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客观的静脉铁质常见治疗缺铁贫血和由于炎症性肠病(IBD)可以导致hypophosphataemia。这个试验的发病率相比hypophosphataemia治疗后与铁carboxymaltose (FCM)或铁derisomaltose (FDI)。
设计这个随机,双盲临床试验是在20门诊医院诊所在欧洲(奥地利、丹麦、德国、瑞典、英国)。成年人与炎症性肠病和缺铁性贫血(IDA)是随机1:1接收FCM或外国直接投资在基线和35天使用相同的血红蛋白和体重依赖型剂量给药方案。主要结果是hypophosphataemia的发病率(血清磷酸盐< 2.0 mg / dL)在任何时候从基线到35天安全分析集(所有病人≥1剂量的研究药物)。标记的矿物质和骨内稳态,patient-reported疲劳得分,测量。
结果共有156名患者筛选;97 (49 FDI, 48 FCM)包括和治疗。事件hypophosphataemia发生在8.3% (4/48)FDI-treated患者和51.0% (25/49)FCM-treated患者(风险调整的区别:−42.8% (95% CI -57.1%到-24.6%)p < 0.0001)。两个铁配方纠正了艾达。Patient-reported疲劳评分改善两组,但更慢比FDI与FCM在较小程度上;慢改善疲劳会导致更多的减少磷酸盐浓度。
结论尽管相对有效的治疗IDA, FCM hypophosphataemia率显著高于外国直接投资。还需要进一步的研究来解决长期的临床后果hypophosphataemia和调查机制支撑微分FCM和外商直接投资对patient-reported疲劳的影响。
- 缺铁
- 炎症性肠病
- 贫血
数据可用性声明
没有数据是可用的。没有个人共享数据的参与者,没有试验相关信息(数据、分析方法研究材料)可用。
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来自Altmetric.com的统计
已知关于这个主题是什么呢
缺铁性贫血(IDA)是最常见的extraintestinal并发症影响炎症性肠病(IBD)患者,和静脉注射铁是一种常见的治疗IDA IBD患者。在最近的一次系统性的文献检索涉及42个临床研究在2005年到2020年之间,汇集的静脉输液后hypophosphataemia铁carboxymaltose (FCM)为47%(95%可信区间36%到58%)和4%(95%可信区间2%到5%)静脉输液后铁derisomaltose (FDI)。Hypophosphataemia变量的严重程度和持续时间是由微分FCM和外商直接投资对磷酸调节激素,成纤维细胞生长因子23 (FGF23),导致肾磷酸盐排泄和下游的影响1、25-dihydroxyvitamin D和甲状旁腺激素(甲状旁腺素),维持Hypophosphataemia。病例分析报告hypophosphataemia临床并发症,如软骨病,FCM后骨折和严重的肌肉无力,但不是在外国直接投资。
这个研究增加了
目前的试验是第一个随机,双盲,安慰剂对照的风险hypophosphataemia等效剂量的静脉FCM或外国直接投资在IDA患者由于炎症性肠病。主要结果,hypophosphataemia(血清磷酸盐< 2.0 mg / dL)患者发生在8.3%的外国直接投资与FCM患者的51.0%,尽管可比对血红蛋白(Hb)和铁含量的影响。后与外商直接投资相比,hypophosphataemia FCM在完整FGF23与更加明显增加,肾磷酸盐排泄,甲状旁腺素,和更明显减少1,25-dihydroxyvitamin d Patient-reported疲劳评分改善在两个治疗组,但患者改善外商直接投资是比那些接受FCM更快和更大的。慢改善疲劳与hypophosphataemia更为严重。
这项研究可能会如何影响研究、实践或政策
IDA患者由于炎症性肠病,hypophosphataemia较低的风险比接收FCM在那些接受外国直接投资。作为药物强劲Hb随着时间的增加,改善疲劳的差异可能与hypophosphataemia有关。长期的潜在不利影响骨和矿物质代谢的变化值得进一步调查。
介绍
