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摘要
客观的我们评估了肝移植后三个时期(前90天、90天- 5年和5-10年)共病对死亡率的影响。
设计前瞻性队列研究使用来自英国肝移植审计(UKLTA)的记录与医院发作统计(HES)相关联，医院发作统计是英国国家卫生服务体系(NHS)的住院入院管理数据库。在手术前一年的HES入院记录中，根据国际疾病分类(ICD-10)代码第10版确定了与肝移植相关的共病。采用多变量Cox回归估计肝移植后三个不同时间段的hr。
设置英格兰国家医疗服务体系医院的所有肝移植中心。
参与者UKLTA-HES相关数据库中，在1997年4月至2010年3月期间首次接受选择性肝移植的成年人。
结果移植后三个不同时间段的患者死亡率。
结果在3837名受者中，45.1%有共病。有心血管疾病的受者在移植后三个阶段的死亡率在统计学上显著升高(前90天:HR=2.0;95% CI 1.4 ~ 2.9, 90天- 5年:1.6;1.2 - 2.2岁，5岁以上:2.8;1.7到4.4)。既往充血性心力衰竭(3.2;2.1 ~ 4.9)仅在前90天死亡率显著增加。非肝性恶性肿瘤病史似乎在所有时期都增加了风险，但仅在前90天显著(1.9;1.0到3.6)。结缔组织病、痴呆、糖尿病、慢性肺和肾脏疾病的诊断对任何时期的死亡率都没有显著影响。
结论移植时存在的合并症的影响随移植后时间的变化而变化。与以前的报告相比，肾脏疾病、肺部疾病和糖尿病对死亡率没有影响。
- 移植医学
- 移植手术
- 心脏病学
- 糖尿病和内分泌学
- 肿瘤学
这是一篇根据创作共用署名非商业性(CC BY-NC 4.0)许可发布的开放获取文章，该许可允许其他人以非商业性的方式发布、混编、改编、构建本作品，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是原始作品被正确引用且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
来自Altmetric.com的统计
本研究的优势和局限性
使用了一个与管理数据连接的大型国家临床数据库，并应用了一种新开发的工具从管理数据中捕获与肝移植患者相关的共病信息。
采用多变量Cox回归分析，包括共病与时间段的相互作用，显示某些共病在肝移植术后不同时间段对生存的影响不同。
我们的共病仪器是根据查尔森共病指数改编的，该指数可以捕获重要的共病。但是，一些小的健康问题可能不包括在内。
简介
共病是内科和外科病人预后的一个重要决定因素。1 - 6然而，在肝移植患者中，报道的合并症对预后的影响差异很大。7 - 11Charlson共病指数是一种常用的测量共病情况的工具。12美国的单中心研究13和意大利14已证实该指标与肝移植后的转归有关。然而，其他研究表明，它不能可靠地预测移植后短期死亡率。15，16
在肝移植术后的不同时期，共病可能对死亡率有不同的影响。17，18例如，充血性心力衰竭可能会影响短期死亡率，19但不是长期的。糖尿病可能逐渐损害组织，从而长期影响死亡率。8
我们调查了肝移植后三个时间段(前90天、90天- 5年和5-10年)的共病对患者死亡率的影响。为此，我们将患者级别的英国肝移植审计(UKLTA)数据库与医院事件统计(HES)连接起来，这是英国国家卫生服务(NHS)医院所有入院的管理数据库。根据《国际疾病分类》(ICD-10)第10版的HES诊断代码，开发了一种特定的编码方案，用于从HES诊断代码中识别与肝移植相关的共病。该编码方案改编自皇家外科医生学院(RCS)的Charlson评分，该评分已在不同的外科患者组中得到验证。20
材料和方法
RCS Charlson评分在肝移植中的应用
RCS Charlson评分是一种基于icd -10的共病评分，可从行政医院记录中得出，用于外科手术患者。我们对这个评分进行了调整，使其适用于接受肝移植的患者，遵循了一些编码原则:
一个发病这与肝移植的指征有关，即使它影响到其他器官，也不应该被列为伴随疾病．
一个发病可以引起肝脏疾病的不应该被编码为伴随疾病．
属于同一疾病谱系的共病应归为一类。
发病率极低(即小于1%)的共病应被忽略。
从HES记录中的ICD-10编码中确定共病。这些编码从指标入院(肝移植入院)和移植前一年的所有入院中寻找。一些反映急性情况的ICD-10编码，如急性肾衰竭(用*标记)表1)被定义为共病，仅当它们在之前的入院中存在时。如果这些代码只在指数入院时出现，就会被忽略，因为不确定它们是否真的是围手术期发生的合并症或并发症。20.
