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摘要
客观的确定粪便免疫化学试验(FIT)的粪便血红蛋白浓度(f-Hb)是否可以安全地在初级保健中作为重大肠道疾病(SBD)(结直肠癌(CRC)，高风险腺瘤(HRA)和炎症性肠病(IBD)的排除试验，用于新肠道症状的临床评估。
设计2015年12月开始的服务的第一个日历年，所有参加初级保健并提交FIT的患者的单中心前瞻性队列研究。使用HM-JACKarc (Kyowa Medex)估计f-Hb，临床临界值≥10µg Hb/g粪便。CRC事件通过与苏格兰癌症登记处的匿名记录联系进行验证。
结果5422例患者提交FIT标本5660份，分析5372份(阳性率21.9%)。2848例患者立即转到二级护理，其中3例f-Hb <10µg/g在几天内出现急性CRC梗阻。1447人完成结肠镜检查，其中SBD总患病率为20.5% (CRC 95人(6.6%)，HRA 133人(9.2%)，IBD 68人(4.7%));f-Hb <10µg/g患者占6.6%，f-Hb≥10µg/g患者占32.3%。CT结肠镜检查发现1例CRC。2521例患者没有立即转诊(95.3%的f-Hb <10µg/g)，其中4例(0.2%)后来发展为CRC。在23-35个月的随访期内，记录联系没有发现额外的CRC病例。
结论在初级保健中，测量f-Hb，结合临床评估，可以安全客观地确定患者的SBD风险。
- 肠道疾病
- 结直肠疾病
- 粪便生物标志物
- 粪便免疫化学试验
- 粪便血红蛋白
- 结肠直肠癌
- 初级护理
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关于这个主题我们已经知道了什么?
基于症状的转诊指南不能很好地预测初级保健患者的潜在重大肠道疾病(SBD)。
先前的研究报道，粪便免疫化学定量测试(FIT)粪便血红蛋白浓度(f-Hb)可用于初级保健，作为排除SBD(癌症，高风险腺瘤，炎症性肠病)的“排除测试”。
新的发现是什么?
FIT可作为临床评估和全血计数的辅助手段引入初级保健的常规临床实践。
与苏格兰癌症登记处的记录联系证实，f-Hb <10µg Hb/g的粪便，在没有缺铁性贫血、直肠出血、可触及的肿块或持续腹泻的情况下，确定患者患结直肠癌的风险极低。
在那些接受结肠镜检查的患者中，SBD的患病率与f-Hb有关;在f-Hb≥10µg/g的患者中，32.3%的患者有SBD，在f-Hb >400µg/g的患者中，SBD上升到54.0%。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
FIT应成为所有出现新的肠道症状的初级保健患者评估的组成部分，以客观确定潜在SBD的风险。
介绍
据估计，所有常规初级保健就诊的10%是肠道疾病1但其中只有一部分被转到二级护理。国家健康和护理卓越研究所(NICE)的转诊指南强调了可能提示严重肠道病变的症状和临床特征，但承认症状对结直肠癌(CRC)的阳性预测价值仅为3%-4%。2在回顾和荟萃分析中也有记载。3.一些患者可能面临虚假安慰的风险;最近的一项英国国家癌症诊断审计报告称，最终被诊断为结肠癌的患者中，只有41%是通过快速访问直接检测的疑似癌症途径从初级保健转诊过来的。4对于那些被推荐的人，结肠镜检查是排除重大肠道疾病(SBD)的金标准测试;即CRC，高危腺瘤(HRA，定义为≥3个腺瘤或任何≥1 cm的腺瘤)5炎症性肠病(IBD):低风险腺瘤(<1厘米)被排除在这一类别之外。6早期发现癌症的动力导致结肠镜检查的需求增加，7但只有6%-13%的从初级保健转介到结肠镜检查的患者患有SBD。8不必要的结肠镜检查有相关的风险和成本。
多项研究调查了粪便免疫化学定量检测(FIT)血红蛋白(Hb)的效用，以协助初级保健确定谁可能患有SBD。地位FITs使用针对珠蛋白部分的抗体，对完整的人类粪便Hb及其早期降解产物具有特异性。16在一项试点研究中，我们探索了定量FIT的实用性，该FIT检查了在有新的肠道症状的患者转诊时，在初级保健中采集的样本中的粪便Hb浓度(f-Hb)8: f-Hb小于检测限度被证明是一个很好的“排除测试”SBD。这些发现在使用定性FIT的类似小型研究中得到了重复17 18在一项使用定量FIT的研究中。14最近的一项研究提倡使用定量FIT来诊断出现NICE NG12中详述的低风险症状的CRC患者。19由于证据的丰富和澄清FIT的应用，NICE最近制定了初级保健定量FIT诊断指南(DG30)，以指导CRC的转诊，但建议需要进一步的研究。20.迄今为止，还没有发表的报告描述FIT在初级保健中的常规实践的实施，也没有任何报告以这种方式评估新的肠道症状的患者的长期随访。