贫血是最常见的炎症性肠病(IBD)的extraintestinal表现,1 - 3缺铁和炎症是其主要原因。2 - 4IBD-associated贫血(缺铁性贫血的慢性疾病)与物理和认知功能受损有关,住院率增加,降低了生活的质量。5 - 7欧洲克罗恩氏和结肠炎组织(ECCO)建议大剂量静脉注射铁作为一线治疗缺铁性贫血(IDA)在IBD患者,因为口服铁的生物利用度和效果是有限的患者的炎症。7根据他们证明疗效治疗IDA,8 - 10铁derisomaltose(外国直接投资;以前称为铁isomaltoside)和铁carboxymaltose (FCM)是最广泛使用的静脉铁配方在欧洲。
Hypophosphataemia正日益被视为一个重要的不利影响某些静脉铁配方。静脉注射铁诱导hypophosphataemia最常发生在前2周后注入,可以温和而无症状,但在某些情况下可以严重,症状,持久,与矿物质和骨代谢改变有关,可以在骨软化和骨折达到高潮。11 - 14号最近肉搏战IDA患者随机临床试验,主要是由于沉重的子宫出血,FCM演示的发生率明显高于hypophosphataemia和外国直接投资。15Hypophosphataemia由于FCM是由急性phosphate-regulating浓度的增加和维生素D-regulating激素,成纤维细胞生长因子23 (FGF23),触发一个病理生理一连串涉及肾磷酸盐浪费,降低浓度,25-dihydroxyvitamin D,低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。11 15 16这些效果让人想起tumour-induced软骨病是由过度异位FGF23的生产。17
我们进行了PHOSPHARE-IBD随机,双盲临床试验治疗后比较hypophosphataemia的发病率与等效剂量的FDI与FCM IDA患者由于炎症性肠病。我们测试的微分效应两个铁制剂骨和矿物质代谢。也,招收患者需要重复剂量静脉注射铁,我们调查了影响骨和矿物质代谢在病人第二剂量静脉注射铁大约1个月后最初的注入。最后,由于hypophosphataemia相对非特异性的症状和难以辨别宪法IDA和炎症性肠病的症状相似,18我们正式学习疲劳评分使用验证patient-reported结果评估。
材料和方法
试验设计
PHOSPHARE-IBD随机,双盲,比较临床试验进行了20个门诊医院诊所在欧洲(奥地利、丹麦、德国、瑞典和英国)。试验协议(EudraCT号码:2017-002452-87)是经当地伦理委员会和主管部门。
病人
研究人员参与试验中心招募≥18岁成人IBD和艾达,这是定义为血红蛋白(Hb) < 130 g / L和血清铁蛋白≤100 ng / mL,曾口服铁不宽容的历史或反应迟钝,或者谁有临床需要管理铁迅速。入选标准还包括体重≥50公斤,估计肾小球滤过率≥65 mL / min / 1.73米2(使用饮食在肾脏疾病的修改公式),19和血清磷酸盐> 2.5 mg / dL。排除标准包括贫血主要是由于其他因素比艾达,haemochromatosis或其他铁储存障碍,30天内或静脉注射铁使用前检查。病人也排除如果他们Hb与体重≥100 g / L < 70公斤,如果他们有一个已知的过敏中任何组件FDI FCM或者经历过先前的严重过敏反应,静脉注射铁化合物。Hb水平和重量限制是必要的,以确保所有的病人将有资格获得重复治疗35天。炎症性肠病的严重程度并不排除标准和试验协议并不影响治疗病人的潜在的炎症性肠病,尽管任何病人预计手术在审判期间被排除在外。所有的病人提供书面知情同意参加。
随机和屏蔽
患者随机选取1:1的员工,使用一个交互式的web反应系统(eClinicalOS eCRF系统随机模块),被调查人员、医疗人员、和病人治疗任务。致盲被屏蔽维护人员和病人从观察试验药物的准备,这是由选取审判人员没有参与审判的评估疗效或安全性。随机分层平衡两个治疗组对筛选血清磷酸盐(< 3.5或≥3.5 mg / dL)。
程序
患者接受要么FDI (Pharmacosmos / S,丹麦)或FCM (Vifor制药公司、瑞士)。在每个治疗组,总铁需求基线计算从体重和Hb浓度,建议在出版的指导方针。7患者基线Hb < 100 g / L收到总铁剂量1500毫克和2000毫克的如果他们的体重是<分别为70公斤或≥70公斤;总铁剂量1500毫克如果基线Hb≥100 g / L。虽然外商直接投资可以在剂量的服用20毫克/公斤体重,20.配方都是管理与分割剂量最多1000毫克每一剂量一次按照欧洲批准剂量时间表FCM(最大单一FCM剂量1000毫克)。21允许直接比较,患者接受外国直接投资或FCM作为一个20分钟静脉输液1000毫克的基线(0),根据先天的计算铁剂量500毫克或1000毫克35天。试验过程中,治疗erythropoiesis-stimulating代理、输血、放疗和化疗是禁止的。