与肝移植适应症相关的疾病(如慢性肝病)不被认为是共病。此外，我们还排除了可能导致肝移植适应症的特定癌症的编码:C22(原发性肝癌)、C24(胆道癌)和C25(内分泌胰腺癌)或C75.9(其他内分泌癌)和C78.7(神经内分泌癌的肝转移)。编码C77(淋巴结转移)也被排除，因为它反映恶性疾病的分期，而不是诊断本身。其他转移性实体肿瘤的编码被合并，并被视为单一的共病。
心肌梗死，周围血管疾病，脑血管疾病被归为心血管疾病因为它们都对病人的心血管系统有生理影响。充血性心力衰竭被作为一个单独的组，因为它也可以由其他原因引起，例如，瓣膜性心脏病，非缺血性心肌病。偏瘫/截瘫和艾滋病毒/艾滋病在我们的肝移植受者队列中患病率非常低(分别为0.2%和0.3%)，因此被忽略。使用上述原则构建改编的Charlson评分，结果有8个共病类别(表1)．
链接UKLTA-HES数据库
我们使用UKLTA在患者水平上与HES的记录相连接的记录。UKLTA数据库前瞻性地收集移植前受者、供者、围手术期和随访数据，包括英国所有接受肝移植患者的生存信息，以供审核之用。24HES数据库包含英格兰国家医疗服务体系医院所有入院的行政记录。25HES记录包含ICD-10诊断代码26以及基于人口普查和调查办公室第四次修订的干预措施和程序分类(OPCS-4)代码的程序代码。27这种联系是基于分级确定的联系标准，包括国民保健服务号码、性别、出生日期、邮政编码、移植日期和肝移植的程序代码或与肝脏疾病有关的诊断代码。该关联数据集包含了1997年4月1日至2010年3月31日在英国接受首次肝移植的患者的记录。关于联系过程的详细说明和评价已在其他地方发表。28所有患者随访至少2年。
我们排除了儿童肝移植(即接受者小于17岁)、多器官移植、活体供肝移植、骨牌肝移植和超级紧急肝移植的相关记录。
统计分析
根据移植时代描述每个患者各个体共病的患病率和共病的数量。使用Kaplan-Meier方法计算未调整死亡率，并以95% ci的百分比描述。采用多变量Cox回归评估肝移植术后共病对死亡率的影响，考虑肝移植后的三个时间段:前90天、90天- 5年和5年以上。在英国，这些分界点通常用于描述短期和中期移植结果。29前90天的死亡率主要反映手术结果，包括肝移植手术并发症，而90天后的死亡率可能是由长期的医疗并发症，包括与免疫抑制有关的并发症引起的。此外，在英国，如果潜在的受者被预测在移植后5年生存率至少为50%，就可以接受移植。30.移植后10年，分析被删除。
结果分别显示为三个时间段的hr和95% ci。为了评估三个时间段内HRs的变化，我们进行了时间段和共病之间的相互作用检验。p值小于0.05被认为表明随着时间的推移，共病的影响显著变化。
多变量模型包括所有合并症、年龄、性别、原发性肝病(9组)、肝移植时代(分为4个时代)、移植前机械通气、既往腹部手术、血清肌酐、胆红素和钠、供体类型(脑死亡后供体vs心源性死亡后供体)、移植物外观(健康vs亚健康)和移植物类型(整体vs节段)。除非另有说明，所有因素均作为二元或连续变量进行分析。通过比较根据模型预测死亡率排序的10个大小相同的组的观察死亡率和模型预测的预期死亡率，进行拟合优度检验，以确认多变量模型校正良好，拟合数据良好。31
我们采用链式方程的多重归责法32处理UKLTA数据中任何风险因素的缺失值。缺失的值被替换为10组合理的值。对这10个数据集分别进行分析，然后利用Rubin规则和组合χ规则，将估值组合得到总体估值2统计数据。33模型中没有一个变量的缺失值超过10%。所有统计分析均使用Stata V.11.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA)。
结果
患者和围手术期特征
在我们的研究中，成人选择性首次肝移植的UKLTA-HES相关数据集包括3837例患者。年龄中位数和IQR为53(46-60)岁，63%的接受者为男性。最常见的原发性肝病是酒精性肝病(22.5%)，17.3%的患者有癌症作为移植指征(表2)．中位(IQR)随访时间为4.7(1.9-8.0)年，范围为0 - 14.1年。
共病的患病率
