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摘要
目标开发个性化预后风险预测工具，用于预测炎症性肠病(IBD)患者发生COVID-19不良结局的概率。
设计及设置这项研究开发并验证了预后惩罚logistic回归模型，使用了2020年3月至10月国际冠状病毒监测流行病学研究排除炎症性肠病自愿注册的报告。模型开发使用训练数据集(2020年3月13日至9月15日报告的病例中85%)完成，模型验证使用测试数据集(剩余15%的病例加上2020年9月16日至10月20日报告的所有病例)进行。
参与者我们纳入了来自59个国家的2709例病例(平均年龄41.2岁(SD 18)， 50.2%为男性)。删除副本后提交的所有案例均被纳入。
主要和次要结果测量(1)住院+:住院、ICU住院、机械通气或死亡的综合结局;(2)重症监护室+ (ICU+): ICU入院、机械通气或死亡的复合结局;(3)死亡。我们使用接受者操作者特征曲线曲线下的面积来评估结果模型的鉴别能力，并报告了相应的95% ci。
结果在提交的病例中，共有633例(24%)住院，137例(5%)住进ICU或插管，69例(3%)死亡。2009例为训练组，700例为测试组。模型表现出出色的鉴别能力，住院+的曲线下测试集面积(95% CI)为0.79(0.75至0.83)，ICU+为0.88(0.82至0.95)，死亡为0.94(0.89至0.99)。年龄、合并症、皮质类固醇的使用和男性性别与较高的死亡风险相关，而生物疗法的使用与较低的风险相关。
结论预后模型可以有效预测IBD患者人群中谁的covid -19相关不良结果风险更高。免费网上风险计算器(https://covidibd.org/covid-19-risk-calculator/)供医疗保健提供者方便与IBD患者讨论COVID-19的风险。
- 新型冠状病毒肺炎
- 炎症性肠病
- 统计与研究方法
数据可用性声明
如有合理要求，可提供资料。我们致力于与国际研究界分享我们的数据。数据请求将由我们的SECURE-IBD团队(包括国际咨询委员会)进行审查，以确保数据将以科学和道德合理的方式使用。资料要求表格及其他资料可于https://covidibd.org/sharing-secure-ibd-data/．数据收集正在进行中，在提出请求时，可能会提供当前研究数据之外的数据。
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
数据来自Altmetric.com
本研究的优势和局限性
我们的研究包括来自国际队列的数据，年龄范围广泛，包括儿科患者。
使用正则回归方法进行预测，使我们能够以统计上合理的方式考虑广泛的潜在预测因素。
本研究的数据来自自愿登记，登记人群与炎症性肠病(IBD)患者的一般人群之间的差异尚不清楚。
这些模型使用来自同一注册中心的测试数据集进行验证，尚未在IBD患者的外部队列中进行验证。
我们的方法是关联的，而不是因果的——当使用在线风险计算器时，医疗保健提供者不应该用它来回答“如果”的问题(例如，如果他们改变了他们正在服用的药物，个人的风险会如何变化)，这些问题本质上是因果的问题。
简介
自COVID-19大流行开始以来，全球已报告近5000万例病例。截至2020年11月，包括美国在内的许多国家报告了创纪录的新病例数。1虽然大多数病例病情较轻，但至少有一种共病的患者出现不良结局的风险较高，包括住院、呼吸衰竭或死亡。２ ３风险计算器可以促进患者和医疗保健提供者之间的共享决策，4这些工具是用来预测65岁及以上美国患者因COVID-19死亡的，5确定住院风险6并指导早期疫苗分配。
炎症性肠病(IBD)患者被开免疫抑制药物，如皮质类固醇、免疫调节剂、生物疗法和Janus-kinase抑制剂，这些药物与病毒感染的高风险有关。7 8人口统计学、合并症、药物使用、地理区域和其他因素可能会增加IBD患者发生covid -19相关并发症的风险。9日10为了帮助医疗保健提供者和患者应对这些无数的潜在风险因素，我们开发并验证了惩罚多变量logistic回归模型，用于预测IBD患者因COVID-19住院、重症监护病房(ICU)入院和死亡的概率。我们使用了来自59个国家的2709名IBD合并COVID-19患者的国际登记。我们还开发了一个免费的、公开的个人风险计算器，使用的最终模型可在网上获得(https://covidibd.org/covid-19-risk-calculator/)．报告遵循个体预后或诊断指南的多变量预测模型的透明报告。11
