FDR) correction) with an effect size of at least twofold. (B) Relative abundances for the four gut transit time classes for the biomarker species identified among the significant ones and with an average of at least 1% of relative abundance in PREDICT 1. (C) Relative abundances of the functional pathways found significant (FDR-adjusted p value<0.01) and with an effect size of at least twofold. (D) The significant species after FDR correction identified for gut transit time (32) and the Bristol Stool Form (BSF) scale (11), of which 10 are shared.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    肠道微生物种类和功能通路与肠道通过时间有关。(A)丰度在C1和C4肠道渡越时间类12微分重要的物种(p值< 0.01后错误发现率率(罗斯福)修正)的效果至少两个方面。(B)的相对含量的四类肠道运输时间确定的生物物种之间的重要的和平均预测1中至少1%的相对丰度。(C)功能途径发现的相对丰度显著(FDR-adjusted p值< 0.01)和至少两个的效果。(D)的重要物种罗斯福修正后确定肠道转运时间(32)和布里斯托粪便形式(BSF)规模(11),其中10个是共享的。

    我们下一个执行一个类似的分析使用功能的数据通路和基因家族和证明途径的差异更显著比物种肠道运输组之间。我们认为重要的途径(FDR-adjusted p值< 0.01)的效果至少两个(比他们的中位数途径丰富),情节分布根据四类肠道转运时间(图3 c和在线补充表3)。更高的丙酮酸propanoate发酵更长的肠道转运时间所示。值得注意的是,从H增加甲烷生成2和有限公司2在更长的肠道运输时间还发现,同意增加甲烷生产便秘患者中观察到,51以及增加的观察Methanobrevibacter物种中观察到更长的运输时间。4然而,以前的病例对照研究表明呼吸甲烷生产与粪便与肠道微生物群组成而不是交通时间。8最后,我们确定了32个重要物种(FDR-adjusted p值< 0.01)描述的两个极端类肠道转运。理解这种微生物是否签名是特定的肠道运输时间,我们识别重要的物种(FDR-adjusted p值< 0.01)描述的两个极端BSF规模(类型1和2与5和6),发现只有10种与肠道转运时间(图3 d),这表明肠道通过蓝色染料渡越时间法与肠道微生物组成比生物沙子饮用水过滤系统的规模。

    总之,猎枪microbiome-transit时间的宏基因组测序发现,明确司机协会。更具体地说,与丙酮酸发酵和甲烷生成途径在更长的运输时间增加,答: muciniphila也与更长的运输时间。这些发现可能会推进我们的理解肠道微生物群的机制可能影响宿主的生理和功能在健康人群。

    有限的直接关联的肠道运输时间和饮食和代谢疾病的措施

    Diet-microbiome关系,加上饮食和微生物对宿主的影响健康,一直为特征。45 52考虑之间的紧密联系肠道运输时间和微生物组成如上确认、肠道通过时间之间潜在的联系,习惯性的饮食和代谢疾病健康调查。我们视为毫升回归任务训练物种相对丰度预测肠道运输值作为提出并应用到其他地方。35我们评估的相关性测量肠道通过时间与预计值。相比之下,我们报道的表演毫升回归任务训练物种相对丰度预测饮食和代谢疾病标记,表明肠道运输时间是在前相关变量与微生物组成(图4)。

    Microbiome profiles and gut transit time in predicting health markers and diet. Microbiome. Box plots of microbiome species relative abundances used to train a machine learning (ML) regression task to predict gut transit time (100-folds shown) and median for each marker for health markers, dietary patterns, nutrients (adjusted by energy intake and not), food groups and single foods. Gut transit time appears to be the better predictable outcome using microbiome species profiles than health markers and diet. Gut transit time. Box plots of the correlation of gut transit time with microbiome-related and diet-related markers. Gut transit time and microbiome-related markers include two alpha diversity measures (richness and Shannon), and up to the 10 most abundant species for each of the top five phyla according to their average relative abundances. Gut transit time and diet-related markers include single nutrients and energy-adjusted nutrients, single foods and foods organised into food groups according to the Plant-based Dietary Index, dietary indices and the 19 health markers used in the previous work35 to define the microbial cardiometabolic health signature. Box plots were removed for markers with less than 10 points.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    微生物组的概要文件和肠道运输时间在预测健康标记和饮食。微生物组。盒子的微生物物种的相对含量,用来训练机器学习(ML)回归任务预测肠道转运时间(100 -折叠显示)和中等卫生标记,每个标记的饮食模式,营养物质(能量摄入,而不是调整),食品集团和单一的食物。肠道转运时间似乎是更好的预测结果比健康使用微生物物种配置文件标记和饮食。肠道运输时间。箱形图相关的肠道运输时间和microbiome-related和饮食相关标记。肠道运输时间和microbiome-related标记包括两个α多样性的措施(丰富性和香农)和10个最丰富的物种的前五门根据他们的平均相对丰度。肠道通过时间和饮食相关标记包括单一营养和energy-adjusted营养,单一食物和食品集团组织了植物性饮食指数显示,19健康饮食指数和标记在以前的工作中使用35微生物代谢疾病的健康定义签名。箱形图被标记的不到10分。