筛选时间28天之后,一个基线的随机访问0和后续访问天1天,7日,14日,35岁的42岁49和70评估血清磷酸盐。额外的非血液和现场收集尿液样本在每个访问;中心实验室血液样本进行分析,结果报告给医生调查人员。第一天评估包括捕获生理反应24小时后初始静脉铁管理。疲劳评估天0,14日,35岁的49岁和70年使用的功能评估慢性疾病治疗(FACIT)疲劳量表,patient-reported的结果。FACIT规模一直在验证IBD患者。22不良事件(AEs)记录在每个访问。
结果
主要终点是hypophosphataemia的发病率(定义为血清磷酸盐< 2.0 mg / dL)在任何时候从基线到35天,毕竟病人收到了1000毫克的铁配方,无论程度的潜在缺铁。在几个次要的安全性和有效性端点和探索性端点(在线补充表S1),本报告重点介绍hypophosphataemia的发病率在任何时候通过第70天,变化从基线到每个postrandomisation访问在Hb、铁蛋白、转铁蛋白饱和度(TSAT)和生物标志物的矿物质和骨内稳态,包括血清磷酸盐、磷酸尿分数的排泄,完整的FGF23, 1, 25-dihydroxyvitamin D, 24日25-dihydroxyvitamin D,电离钙、甲状旁腺激素(甲状旁腺素)和骨特异性碱性磷酸酶(ALP),以及FACIT疲劳量表得分。AEs评价严重程度和严重性。
统计分析
基于一个假设的发病率hypophosphataemia FDI的15%治疗手臂和FCM的40%的手臂,11在每个治疗组49例需要检测之间的显著差异组与5%α和80%的力量。占潜在不精确估计发病率试验设计时,为了获得更多的安全信息,我们计划每个治疗组随机选择60名患者。然而,招聘结束早期由于COVID-19大流行。
主要终点,二级安全端点和骨特异性高山(预先确定探索安全端点),分析了使用的安全分析,其中包括所有病人至少一个剂量的药物研究。次要疗效端点和FACIT疲劳量表评分(预定的探索性patient-reported结果),分析了使用意向处理(ITT)分析集,其中包括所有随机患者。主要终点,之间的差异的发病率hypophosphataemia FDI与FCM组计算使用Cochran-Mantel-Haenszel CIs方法95%,调整随机地层(筛选血清磷酸盐< 3.5或≥3.5 mg / dL)。二级安全为主要目标,70年hypophosphataemia在一天任何时候通过端点,病人没有被估算hypophosphataemia postbaseline观察,判断试验的统计分析计划。事后敏感性分析估算这些患者剩余免费hypophosphataemia或者将他们排除在分析的主要终点。评估是否诊断为克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)改性的效果不同静脉铁配方hypophosphataemia发病率,使用逻辑回归测试进行交互,由炎症性肠病诊断和分层分析也执行。纵向贫血和铁的变化参数、骨和矿物质的体内平衡,生物标记和FACIT疲劳量表得分进行分析使用限制基于可能性最大混合模型重复措施(MMRM)方法。患者没有postbaseline测量,基线的改变是在首次postbaseline访问设置为0。否则,没有缺失值进行归责。MMRM模型包括分类固定治疗(FDI和FCM)的影响,地层,天,treatment-by-day交互,以及基线值的协变量连续混合和基线value-by-day交互。敏感性分析,乳糜泻,加州大学,和他们的交互与治疗,包括在MMRM FACIT疲劳量表得分的变化分析。AE数据总结描述性的。一个事后分析进行评估是否减少磷酸盐浓度与变化有关FACIT疲劳量表得分或者Hb。平均变化从基线到每个后续计算时间点血清磷酸盐的试验总人口(在两个治疗组)。平均磷酸盐浓度变化的四分位数被用作一组变量(而不是治疗)MMRM模型分析FACIT疲劳量表得分的变化或者Hb。
之间的关联FACIT疲劳量表得分的平均变化和磷酸盐的平均变化使用线性回归检验。
所有统计分析使用SAS释放V.9.4 (SAS研究所),被认为具有统计显著性和双尾p值< 0.05。
没有临时的分析。没有数据监测委员会这个审判。
病人和公众参与