泰赛德NHS为大约40万人口提供服务。每个人都有一个唯一的10位标识符，即社区健康指数(CHI)，这与他们的患者记录有关。每年大约有4000名患者通过电子转诊门户从初级保健转到二级保健，以评估肠道症状。这一人群无法获得愈创木粪便潜血试验(gobt;因为大约14年前，由于对诊断准确性的担忧，他们被从常规实验室服务中撤出。21这些患者可以转到直接检测的结直肠服务或胃肠科，但每种服务可以根据审查顾问胃肠科医生的判断重新定向到另一种服务。我们希望确定在初级保健的常规实践中引入定量FIT对出现新的肠道症状的患者结局的影响，如果发现f-Hb低的患者没有常规转诊，8前提是f-Hb结果不能取代良好的临床敏锐度。
方法
从2015年12月起，胃肠病学和实验室服务合作为初级保健(GP)手术提供定量FIT服务，包括详细描述测量f-Hb基本原理的书面信息，FIT工具包包括一个标本收集设备(Kyowa Medex，东京，日本)和一份图片患者说明书。如果患者出现新发肠道症状，建议全科医生(Gps)根据当时有效的NICE NG12指南要求f-Hb作为病史记录的辅助，2而不是2017年7月更新的版本，该版本包含了DG30。20.此外，根据标准的临床实践，要求进行全血计数和肾功能检查。这一倡议得到全科医生地区医疗委员会的全力支持。全科医生教育是通过初级保健主办的、所有全科医生都参加的“受保护学习时间”活动中关于FIT和f-Hb相关性的讲座提供的，并在服务启动时分发了教育通讯。实习护士给每个病人分发了一个FIT包。患者被指示收集一份粪便样本，并立即亲自将FIT设备送回全科医生外科，然后通过全科医生外科常规样本收集服务(每日快递服务)将粪便在常温下送到邓迪尼尼韦尔医院和医学院的血液科学中心，并在分析前保存在4°C下，以确保f-Hb的稳定性。分析在周一至周五进行，因此绝大多数样品在到达当日进行分析，并将结果以电子方式报告给请求的全科医生，以提供快速的结果周转。使用HM-JACKarc (Kyowa Medex)测量f-Hb，分析工作范围为7-400µg Hb/g粪便。结果高于分析上限的样品未被稀释并重新分析，但报告为≥400µg/g。f-Hb≥10µg/g的结果定义为阳性，与NICE DG30推荐的结果完全一致。20.报告还向胃肠病学网站发布了Gps，建议f-Hb <10µg/g，在没有缺铁性贫血(IDA)、直肠出血、持续腹泻或肿块的情况下，提示SBD极不可能。胃肠病学和实验室服务向所有全科医生手术实践经理和全科医生发送季度简报，以加强f-Hb的相关性，提醒所有转诊患者要求FIT，并提供实际建议，以确保正确标记完整的FIT设备。
实验室通过了英国认证服务ISO 15189标准认证。患者转诊后6周内接受内镜检查。NHS泰赛德内窥镜单位参与胃肠内窥镜联合认证小组的认证计划。所有检查结果均由内窥镜医师记录在内窥镜报告系统中。经胃肠病理学家确诊为CRC、HRA和IBD。
服务第一年收到的所有FIT标本数据从实验室数据库中检索，并使用CHI编号与卫生委员会的电子患者记录手动链接，以访问全面的患者数据，包括所有通信、实验室结果、二级护理转诊、结肠镜检查结果、入院和任何随后的非工作时间初级护理(OOH)服务。最后，2018年12月，邓迪大学卫生信息中心(HIC)使用向实验室提交FIT测试的所有患者的CHI编号，与苏格兰癌症登记处进行了事后匿名记录链接，以确定所有CRC事件病例(国际疾病分类(ICD)代码C18、C19和C20)。Caldicott Guardian和伦理批准已到位，以覆盖HIC执行的记录链接。所有计算均使用MedCalc统计软件(MedCalc software, Mariakerke, Belgium)。
结果