方法
数据来源
炎症性肠病研究排除下的冠状病毒监测流行病学(SECURE-IBD)数据库(www.covidibd.org)是一个研究COVID-19在儿童和成人IBD患者中的结局的国际注册中心。12SECURE-IBD是一项自愿登记，持续收集数据，医疗保健提供者可以报告经PCR或抗体检测确诊的IBD患者的COVID-19病例。卫生保健提供者应在症状出现至少7天后报告严重后果的病例，并在经过足够时间观察疾病进程直至急性疾病或死亡后报告。如果提交后患者的状态发生变化，请记者重新报告并联系研究团队。记者没有被明确告知哪些数据可以用作预测指标或结果，但由于是自愿登记，记者没有被蒙蔽。布伦纳对数据收集作了更全面的说明et al。13
病人
代表许多国家的患者和专业组织参与规划登记和数据收集，促进登记和传播使用SECURE-IBD数据库的研究结果。有关机构的名单载于在线补充表1．
参与者
我们纳入了从2020年3月13日(数据收集开始日期)到2020年10月20日向登记处报告的所有患者。在模型开发过程中，使用了由截至2020年9月15日可用的整个监测数据集的85%组成的训练样本。基于结果的序数版本，使用分层随机抽样进行随机分裂。测试数据集包括9月15日剩余15%的可用数据，以及2020年9月16日至2020年10月20日期间向登记处报告的所有其他病例。我们将上个月的全部数据添加到测试数据集中，以便在随着时间变化的环境中对我们的模型的性能提供更诚实的评估。
我们报告了连续变量的均值和标准差，分类变量的计数和二元变量的比例。我们报告了所有变量的缺失数据。根据《加强流行病学观察性研究报告》指南，我们的描述表中没有包含p值。14
结果
我们检查了三个主要结局:(1)住院或死亡(住院+)，(2)ICU住院，机械通气或死亡(ICU+)，(3)因COVID-19相关原因死亡(死亡)。患者可能经历多种结局。所有结果均由患者的医疗保健提供者在病例报告时报告。
预测
由于我们的目标是创建模型和风险分层工具，以便医生在出现COVID-19之前告知患者他们的风险，因此我们将注意力限制在常规会诊期间可用的预测因素上。因此，COVID-19的症状和所接受的COVID-19治疗信息不包括在本分析中。所有预测因素均由患者的医疗保健提供者报告。
预测器的完整描述可在在线补充表2．人口统计预测因素包括年龄、居住国家、居住州(针对美国病例)、性别、种族和民族。种族指标包括白人、黑人和亚洲人。由于患病率低，美国印第安人和太平洋岛民指标被排除在外。多种族患者属于多个类别。由于只有一名患者报告了非男性或女性的性别，因此在分析中只考虑了两种性别。由于报告的性质，族裔、性别和种族应被解释为提供者感知的种族和性别。评估种族和民族对于确定COVID-19相关结果中潜在的卫生不平等非常重要。对于来自美国登记患病率非常低的州的病例，使用更通用的地理预测器(人口普查区域或人口普查分区)来代替州本身。临床预测因素包括身高、体重、身体质量指数(BMI，研究得出)、IBD诊断(克罗恩病、溃疡性结肠炎或IBD未明确)和IBD疾病活动度(由医生全球评估定义)。 We included indicators for the following a priori defined medication classes: biologicals (including antitumour necrosis factor (anti-TNF), anti-interleukin 12 (anti-IL-2) and anti-integrin agents), 5-aminosalicylates/sulfasalazine, immunomodulators (6MP, azathioprine, methotrexate), corticosteroids (prednisone, budesonide and other oral/parenteral steroids) and Janus kinase inhibitors (tofacitinib). We also included indicators for subclasses of biologicals (eg, anti-TNF) at the time of COVID-19 diagnosis. Additionally, dosage information was included for prednisone, 6-mercaptopurine and azathioprine.