    探讨肠道与微生物渡越时间和饮食相关协会的标记,我们考虑了两种α多样性措施,丰富和香农指数,排名前十的物种的相对丰度最高的5门(更高的平均相对丰度)。与饮食有关的标记(FFQ估计),我们认为是营养和energy-adjusted营养,单一食物,食物和饮食指数。代谢疾病健康标记检查之前使用的标记35定义一个健康的微生物签名。这些结果显示整体相关性值低于microbiome-based特性(图4和在线补充表4)。注意,根据这些研究结果,我们认为肠道运输时间作为额外的特性来毫升分类任务预测19代谢疾病健康标志。表现没有改善与17 19 AUC标记平均损失0.78%,平均增长0.44%和2 / 19 AUC (在线补充表5)。这可能表明,肠道运输时间不是直接与饮食习惯有关,或者链接是多余的对微生物的贡献。这是令人惊讶的,因为营养干预已经被证明能够影响肠道通过时间在动物和人体试验。40 53然而,这些发现来源于主要来自急性干预试验,而不是大型的流行病学研究。此外,饮食可能瞬态影响肠道运输时间之前报道的短期膳食干预措施。54-56因此,习惯性的饮食信息通过一个FFQ可能不是一样深刻详细未来的饮食记录,获取短期饮食暴露,在决定饮食对肠道通过时间的影响。此外,FFQs有一些限制,包括测量误差、有限的列表可能的食物和不准确的估计的份量。额外的解释缺乏效应可能是神经肌肉功能,影响肠道蠕动,可以独立于饮食和肠道微生物群。例如,中央和肠神经系统,以及免疫和内分泌系统,也影响肠道蠕动。51

    模型之间的战略位置图肠道转运时间,微生物,饮食和健康

    由于饮食之间的复杂的相互关系,微生物和肠道运输时间在随后的健康的影响,我们使用SEM研究它们的相对影响。扫描电镜(风险敞口的细节和结果在材料和方法部分)(χ演示了一个不错的选择2CFI: 20.2: 0.98,均方根误差近似:0.058(完美的适合= 0));效应估计提出了图5和在线补充表6。肠道通过时间和微生物相互密切相关(β= 0.98)。肠道运输时间有一个独立的积极与内脏脂肪(β= 0.83)和餐后反应(β= 0.69);肠道渡越时间较长的预测更大的内脏脂肪和高餐后反应(包括心血管疾病的独立危险因素)。相反,微生物是独立,消极与内脏脂肪(β=−0.87)和餐后反应(β=−0.68);与“健康”微生物预测较低的内脏脂肪和餐后的反应。有趣的是,肠道通过时间和微生物没有与血压或炎症。正如所料,饮食质量(以黑)是独立的,负相关的卫生措施。然而,饮食质量与肠道通过时间无关,与发现协议产生的ML回归任务分析。

    Structural equation model to determine the relationship between the microbiome, gut transit time, diet and health measures. Blood pressure (mean of systolic and diastolic), inflammation (mean of fasting GlycA and IL-6), postprandial response (mean of peak glucose and triglyceride concentrations) and visceral fat. Model definitions, with boxes representing manifest nodes and arrows indicating regression coefficients pointing towards an outcome of regression (standardised beta value mentioned on each arrow only for significant associations (p value<0.05) except the link among exposures) (created by Biorender.com).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    结构方程模型来确定微生物之间的关系,肠道转运时间,饮食和健康的措施。血压(收缩压和舒张压均值),炎症(平均空腹GlycA和il - 6),餐后反应血糖和甘油三酯浓度峰值的(平均)和内脏脂肪。模型定义,方框代表体现节点和箭头指向的结果表明回归系数回归(标准化的β值在每个箭头只对重大关联(p值< 0.05)之间的链接曝光除外)(由Biorender.com)。

    结论

    这里,我们开发和评估一个新颖的、廉价的、可伸缩的评估肠转运时间,和检查协会的肠道通过时间(1)粪便一致性和频率,(2)肠道微生物组成和功能,和(3)习惯性的饮食在健康个体和代谢疾病的健康。因为蓝色染料的方法不需要专门的工作人员和诊所访问,可以进行远程评估使用超市常见成分,这种方法有可能被用于大规模流行病学研究来评估肠道通过时间和功能。第一次,我们观察到肠道转运时间,测量使用蓝色染料的方法,强烈与粪便一致性和频率,以及微生物α多样性和肠道微生物组成。后者可以在不同的蓝色染料分类肠道运输集群,快和慢的肠道运输集群之间的特别,和一些细菌物种证明是清楚microbiome-transit时间协会的司机。值得注意的是,肠道运输时间解释更多的肠道微生物的变化,相对丰富和α多样性而言,比粪便一致性和大便频率。这表明肠道转运时间,测量通过蓝色染料的方法,可能是一个更有益的肠道功能的标志在大群健康的人比粪便一致性和频率。此外,蓝色染料的方法也是预测餐后脂质和葡萄糖反应和内脏脂肪的健康的人,这是健康的关键措施。使用它因此有潜力提供医学精密拼图的另一块进步。未来的研究应致力于不仅评估和评估肠道通过时间的影响对他们的目标结果还采用标准化方法在评估肠道运输时间。