糖尿病是最常见的共病，患病率为23.9%。其次为慢性肺部疾病(9.9%)，第三为慢性肾脏疾病(7.7%)。表3)．
总的来说，45.1%的患者至少有一种共病。约三分之一的患者有一种合并症，10%有两种合并症，少于3%的患者有三种或以上合并症(表3)．在有两种合并症的患者中，最常见的合并症组合是糖尿病合并慢性肺部疾病(69例)和糖尿病合并慢性肾脏疾病(67例)。糖尿病合并肾脏疾病和心血管疾病(12例)，糖尿病合并肺部疾病和心血管疾病(10例)是三种共病患者中最常见的组合。
某些合并症的发生率随移植时代的不同而不同。1997-2000年间，17.4%的肝移植患者发现糖尿病，2006 - 2010年间增加到30%。同期，慢性肾脏疾病患病率从4.3%增加到10.9%。慢性肺病和痴呆的患病率在这些时期也有所增加。心血管疾病、充血性心力衰竭和结缔组织疾病的患病率保持稳定，而非肝脏恶性肿瘤病史的患病率随着时间的推移而下降。有一种以上共病的患者数量也随着时间的推移而增加。在1997年至2000年的移植患者中，只有0.9%的患者有三种或三种以上的共病，而在2006年至2010年的移植患者中，这一比例上升至5.1% (表3)．
共病对移植后死亡率的影响
总的来说，90天死亡率为7.0%(95%可信区间6.3%至7.9%)。5年死亡率为24.1%(22.6% - 25.6%)，10年死亡率为37.6%(35.5% - 39.7%)。
充血性心力衰竭患者90天死亡率最高，为20.2%(95%可信区间13.9%至28.8%;图1)．有非肝性恶性肿瘤病史(15.6%;8.7%至27.1%)、心血管疾病(12.4%;8.9%至17.2%)和慢性肾脏疾病(9.9%;7.0% ~ 13.9%)的90天死亡率也有所增加。有非肝性恶性肿瘤病史的患者5年死亡率最高(39.9%;28.6%至53.6%)、充血性心力衰竭(37.5%;28.2%至48.7%)、心血管疾病(35.5%;29.1%至42.8%)和慢性肾脏疾病(31.2%;25.5%至37.8%)。 Patients with cardiovascular disease had the highest 10-year mortality rate at 60.0% (50.3% to 70.0%).
有和无共病的肝移植受者移植后Kaplan-Meier死亡率曲线。
肝移植术后不同时期共病对死亡率的影响
心血管疾病与肝移植后所有三个时间段死亡风险的统计学显著增加相关。移植后三个时间段死亡风险的变化无统计学意义(相互作用检验:p=0.14)。然而，5年后风险最高，调整后HR为2.8 (95% CI 1.7至4.4)。前90天的调整hr为2.0(1.4至2.9)，90天的调整hr为1.6(1.2至2.2)- 5年(图2)．
肝移植后三个时间段(90天内、90天- 5年和5-10年)调整后的HRs及其每种共病对患者死亡率的95% ci。一个交互作用试验比较肝移植术后三个生存期的hr。
充血性心力衰竭患者的90天死亡风险显著高于非充血性心力衰竭患者(调整HR=3.2;95% CI 2.1至4.9)。然而，超过90天(90天- 5年:1.9;0.7 - 2.0, 5岁以上:0.8;0.3 - 2.6;图2)．在三个时间段内观察到的风险降低具有统计学意义(交互检验:p=0.01)。
在所有三个时间段中，非肝恶性肿瘤病史与死亡风险增加相似(交互检验:p=0.84)。然而，这只在前90天有统计学意义(调整后的HR=1.9;95% CI 1.0至3.6)。移植后90天- 5年及5年以上的相应数字分别为1.6(0.9 ~ 2.7)和2.0 (0.9 ~ 4.5)，(图2)．
其余五种共病，结缔组织病、痴呆、糖尿病、慢性肺部疾病和慢性肾脏疾病，在任何一个时间段内都没有显示出与死亡率在统计上的显著相关性。然而，有一些证据表明，慢性肾脏疾病增加了患者在最初90天内的死亡风险(调整后的风险比=1.4;95% CI 0.9 ~ 2.1)， 5年以上痴呆患者死亡率增加(1.8;0.9到3.4)。糖尿病的相互作用检验(p=0.09)表明糖尿病对死亡率的影响可能在随访时间内发生变化，而其他共病的hr在不同时间段的变化并不显著(图2)．