患者或公众没有参与设计,或行为,或本研究报告。病人将咨询传播计划的研究结果通过特定的顾问委员会,包括病人和病人相关的组织。
结果
2018年5月23日至2020年5月25日,156名患者筛选,97人包括在试验和治疗;48个患者接受外国直接投资和49个患者接受FCM (图1)。归纳了患者的基线特征表1。UC患者比CD中,加州大学的比例更高的FDI治疗组。否则,病人的特点是治疗组之间的平衡。平均而言,临床疾病活动地位是温和的。在基线,意思是Hb 105 g / L。意味着人体内25 -羟维生素D浓度较低,表明维生素D不足的高患病率基线。在夹杂物,其他骨和矿物质代谢参数在正常范围内,学习小组之间的平衡。
试验资料。一个五个病人没有资格由于低血清磷酸盐在筛查,也就是说,不符合入选标准血清磷酸盐> 2.5 mg / dL。的两个五还会见了额外的排除标准。b一个病人被随机外商直接投资,但收到FCM。AE,不良事件;FCM,铁carboxymaltose;外国直接投资,铁derisomaltose;ITT公司,意向处理;SAE、严重不良事件。
所有患者接受的第一注入1000毫克的外国直接投资或FCM 0天,除了两个病人FDI组输液必须为谁停止由于输液反应(较轻;在两个病人血压下降)和他们后来没有收到总剂量。主端点成为hypophosphataemia发病率(定义为血清磷酸盐< 2.0 mg / dL)在任何时候第一剂量天35 8.3%后外商直接投资组(n = 4/48)和51.0% (FCM组(n = 25/49)调整风险的区别:−42.8% (95% CI -57.1 - -24.6);p < 0.0001) (图2一个;在线补充表S2)。在这两种武器,发病率最高的hypophosphataemia发生在治疗2周。两名患者在外国直接投资集团和一个病人FCM组没有postbaseline观察和被估算hypophosphataemia主要判断分析。结果定性不变事后敏感性分析,这些患者估算剩余免费hypophosphataemia或排除在分析(在线补充表S3)。hypophosphataemia的更高风险FCM-treated与FDI-treated患者没有修改炎症性肠病的诊断(p = 0.1948),和FCM和外商直接投资组之间的绝对风险差异相似在每个诊断炎症性肠病(CD,绝对风险差异FCM手臂高45.5%;加州大学的绝对风险差异FCM手臂)高出43.1%。
(A)的发病率hypophosphataemia基线在每个研究访问,和基线的变化关键phosphaturic激素生化参数-磷酸(B);(C)完整FGF23;(D)部分的排泄phosphate-according静脉铁治疗。(一)数据提出了基线的安全分析集。天35(主要安全端点),外国直接投资组的两个病人,一个病人在FCM组没有postbaseline观察和,因此,设置为hypophosphataemia。黑色箭头表示注入静脉铁(外国直接投资或FCM)。一个假定值与纽康比95% CI的风险差异调整使用Cochran-Mantel-Haenszel地层的方法。b瓦尔德CI未经调整的风险的假定值差异和95%。(罪犯)数据安全提出了分析。黑色的箭头表示注入静脉铁(外国直接投资或FCM)。由于缺乏空间,x轴第一天标签和没有显示刻度线。(模拟)假定值差异。FCM,铁carboxymaltose;外国直接投资,铁derisomaltose;FGF23,成纤维细胞生长因子23;LS,最小二乘法。
输液管理在第二天35到正确的总铁赤字。外国直接投资,18.8%(9/48)的患者接受1000毫克,和66.7% (n = 32/48)收到500毫克作为第二注入;14.6% (n = 7/48)没有收到第二个剂量。FCM, 22.4% (n = 11/49)收到1000毫克,和69.4% (n = 34/49)接受500毫克作为第二注入;8.2% (n = 4/49)没有收到第二个剂量。发病率hypophosphataemia随时从基线到第70天(二级安全端点)12.5% (n = 6/48) FDI和59.2% (n = 29/49) FCM(调整风险的区别:−46.6% (95% CI−60.9%至-28.1%);p < 0.0001) (在线补充表S2)。hypophosphataemia FCM-treated价格高的发病率和FDI-treated postbaseline访问患者,发病率达到峰值45.8%,2周后第一个FCM治疗(图2一个;在线补充表S2)。治疗后血清磷酸盐变化所示图2 b。尽管铁剂量降低总体管理35天与天0,平均减少磷酸盐浓度从基线可比性第一和第二剂量后,和FCM和FDI治疗后明显更大(图2 b)。大多数病人恢复hypophosphataemia到70天,但4.7% (n = 2/43) FCM-treated患者仍hypophosphataemic超过1个月第二次输液后,和整体的意思是血清磷酸盐仍显著降低70天FCM-treated与FDI-treated患者(图2 b)。