对于没有有意义的参考级别的分类(包括二进制)预测器，所有级别都包含在模型中。所有连续协变量均考虑二次项。相互作用是基于主题专家建议的组合和涉及两个二元预测因子的相互作用的每个细胞至少30个观察值的最低阈值来考虑的。
缺失的数据
协变量和结果的多重imputation使用链式方程的多元imputation来解决缺失数据。15日16总共创建了30个估算数据集。对训练数据和测试数据分别进行归责，避免通过归责模型产生训练数据和测试数据之间的依赖关系。对于从其他协变量中导出的转换变量(例如，从身高和体重中得到的BMI)，我们将缺失的根变量进行估算，然后创建转换后的变量，以确保转换后的变量与其输入之间的关系得到保留。
表1包括分析中包含的每个协变量中缺失数据的级别。用药变量、疾病和严重程度的临床描述、位置、年龄和性别的缺失程度都很低，从0%到5%以下。有三个协变量的数据有中度缺失——大约20%的患者的身高、体重和种族缺失。
统计分析
在每个估算数据集上平均的10倍交叉验证偏差被用来决定最小绝对收缩和选择算子(LASSO)，脊或弹性净惩罚，并选择正则化参数的值。17 18每个结果均适用独立的逻辑回归模型。连续协变量的平滑样条，19一个多项模型，群LASSO20.和稀疏群LASSO，21作为潜在的方法进行了研究，但在交叉验证偏差方面的性能改进不足以证明额外的复杂性和计算时间。使用非参数重采样自举法生成1000个样本，对于每个自举样本，在30个估算数据集上使用相同的抽样参与者。22总共创建了30,000个(30×1000)拟合模型。预测的概率是通过对所有模型的预测进行平均得到的。我们使用最终预测概率的自举分布的样本均值和自举分布的百分位数来找到风险估计的90% CI。风险组没有被创建。
为了评估结果预测的性能，我们创建了接收者操作特征(ROC)曲线，并使用对估算数据集的保留测试数据集计算了相应的曲线下面积(AUC)。22我们提供了结果模型的两个图形摘要:(1)符号分布的摘要，显示了在自举复制和估算数据集之间，估计关联为负(更好的结果)、零或正的比例，以及(2)对数概率尺度上估计影响的箱线图。我们选择展示箱形图而不是ci，以突出单个预测因子结果的探索性。LASSO估计是有偏见的，缺乏先验假设使得统计显著性检验不合适。我们首先定义了一组对比，以便进行有意义的比较，同时考虑模型中的二阶项，而不是报告每个参数的结果。对比矩阵可在公共存储库(https://github.com/KosorokLab/CovidIBDRiskCalc)的CSV格式。
预测是自举复制和估算数据集的平均值，因此没有单一的模型系数集可供报告。由于逻辑链接函数是非线性的，因此对每个拟合模型的预测进行平均得到的预测概率不等于对整个模型的系数进行平均得到的预测概率。此外，平均模型系数将导致没有系数等于零，除非该系数等于零每一个拟合模型。我们没有报告误导性的模型摘要，而是选择在网上提供所有模型系数(https://github.com/KosorokLab/CovidIBDRiskCalc)．
软件
使用R V.4.0.2和tidyverse、glmnet、glmnetUtils、mice、magrittr、future和pROC包进行分析。16 23-29这个在线计算器是用shiny创建的。30.最新的卡罗莱纳4号彩票开奖结果(https://nclottery.com/Pick4)用于分析时的随机数生成种子。用于进行分析的代码可在GitHub (https://github.com/KosorokLab/CovidIBDRiskCalc)．这并不包括研究数据，但估计的模型系数是可用的。
结果
参与者
共有2709名患者被报告到登记处，分为2009名患者的训练集和700名患者的测试数据集。测试数据集包括366名来自15%分割的患者和334名在模型拟合后和手稿提交前添加到注册表的患者。表1为训练集、测试集和整个样本提供人口统计学、临床、药物和结果描述性摘要。共有633例(24%)患者住院，137例(5%)患者住进ICU或插管，69例(3%)患者死亡。队列中有1076例(40%)患者来自美国，其余来自各种其他国家表1．
模型的性能
该模型具有出色的辨别能力，对测试数据集估计的AUC和相关95% CI平均为住院+ 0.79(0.75至0.83)，ICU+ 0.88(0.82至0.95)，死亡0.94(0.89至0.99)。接收机算子特征曲线如图所示图1．
住院+、ICU+和死亡的ROC曲线显示了模型的敏感性与其特异性(轴反转)的函数关系。AUC，曲线下面积;ICU，重症监护室;ROC，接收者操作员特征。
住院、重症监护和死亡的预测因素