多变量Cox回归模型的拟合优度检验显示，在10个等分组中，预期死亡率和观察死亡率无显著差异，提示模型校正良好(p=0.69)。
讨论
这项研究表明，移植前诊断的一些合并症对移植后死亡率有显著影响，并且这种影响可能随移植后时间的不同而不同。心血管疾病增加了移植后10年以内所有时间段的死亡风险。相反，我们观察到充血性心力衰竭患者的风险仅在短期内增加。非肝性恶性肿瘤病史似乎与整个随访期的较高死亡率相关。之所以能够对共病的影响进行详细分析，是因为我们开发了一种特定的编码方案，从大量肝移植患者的相关行政医院记录的ICD-10诊断代码中提取与肝移植相关的共病信息。
糖尿病是最常见的共病(24%)，与美国的研究相似13和意大利。14慢性肺部疾病(10%)和慢性肾脏疾病(8%)是第二和第三位最常见的合并症，这与意大利研究报告的发病率相符(肺部疾病为11%，肾脏疾病为7%)。
然而，一些共病的患病率明显不同于其他研究。这可能是由于对共病定义的不同造成的。例如，在美国的一项研究中，慢性肾脏疾病的患病率为16%，该研究使用血清肌酐水平为1.5 mg/dL或更高作为他们的定义。13患病率的差异也可能与移植方案的编码方法或患者选择标准有关。在我们的队列中，我们发现充血性心力衰竭是3%的共病，而在美国(0.5%)和意大利队列(0%)中尤其罕见。我们的共病编码方案将充血性心力衰竭定义为右心衰或左心衰(ICD-10编码I50)、心肌病(I42, I43)、心脏肿大(I51.7)、高血压性心衰(I11, I13)和缺血性心肌病(I25.5)。在我们的队列中，非肝脏恶性肿瘤病史的患病率为1.7%，与美国的研究(3%)相当，但远低于意大利的研究(14%)。
在我们的分析中，心血管疾病被发现是肝移植后所有时间内死亡的危险因素。同样，美国的研究发现冠状动脉疾病是移植后死亡率的一个重要危险因素(HR=2.3)。13我们不仅证实了这些患者死亡风险的增加，我们还观察到影响在晚年更加突出(HR=2.8)。这提示有心血管疾病的肝移植受者在移植后长期应加强心血管并发症的调查和处理。
此前的一项研究没有发现充血性心力衰竭会增加死亡风险的证据。13然而，这是一项710名肝移植受者的小型研究，其中只有3人患有充血性心力衰竭。相反，我们的研究发现充血性心力衰竭与较高的死亡率相关，但仅在移植后早期。这种短期效应可能与手术的血流动力学应激效应有关，而长期服用药物可有效控制心脏状况。
尽管在肝移植队列中非肝恶性肿瘤病史的患病率相对较低(1.7%，64例患者)，但我们发现，在所有时间段中，这种共病条件与死亡风险增加相关，尽管仅在前90天具有统计学意义。进一步的回顾发现，最常见的既往恶性肿瘤是结直肠癌(13例)，原发不明癌症(12例)和白血病/淋巴瘤(11例)，共有27例患者患有腹部癌症。64例非肝恶性肿瘤患者中有30例死亡(前90天有10例死亡，90天后有20例死亡)。在90天内死亡的10例患者的所有死亡原因都与癌症无关(7例患者败血症，3例患者多器官衰竭)。既往腹部癌症治疗相关的手术可能是这些患者术后早期死亡风险增加的原因。34此外，这些早期死亡可能与先前癌症治疗的免疫抑制引起的败血症风险增加间接相关。在这种情况下，还需要注意的是，在90天后死亡的非肝脏恶性肿瘤患者中，20例患者中有14例(70%)的恶性肿瘤编码为死亡原因。
关于糖尿病是否是肝移植术后死亡的一个危险因素，有相互矛盾的证据。一些研究确实显示了显著的影响，10，13，35而其他人则没有。34，36我们没有发现糖尿病对短期或长期生存率有影响的证据。这很可能与我们队列中糖尿病肝移植候选者的心血管并发症强化筛查有关。这是一个重要的观察，通过这样的筛选和仔细的患者选择以及移植后积极的糖尿病管理，糖尿病患者的预后与非糖尿病患者相当。糖尿病诊断对移植后转归没有影响也可能是因为多变量Cox回归模型对心血管疾病进行了调整，心血管疾病是糖尿病患者移植后死亡的主要原因。
本研究中包括的大多数共病的患病率随着时间的推移而增加。肝移植受者的糖尿病患病率在10年间几乎翻了一番，从2000年之前的17.4%增加到2010年之后的30.0%。这一增长可能是英国行政数据编码改进的结果，37普通人群中糖尿病发病率的增加38或与糖尿病相关的原发性肝病病因(包括丙型肝炎、肝硬化和非酒精性脂肪肝)患病率的增加。39，40至少有一种合并症的受者比例也有所增加，反映出人们愿意将高风险患者或合并症患者列入肝移植名单。