从基线变化完整FGF23(控制尿磷排泄)第一次输液后当天最高的FCM和回到基线水平35天(图2 c)。完整FGF23浓度明显上升后FCM注入相比之下,外国直接投资(图2 c)。这是反映在更高的磷酸尿排泄FCM-treated患者(图2 d)。与血清磷酸盐浓度,分数返回的磷酸盐排泄对基线白天在两个治疗组70人。
从基线FCM-treated患者体内25 -羟维生素D浓度增加(图3一)。电离钙也增加了试验的结束(图3 b)。依照这些变化,接受维生素D补充剂的患者比例增加在研究期间从12.5% (n = 6/48)基线为29.5% (n = 13/44)在第70天FDI-treated和20.4% (n = 10/49)在基准37.2% (n = 16/43)在第70天FCM-treated病人。钙补充剂使用从35.4% (n = 17/48)基线为34.1% (n = 15/44)在第70天FDI-treated患者和18.4% (n = 9/49)基线为27.9% (n = 12/43)在第70天FCM-treated病人。
基线的矿物质和骨参数变化,根据静脉铁治疗,人体内25 -羟维生素D (A);(B)电离钙;(C) 1、25-Dihydroxyvitamin D;25-Dihydroxyvitamin D (D) 24日;完整的甲状旁腺素(E);(F)特异性高山。数据安全提出了分析。假定值差异。黑色箭头表示注入静脉铁(外国直接投资或FCM)。由于缺乏空间,x轴第一天标签和没有显示刻度线。高山,碱性磷酸酶; FCM, ferric carboxymaltose; FDI, ferric derisomaltose; LS, least squares; PTH, parathyroid hormone.
尽管增加使用维生素D和钙补充剂FCM组,1,25-dihydroxyvitamin D浓度减少每个铁后,从基线管理,所以在FCM明显多于FDI和相对在第一次和第二次给药(图3 c)。相反,浓度24日25-dihydroxyvitamin D(衡量的维生素D退化FGF23)所取得的成就,能显著增加每次输液的FCM相比,外国直接投资(图3 d)。意味着从基线变化甲状旁腺素明显高于在FCM相比,外国直接投资集团7天14天(图3 e)。特异性高山后增加两种治疗方法,但FCM和FDI后浓度显著升高;变化更明显在第二次注入每个研究药物(图3 f)。意味着减少1型胶原合成骨标记n端前肽(血清P1NP)是更大的在所有时间点从第一天到天49 FCM-treated患者与FDI-treated患者相比(在线补充图S1),14天组之间达到统计学意义。相比之下,骨吸收标记carboxy-terminal胶原蛋白交联的变化(CTx)明显低于P1NP两组和组之间没有显著差异在整个研究期间(在线补充图S1)。
年底前试验(70天),铁蛋白和TSAT增加了相对FCM和FDI治疗组(在线补充图S2),两个铁配方导致健壮Hb白天增加70(外国直接投资:24.9 g / L (95% CI 21.1 - 28.8);FCM: 25.2 g / L (95% CI 21.3 - 29.1);图4一)。与此同时,研究药物促进改善疲劳症状,以增加FACIT疲劳量表得分;特定的炎症性肠病诊断没有修改的整体效果不同的静脉铁配方改变FACIT疲劳量表评分(在线补充表S4)。有趣的是,随着时间的推移FACIT疲劳量表得分显著改善大FDI与FCM在天35岁至49岁(图4 b)。改善FACIT疲劳量表分数的大小呈负相关的大小减少磷酸盐浓度(p = 0.0063);更严重的hypophosphataemia延缓疲劳的改善(图4 d)。相比之下,Hb反应类似的四分位数的hypophosphataemia严重性(图4 c)。
