动态调节Pdx1Foxa1和Foxa2的增强子对胰腺发育至关重要
摘要
前肠内胚层胰腺发育的开始是由同源异型盒基因的激活所标志的Pdx1（IPF1)．Pdx1对胰腺原基的扩张和内分泌胰岛的发育至关重要。控制Pdx1表达只得到了部分的阐明。我们在这里证明，翼螺旋转录因子Foxa1和Foxa2共同占据多个调控域Pdx1基因。两者的复合条件消融Foxa1而且Foxa2在胰腺原基导致完全丧失Pdx1重度胰腺发育不全的表达。突变小鼠表现出高血糖，腺泡和胰岛发育严重中断，并在出生后不久死亡。对突变胰腺发育标志物的评估显示，胰腺胚芽扩张失败，外分泌和内分泌细胞分化受阻，原始导管阶段出现阻滞。通过比较它们的发育活性，我们发现Foxa2是促进胰腺发育和细胞分化的主要调节因子。利用胎儿胰腺和胰岛染色质的染色质免疫沉淀(ChIP)和ChIP测序(ChIPSeq)，我们证明Foxa1和Foxa2主要占据一个远端增强子，相对于转录起始位点- 6.4 kbPdx1基因。此外，近端占用特征明显Pdx1Foxa1和Foxa2的增强子是发育阶段依赖的。因此，规范Pdx1Foxa1和Foxa2的表达是控制胰腺原基扩张和分化的关键早期事件。
关键字
脚注
↵4相应的作者。
↵4电子邮件kaestner在}{mail.med.upenn.edu；传真(215)573-5892。
补充材料可在http://www.genesdev.org．
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- 2008年6月27日收到。
- 录用日期:2008年10月17日
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