我们研究的一个优势是，我们可以使用与行政医院数据相关联的全国临床审计，使我们能够研究大量患者中广泛的共病。管理数据提供了共病的信息。在其他关于肝移植共病的研究中，通过回顾性临床图表回顾确定共病。13 - 16查阅图表不仅繁琐，而且耗费时间和资源。参与此类研究的患者数量通常很少。肝脏移植受者的共病并不常见，需要大样本量来研究其对生存率的影响。
应该认识到一些限制。首先，HES数据库中记录的行政信息最初并不是为了研究目的而设计的。由于编码不完整，我们可能低估了共病的患病率，尤其是在早期。然而，越来越多的证据表明，行政数据可以成为临床研究的可靠资源。41-44提高其研究价值的一个关键因素是开发和验证识别特定疾病患者的策略。我们的研究就是这种工作的一个例子。编码实践不断改进，近年来HES数据库中初级诊断的整体编码准确率达到96%。28，37此外，我们的共病编码方案采用了广泛的疾病类别，以限制编码错误的影响。其次，我们发现13%的患者有两种或两种以上的共病。我们探讨了个体共病的影响，但统计能力有限，无法调查多种共病对结果的潜在交互作用。第三，我们承认，通过修改现有的共病指数，我们可能会错过其他可能具有预后影响但未包含在原始指数中的健康问题(如高血压)。然而，Charlson共病指数是一种有效的和广泛使用的共病工具，它被构建来捕获大多数重要的共病条件。第四，区分肝脏相关疾病和真正的共病并不总是可能的。例如，容量过载，这在肝硬化患者中并不罕见，可能导致类似充血性心力衰竭的症状。第五，将共病归类为心血管疾病类别也是一个潜在的限制，因为观察到的对结果的影响不能归因于单个共病。属于同一疾病谱系的共病的影响可能具有相同的方向，但其程度可能不同。最后，我们的研究不是为了评估与肝脏疾病相关或由肝脏疾病引起的发病率的影响而设计的，因为如何定义共病。
影响
我们的ICD-10编码方案从相关管理数据中提取与肝移植相关的共病信息，有助于肝移植研究和服务评估的其他方面。例如，在比较各中心之间肝移植后的结果时，可以将其纳入用于风险调整的预后模型中。共病信息应与所有其他可用的危险因素结合使用，以改进肝移植的选择和分配过程。
充血性心力衰竭只对短期死亡率有显著影响，而心血管疾病与短期、中期和长期死亡率增加有关。在整个随访期间，非肝恶性肿瘤与较高的死亡率相关。重要的是，分析方法考虑到在长时间随访期间可能的时变影响。
肝移植患者应根据其具体的共病和随访时间进行处理。我们的数据表明，通过仔细的筛查和管理，糖尿病患者和肾、肺疾病患者可以安全移植，且预后相当，而心血管疾病患者风险更高，应仔细调查和管理其并发症的长期。
致谢
作者要感谢所有向英国肝脏移植审计提供数据的肝移植中心。他们还想感谢所有在国家卫生服务血液和移植中心收集和处理肝移植数据的人。英国肝脏移植审计由NHS国家专门调试小组/NHS英格兰提供支持。在卫生和社会保健信息中心的允许下，重复使用了HES数据。CT获得泰国曼谷Mahidol大学Siriraj医院医学院奖学金的支持，并获得英国剑桥大学临床医学院Raymond and Beverly Sackler学生奖学金。
参考文献
脚注
贡献者CT参与研究设计，进行数据和统计分析并撰写稿件。SCC参与了研究设计和统计分析。JvdM参与了研究设计和稿件起草。所有作者都对结果进行了解释，对草稿进行了评论，并批准了最终稿。
资金这项研究没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构获得具体的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
伦理批准这项研究获得了英国国家研究伦理服务局的批准，因为它涉及对现有数据库的匿名数据进行分析，用于服务评估。批准使用医院发作统计数据作为标准的医院发作统计审批流程。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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