图2及3分别显示与每个结果最密切相关的10个对比的估计系数符号分布和对数比值量表的影响。与其他关于住院和死亡风险因素的研究一致，我们发现年龄较大、男性和合并症与COVID-19导致的更糟结果相关。3 31在我们89.2%的复制中，白人与较低的住院+风险相关，但在ICU+(30%)或死亡(10%)模型中并不一致。这些图表不局限于前十大效应，可在补充中用于所有人口统计学、临床和药物预测因子(在线补充图1和2)，适用于国家(在线补充图3和4)及美国地区(在线补充图5和6)．
估计的对比符号分布，显示估计的相关性为正、负或零的时间比例。IBD，炎症性肠病;慢性阻塞性肺病;IL,白介素;肿瘤坏死因子。
估计对比效应大小的分布箱形图，其中效应显示在对数概率尺度上。慢性阻塞性肺病;IBD，炎症性肠病;IL,白介素;肿瘤坏死因子。
皮质类固醇与更高的住院+、ICU+和死亡风险相关。就住院+、ICU+和死亡的绝对值而言，口服皮质类固醇的使用是最重要的预测因素(图3)．生物药物与较低的住院+、ICU+和死亡风险相关，整合素拮抗剂的定向作用小于TNF拮抗剂或IL-12/23抑制剂。
在线风险工具
在线风险计算器，医生可以输入他们的病人的信息，并从我们的模型中获得预测，是免费的在线(http://shiny.bios.unc.edu/secure-ibd-risk-calc/)．的COVID-19风险计算器专为医生在与患者会诊时使用而设计，包括详细的临床特征，包括人口统计学、疾病诊断信息、合并症和当前药物。某些药物可选择输入日剂量。风险计算器的输出以数字和可视化的方式总结了患者不良结果的概率和前面讨论的三个嵌套结果之间的相关预测间隔。图4和图5显示两例患者的结果，以及如果他们感染了COVID-19，不良结果的相关概率(和90% ci)。交互式应用程序可以为区分高风险和低风险患者提供可靠的基础，以帮助对预防措施、恢复正常活动和接种疫苗的决策进行个性化临床指导。
在线风险预测工具示例，用于低于平均预测风险的患者。年轻、性别和缺乏合并症导致COVID-19不良结局风险低于平均水平。IBD，炎症性肠病;ICU，重症监护室。
在线风险预测工具示例，用于高于平均预测风险的患者。年龄较大、强的松剂量和高血压是风险增加的主要因素，种族与风险增加有小的正相关。IBD，炎症性肠病;ICU，重症监护室。
讨论
我们开发并验证了IBD患者因COVID-19住院、重症监护和死亡的风险预测模型，使用了来自59个国家的2709例通过国际自愿登记报告的病例数据。12我们使用这些模型制作了一个免费的在线风险计算器(https://covidibd.org/covid-19-risk-calculator/)，方便医疗保健提供者与IBD患者讨论COVID-19的风险。4交互式应用程序可以为区分高风险和低风险患者提供可靠的基础，以帮助对预防措施、恢复正常活动和接种疫苗的决策进行个性化临床指导。
其他与covid -19相关的风险预测工具专注于根据入院时捕获的临床数据预测医院疗程，6并预测美国65岁及以上患者的死亡率。5我们的风险工具至少在三个方面是独一无二的。首先，我们关注IBD患者的特定人群，IBD是一种慢性免疫介导疾病，经常使用免疫抑制药物治疗，并经常受到其他合并症的影响。其次，我们的模型侧重于在患者感染COVID-19之前已知的预测因子，因此可用于告知生活方式或治疗决策，以预防感染或下游并发症。最后，我们研究了比仅关注死亡率的工具更广泛的结果。我们的工作可以作为其他疾病领域的模型，我们的代码是公开的，可以适用于其他环境或人群的类似在线风险工具。
与更严重的COVID-19不良结局密切相关的是口服皮质类固醇、年龄较大、合并症、性别和非白人医生报告的种族(住院+)。在解释惩罚性回归结果时必须谨慎，因为系数是有偏差的，但口服皮质类固醇的结果尤其显著。与不服用口服皮质类固醇相比，每天服用相当于40毫克强的松的剂量与调整后的死亡几率大10倍相关。生物疗法与COVID-19不良结局风险较低相关，生物疗法子类别之间差异较小。与未接受生物治疗相比，TNF抑制剂与死亡的调整OR为0.62相关。与早期使用该数据库的研究相比，13 32我们没有发现5-氨基水杨酸酯与不良结果高风险之间的一致关联;根据imputation和bootstrap复制的不同，符号通常会从正变为负。
促成这项研究的全球合作以及医生或训练有素的医务人员报告的详细临床数据是这项研究的重要优势。机器学习方法使我们能够考虑各种与不良结果的潜在关联，我们检查了多种与covid -19相关的不良结果，从而对风险进行初步比较。某些合并症，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病(CVD)和癌症，与住院的相关性不像与死亡的相关性那么强。相反，严重的IBD疾病活动性是住院+的重要预测因子，但与ICU+或死亡的较高风险并不一致。
限制