2015年12月7日至2016年12月7日，共有5422名患者向实验室提交了5660份FIT样本。患者中位年龄为65岁(范围:2-99岁，IQR: 51-75岁)，女性占56.4%。152个样本(2.7%)不适合分析(最常见的原因是粪便污染)，其中40名患者没有完成重复测试。10例患者有IBD病史。因此，总共有50例患者被排除在进一步分析之外，留下5372例患者，其中1175例f-Hb≥10µg/g(阳性:21.9%)(图1)。其中，2848名患者由全科医生立即转到二级护理，3名患者急性入院。转诊患者的阳性率为37.0%。每个月收到的FIT样本数量随着时间的推移而增加，但阳性率相对稳定(图2)。在今年的研究中，共有4072名患者接受了结直肠服务的调查(相当于转诊患者中FIT测试的使用率为70.5%)。在出现新的肠道症状的患者中，添加f-Hb对临床决策的影响总结在表1．
将粪便免疫化学测试(FIT)用于血红蛋白作为临床评估的辅助手段，对出现新的肠道症状的初级保健患者的治疗途径的影响。IBD，炎症性肠病;OGD oesophagogastroduodenoscopy。
每月接受粪便免疫化学试验(FIT)标本的数量和粪便血红蛋白浓度(f-Hb)≥10µg/g的百分比。
了解f-Hb对初级和二级护理临床决策有显著影响。f-Hb≥10µg/g的患者更有可能被转诊到二级护理，在结肠镜分诊时，他们也比f-Hb <10µg/g的患者更有可能被归类为紧急/紧急疑似癌症。另一方面，f-Hb <10µg/g的患者不太可能被转介到二级护理，与f-Hb≥10µg/g的患者相比，在分类上更有可能被分类到常规结肠镜检查，或分类到门诊或乙状结肠镜检查。在转诊和分诊到结肠镜检查的患者中，55.0%的患者f-Hb≥10µg/g，而大多数分诊到门诊或CT结肠镜检查的患者f-Hb <10µg/g。71个FIT样本与转诊相关，在会诊胃肠科医生审查阶段被取消，最常见的原因是临床信息不足;80.3%的患者f-Hb <10µg/g。
共有1447名患者最终完成了完整的结肠镜检查(表2): 296例为SBD(20.5%)，其中CRC 95例(6.6%)、HRA 133例(9.2%)及IBD 68例(4.7%)。
重大肠道疾病患病率(n;%)存在于结肠镜检查(结直肠癌(CRC)，高风险腺瘤(HRA)，炎症性肠病(IBD))，按初级保健中测量的粪便血红蛋白浓度(f-Hb)类别分类(n=1447)
结肠镜检查发现的SBD患病率与转诊点测量的f-Hb相关;f-Hb <10µg/g患者为6.6%，f-Hb≥10µg/g患者为32.3% (p<0.001)。296例SBD中有252例(85.1%)与f-Hb≥10µg/g相关。在f-Hb≥400µg/g的患者中SBD的患病率最高(54.0%)，而在f-Hb≥10-399µg/g的患者中患病率为24.2%。
在44例f-Hb <10µg/g结肠镜检查发现SBD的患者中，有9例CRC, 31例HRA和4例IBD。电子病历回顾了每个提交FIT样本但未进行完整结肠评估的患者，发现f-Hb <10µg/g患者中有3例CRC;所有患者均在转诊后数天内因急性肠梗阻急诊入院，影像学显示均为广泛转移性疾病(表3)。在8名适合进行分期检查的患者中，1名是Dukes A, 4名是息肉癌。值得注意的是，尽管有f-Hb结果，但12例CRC中有10例被称为“紧急”或“紧急疑似癌症”，包括7例同时存在IDA。
此外，31例HRA患者中有17例是基于同时存在IDA、腹泻、直肠出血或直肠检查可触及病变而转诊的，4例IBD患者中有1例出现腹泻。总之，使用f-Hb作为病史、检查和全血计数的辅助，296例(93.9%)SBD中有278例被确诊。
83例患者(2.9%)进行了CT结肠镜检查。大多数患者以排便习惯改变为主要症状(76.6%)，其余患者报告体重减轻、贫血或直肠出血。63例患者(75.0%)f-Hb <10µg/g，其余患者f-Hb中位数为29µg/g (IQR: 12-50)。51.0%为憩室病，33.0%未见异常。仅发现1例SBD(1.0%，即f-Hb≥10µg/g患者出现CRC)。共检出11个息肉，均<10 mm。
研究期间二级护理的转诊率与前几年的相应时间间隔进行了比较。结果显示，转介到结肠直肠服务的人数从4303人减少到3905人(9.2%)，转介到胃肠科门诊的人数从2796人减少到2121人(24.1%)，在引入FIT后的第一年，整体转介人数减少了15.1%。
进一步的亚分析显示，在审查阶段，242名患者在结肠调查前被胃肠科会诊医师改变了转诊的紧迫性:166名转诊患者升级在f-Hb≥10µg/g的基础上，SBD的产率为33.7% (17 CRC, 14 IBD和25 HRA)。44名患者进行了转诊下调基于f-Hb <10µg/g，从“紧急”或“紧急疑似癌症”到“常规”;其中只有2例患者有SBD(均为HRA)。32例f-Hb <10µg/g的患者根据症状和患者情况进行了升级历史上只有;3例为HRA, 1例为IBD。