    虽然这是第一次大规模的研究来评估一个小说,廉价的标志肠道运输时间,并检查肠道运输时间与肠道微生物的关联在一个健康的人口,大量的限制应该被承认。首先,蓝色染料的方法没有对其他肠道运输验证方法,如radio-opaque标记技术或显像。然而,我们确实比较该方法与粪便一致性,这已经被证实是一个代理的肠道运输时间。15然而,粪便一致性评估是基于回忆过去3个月,这可能产生了一些不准确的数据与以前提出的召回粪便一致性问题。57 58此外,发现可能是加强的质量如果粪便一致性的粪便样本分析微生物结果被记录下来。测序的蓝色凳子上而不是之前的示例将在未来的调查建议。此外,记录的时间蓝色染料的外观在随后的凳子可能提供额外的洞察力,但是没有记录在这个研究。

    最后,我们的研究结果表明,蓝色染料的方法是一个小说,廉价和可伸缩的肠道转运的方法评估提供有价值的肠道健康和代谢的见解。广泛使用的两个研究和临床设置的发展可以促进我们对肠道功能及其决定因素的理解,以及肠道生理和健康结果之间的复杂的相互作用。

    数据可用性声明

    合理的请求数据。基因组是沉积在EBI ENA加入PRJEB39223数量。non-metagenomic数据用于分析在这项研究中举行的双胞胎研究伦敦大学国王学院和访问可以请求https://twinsuk.ac.uk/resources-for-researchers/access-our-data/允许匿名化和遵守GDPR标准。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    试验研究伦理委员会批准在英国和综合研究应用系统(IRAS 236407)和合作伙伴在美国的医疗机构审查委员会(IRB 2018 p002078)。试验运行符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践。

    确认

    我们表达我们的感谢预测1研究的参与者。我们感谢佐伊全球有限公司的员工,双胞胎研究和马萨诸塞州综合医院的部门,和所有的成员浆果,Segata和斯佩克特实验室的不知疲倦的工作导致的运行研究,数据收集和数据处理。

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    补充材料

    脚注

    • TDS, NS, SEB联合高级作者。

    • 推特@EmilyLeemingRD、@EiriniDimidi @nsegata @saraheeberry

    • FA、话务量和ED同样起到了推波助澜的作用。

    • 调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。联合声明资深作者已更新。

    • 贡献者范本:某人,AV, JW, GH,在野阵营,RD, NS, PF和TDS。数据管理:某人,NS, FA, TDS和RD。正式的分析:FA,某人,NS,话务量,艾德,MM和低频。资金收购:JW, GH和TDS。调查:某人,GH,在野阵营,话务量,NS和足总。方法:某人,AV, JW, GH,在野阵营,RD, NS, PF, TDS、FA和话务量。项目管理:某人,NS,话务量,TDS, FA, GH, JW,艾德。资源:TDS, NS, JW和GH。软件:NS、FA、RD和EB。监督:某人,NS, PF和话务量。验证:FA, NS和RD。可视化:NS,某人,艾德,FA, MM和话务量。原创作品草案:NS, FA,某人,艾德,话务量,毫米,TDS和PF。Writing-review和编辑:NS, FA,某人,艾德,话务量,毫米,RG, AC, TDS, PWF, AV, JW, GH,在野阵营,RD, EB和低频。

    • 资金这项工作是支持的佐伊全球有限公司和欧洲研究委员会(NS ERC-STG项目MetaPG);由MIUR“Ricerca无缝化”(批准号NS RBFR13EWWI_001);由欧洲H2020计划(oncobiome - 825410项目和主- 818368项目)NS;美国国家癌症研究所的美国国立卫生研究院的NS (1 u01ca230551);Premio的国际米兰伦巴蒂大区e Ricerca 2019 NS。lamv是NIHR诺丁汉BRC的支持。TwinsUK威康信托基金会资助的医学研究理事会、欧盟、慢性疾病研究基金会(CDRF),佐伊全球有限公司和美国国家卫生研究所(NIHR)资助的生物,临床研究机构和基于生物医学研究中心的家伙的圣托马斯NHS信托基金会与伦敦国王学院的合作。

    • 相互竞争的利益TDS、某人、FA、PF、AV、AC,话务量和NS顾问佐伊全球有限公司(“佐伊”)。JW, GH, RD,在野阵营,低频和EB和佐伊的员工。其他作者没有利益冲突声明。研究赞助商(Zoe全球有限公司;JW和GH)贡献的科学顾问委员会预测1研究的研究设计和收集。ED收到Alpro教育资助,研究经费来自英国饮食协会加州杏仁委员会国际坚果和干果委员会和Nestec Puratos有限公司,并担任顾问。某人已经收到了研究经费从加州杏仁董事会和马来西亚棕榈油。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

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