本研究的数据来自自愿登记，登记人群可能与IBD患者的一般人群存在未知的差异。报告的病例可能没有充分反映低风险无症状病例和可能在外部医院住院或在医疗保健提供者不知情的情况下死亡的重症患者。模型开发和验证使用了来自同一注册中心的数据，在IBD患者的独立队列中进行验证将是未来的一个重要方向。我们的结果是关联的，而不是因果的——当使用在线风险计算器时，医疗保健提供者不应该用它来回答“如果”的问题(例如，如果他们改变正在服用的药物，个人的风险将如何变化)，这些问题本质上是因果性的问题。33虽然该登记处拥有丰富的临床数据，但它没有收集关于健康的许多社会决定因素的详细数据。此外，保险状况没有被收集，对于美国的患者来说，这可能是决定是否去医院的因素。最后，我们无法将IBD患者的COVID-19不良结局风险与普通人群进行比较。
结论
该预后模型可以有效预测哪些IBD患者可能具有更高的covid -19相关发病风险。免费和公开的(https://covidibd.org/covid-19-risk-calculator/)风险计算器应促进患者-提供者基于患者和治疗相关因素讨论COVID-19的个性化风险。随着美国和世界其他地区COVID-19病例的持续增加，这一工具在协助医生识别具有下游临床影响的高危患者方面将非常重要。这一工具可以为公共卫生工作提供信息，以促进合理的疫苗分配，并可以帮助提供者有针对性地向高风险患者提供服务。我们相信这种方法也可以作为其他慢性疾病风险分层的模型。
数据可用性声明
如有合理要求，可提供资料。我们致力于与国际研究界分享我们的数据。数据请求将由我们的SECURE-IBD团队(包括国际咨询委员会)进行审查，以确保数据将以科学和道德合理的方式使用。资料要求表格及其他资料可于https://covidibd.org/sharing-secure-ibd-data/．数据收集正在进行中，在提出请求时，可能会提供当前研究数据之外的数据。
伦理语句
患者发表同意书
伦理批准
北卡罗来纳大学教堂山分校人类研究伦理办公室已确定，该项目中未识别数据的存储和分析不构成联邦法规(45 CFR 46.102和21 CFR 56.102)所定义的人类受试者研究，并且不需要IRB批准。
参考文献
补充材料
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补充数据
此网页文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件制作而成，并没有对内容进行编辑。
脚注
推特@kushalshah96， @陆敏欣
贡献者MK为这项研究提出了概念并获得了资金。XZ管理数据。调查采用JS、KSS、ML、XZ、RU、EJB、MA、J-FC、MK、MRK进行数据收集和分析。由JS、KSS和ML完成形式化分析、软件编程、验证、可视化和原始草案的准备工作，建模方法由JS、KSS、ML和MRK确定。项目的执行由MK和MRK监督。草案由JS、KSS、ML、XZ、RU、EJB、MA、J-FC、MK和MRK共同审阅和编辑。
资金这项工作由Helmsley慈善信托基金(2003-04445)、国家先进转化科学中心(UL1TR002489)、T32DK007634 (EJB)和K23KD111995-01A1 (RCU)资助。辉瑞、武田、杨森、艾伯维、礼来、基因泰克、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、Celltrion和Arenapharm提供了额外的资金。
相互竞争的利益JS, KSS, ML, XZ, EJB, MA和MRK报告没有利益冲突。RU曾担任Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen, Pfizer和Takeda的顾问和/或顾问委员会成员。他得到了艾伯维、勃林格殷格翰和辉瑞公司的研究支持。他获得了美国国立卫生研究院职业发展奖(K23KD111995‐01A1)的支持。J-FC报告称获得了艾伯维、杨森制药和武田的研究资助;接受艾伯维、安进、艾尔建公司的讲座费用。Ferring Pharmaceuticals、Shire和Takeda;从艾伯维、安进、Arena制药、勃林格殷格翰、Celgene Corporation、Celltrion、礼来、Enterome、Ferring Pharmaceuticals、Genentech、Janssen Pharmaceuticals、Landos、Ipsen、Medimmune、默克、诺华、辉瑞、Shire、武田、Tigenix、Viela bio收取咨询费用;持有肠道生物技术开发公司和Genfit的股票期权。MK曾为艾伯维、杨森、辉瑞和武田提供咨询，是强生的股东，并获得了辉瑞、武田、杨森、艾伯维、礼来、基因泰克、勃林格殷格翰、Bristol Myers Squibb、Celtrion和Arenapharm的研究支持。
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