对2521例与立即转诊无关的FIT样本的电子病历回顾显示，95.3%的记录f-Hb <10µg/g。中位年龄63岁(IQR: 2-99)， 57.8%女性。在11个月的中位随访期内(范围:0-18)，183人(7.2%)随后转介到结直肠服务;27人(1.1%)因持续症状而参加初级保健OOH服务，但未被转诊;急性入院23例(0.9%);9名患者参与苏格兰肠道筛查项目检测呈阳性;5例被召回进行CRC监测结肠镜检查，4例被转介到儿科诊所。共有124例患者最终完成了肠道检查。随后诊断有15例SBD(发病率:0.6%);CRC 4例(发生率0.2%)，HRA 5例，IBD新发6例。 All four CRC cases were associated with an initial f-Hb <10 µg/g. One 88-year-old patient with a progressive normocytic anaemia on rivaroxaban was referred 10 months later after a repeat FIT recorded f-Hb ≥400 µg/g: investigations revealed a Dukes C sigmoid cancer and locally advanced prostate cancer. Another patient who initially presented with abdominal pain was admitted 12 months later with obstructive symptoms with CT revealing a Dukes C CRC at the splenic flexure. Another with diarrhoea was admitted 6 weeks later with a palpable mass and a CT scan showed metastatic bowel cancer. The fourth patient was referred to the haematology clinic shortly after completion of the FIT on the basis of pelvic pain, hypercalcaemia, and a lytic bone lesion on pelvic X-ray. The patient was diagnosed with multiple myeloma and rectal cancer based on CT scan imaging alone as no histology was obtained prior to death.
使用向实验室提交FIT测试的所有患者的CHI编号，与苏格兰癌症登记处的事后匿名记录联系，生成了自引入FIT测试以来所有CRC事件病例的列表。CRC最近一次登记是在2018年11月。将分析限制在服务第一年记录的FIT测试结果中，在23至35个月的随访期内生成了103例ICD 10代码为C18、C19和C20的CRC事件病例列表。所有被诊断为结直肠癌的患者都是NHS泰赛德集水区的居民。换句话说，在所描述的队列中，除了手工病例记录审查确定的病例外，没有发现其他癌症病例。
讨论
据我们所知，这是第一份描述在初级保健中提供FIT作为常规服务以协助评估出现新的肠道症状的患者的效用的报告。第一年，实验室接收了5600多个样本，在循证推荐临界值≥10µg/g时，阳性检出率为21.6%。20.近50%的样本没有立即转介到二级护理(其中95.0%的f-Hb <10µg/g)。二级护理的转诊率同时降低了15.1%。在这些转诊和调查的患者中，我们证实f-Hb <10µg/g是一个很好的排除SBD的测试，如果与全血计数和临床评估结合使用，93.9%的SBD将被正确识别。我们注意到，在那些进行结肠镜检查的患者中，SBD的发生率从13.9%增加到20.5%，这表明患者更适合进行结肠镜检查。此外，在那些没有立即转诊的患者中，随后的SBD发病率非常低，为0.7%。103例CRC病例中有99例(96%)通过该策略被正确识别。事后与苏格兰癌症登记处的匿名记录链接发现，在研究队列中，直到35个月后，没有额外的CRC事件病例，并为所有临床医生提供了必要的保证。
我们的数据的优势在于，它们是从单一的NHS委员会获得的，在该委员会中，所有来自初级保健的转诊都通过一个共同的转诊途径进入，消除了选择偏差。此外，无论患者出现何种肠道症状，他们都被鼓励完成FIT。FIT样品通过每日递送服务送到实验室，并在每个工作日进行分析。所有患者数据，包括转诊症状、实验室结果、结肠镜检查结果和入院记录都通过其CHI编号联系起来，因此所有结局数据都是可用的。重要的是，我们补充了手动病例记录审查，并将所有FIT测试结果的患者的事后记录链接到苏格兰癌症登记处，以识别任何遗漏的病例。局限性在于，我们既无法捕获被要求完成FIT测试但选择不做的患者数量，也无法捕获那些没有立即转诊的患者进一步接受初级保健的数量，因此，进一步接触的真实数量可能被低估了。
在一年的时间里，我们向全科医生和胃肠病学顾问医生提供了有关f-Hb检测的重要性和发现f-Hb <10µg/g的重要性的支持信息(通过通讯和胃肠病学网站的链接)，并通过强大的电子检测请求和报告系统，以及关于新服务影响的中期数据分析来辅助。在提供FIT后的6个月内，所有转到二级护理的患者中约有三分之二提交了FIT样本。事实证明，在我们地区的苏格兰肠道筛查项目中，有症状人群服用FIT比服用gbt更好，22表明病人接受度高。了解f-Hb对消化科医生有益。在第一年，结肠镜检查发现f-Hb与SBD患病率之间的关联变得清晰起来;f-Hb <10µg/g患者占6.6%，所有f-Hb≥10µg/g患者占32.0%，f-Hb≥400µg/g患者占53.8%。此前有报道称f-Hb与潜在结直肠疾病的严重程度直接相关。23在审查时，在210例基于f-Hb的转诊中调整了调查的紧迫性，这对这些患者有明显的好处。
然而，没有一个测试是完美的。阴性预测值表明，一些f-Hb <10µg/g的患者不可避免会有基础SBD。在f-Hb <10µg/g转诊的患者中，12例有CRC，但所有患者都是基于IDA、直肠出血或临床急性反应转诊的，因此强调FIT是当前评估方法的辅助手段，而不是一项诊断测试。24在未立即转诊的f-Hb <10µg/g患者中，有4例随后被记录为CRC。但是，这些数据必须放在上下文中。结肠镜检查被认为是金标准检查，但在监测的患者中，间隔癌率为0.6%25晚期腺瘤漏检率为11.0%，所有腺瘤漏检率高达26%。26日27日
总之，我们已经证明，在评估有新的肠道症状的患者时，FIT可以作为病史、检查和血液检查的辅助手段引入初级保健。最近审查了设立这种服务所需的挑战和考虑。28使用f-Hb <10µg/g的切断值，在没有IDA的红色标志特征、持续腹泻、直肠出血或可触及的肿块的情况下，提供了一种客观的方法来识别潜在SBD风险极低的患者，从而避免了侵入性调查。使用这种策略，我们已经证明了二级护理的转诊率已经下降，结肠镜检查的针对性更强。此外，我们的方法表明，了解f-Hb，结合临床评估和全血计数，能够客观评估患者潜在SBD的风险，这超过了仅症状的预测价值。这些新数据表明FIT在评估所有出现新的肠道症状的患者中具有很大的价值，因此不应该像目前建议的那样仅用于被认为是“低风险”的患者。29未来的研究应侧重于完善f-Hb升高的预测价值，以及FIT是否可用于其他任何转诊进行结肠镜检查的患者组。此外，可能是其他方法，包括使用f-Hb的附加变量进行风险评分，如粪便血红蛋白浓度、年龄和性别测试评分，在这种临床环境中具有优势30.:需要进一步研究。
致谢
NHS Tayside血液科学的Lynne Taylor向全科医生分发FIT试剂盒。
参考文献
脚注
贡献者CM、JAS和RJCS共同设计、策划并实施了这项研究。RM分析了粪便样本。CH和DH进行记录联动。JD进行了统计分析，并制作了数字和表格。所有作者都对论文的数据解释和写作做出了贡献。CM写了最终稿，得到了所有作者的认可。
资金本研究由苏格兰政府和首席科学家办公室资助。
相互竞争的利益CGF已经与美国新泽西州的Ocean公司和日本东京的Kyowa Medex公司进行了有偿咨询，并获得了英国Eastleigh、Hants公司Alpha Labs的会议参会支持。
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