改变基线的血红蛋白和FACIT疲劳量表得分,根据静脉铁治疗(A, B)和血清磷酸四分位数(C, D)。数据提出了ITT分析组(A, B)和安全分析FDI和FCM池(C, D)。假定值差异。黑色箭头表示注入静脉铁(外国直接投资或FCM)。由于缺乏空间,x轴第一天标签和没有显示刻度线。FACIT、功能评估慢性疾病治疗;FCM,铁carboxymaltose;外国直接投资,铁derisomaltose;ITT公司,意向处理;LS,最小二乘;问,四分位数。
总的来说,AEs和严重的AEs(节约)发生的频率相当FDI和FCM组(表2)。Hypophosphataemia和维生素D缺乏报道作为AE的FCM组比外国直接投资组。经常头痛和恶心报道作为AE的FDI组比FCM组。同等比例的治疗诱发的AEs被认为与试验药物和大多数轻度或中度严重程度(表2)。试验过程中没有人死亡。
讨论
随机临床试验包括在系统评价和荟萃分析表明,FCM是静脉注射铁配方相关hypophosphataemia率最高的大约50%。14日18日23相比之下,hypophosphataemia率FDI治疗后被报道为< 5%。18报告发病率显著异质性对FCM,部分归因于肾脏功能的差异,不同的目的和潜在的严重缺铁,和不同剂量的静脉铁。14IBD患者的前瞻性观察研究显示,71.2%的病人发达hypophosphataemia FCM灌注后2周后外商直接投资比例为11.1%。8PHOSPHARE-IDA试验(在美国),这是第一个随机比较两种药物的报道hypophosphataemia FCM-treated和FDI-treated病人的74.4%和8.0%,分别,但药物的剂量和管理进度不同按照推荐剂量方案我们在各自的处方信息。15
当前trial-PHOSPHARE-IBD-was第一个双盲,随机,对照试验使用一个相同的给药方案直接比较hypophosphataemia FCM和外商直接投资的影响,特别是在IBD人口。试验包括贫血患者轻微至中等严重炎症性肠病(CD)和加州大学,这是一个代表群IBD患者呈现补铁在临床胃肠病学实践。7日24规定的剂量是分裂的理由批准剂量FCM在欧洲,最大单剂量1000毫克。21考虑到试验设计,它可以得出的结论是,观察到的差异hypophosphataemia利率完全由铁配方的差异引起的,而不是由总铁量的差异,政府计划,CD和加州大学,或其他危险因子如肾功能、严重的炎症,缺铁,或缺乏维生素D。在静脉注射铁的临床试验之前,25网站调查人员低估了hypophosphataemia作为AE,这可能归因于hypophosphataemia意识差的AE静脉铁。
尽管之前的试验报告的风险显著增加患者hypophosphataemia在FCM相比,外国直接投资在其他患者群体,14日15当前的审判是值得注意的,因为它提出了在几个重要的方面。首先,它只关注IBD患者,占最大的群体之一,接受静脉注射铁和人口,一些最具破坏性的后果承担hypophosphataemia文献中报道。26第二,这是一个只有少数随机临床试验(如果不是第一)正式测试的影响两个剂量的静脉铁在患者决定有一个铁需求> 1000毫克。第三,这个随机临床试验是将收集小说,双盲patient-reported数据结果,与之前相比,选取试验中,病人的知识获得的铁配方可能偏向patient-reported结果的评估。因此,发现显著差异patient-reported疲劳(基于FACIT分数),及其与hypophosphataemia的严重程度,是一个重要的新发现,进步,将帮助临床医生和患者的短期hypophosphataemia对患者健康的影响。
以前的研究显示观察时间较短,相当比例的患者仍hypophosphataemic天~ FCM治疗后。14长期观察研究表明,一些病人需要几个月的时间从一个输液后hypophosphataemia FCM中恢复过来。8在目前的试验中,大多数病人恢复hypophosphataemia白天70;然而,一小部分FCM-treated病人仍hypophosphataemic第二注入后超过1个月。
目前的试验也表明,尽管hypophosphataemia复苏,级联的时间进程与高相关的生化变化FGF23表达式(称为“6 h综合症”)27长期在FCM-treated病人。特别是,特异性高山仍高天FCM组有70人相对于外国直接投资集团,这意味着有FCM对骨代谢的影响在整个试验期。这一发现可以链接hypophosphataemia软骨病,日益FCM,最近报道的并发症包括作为一个特定的警告欧洲FCM患者信息,药物警戒风险评估委员会要求欧洲药品局和英国的药物和保健产品监管机构。13 18 28 29后者指定IBD在这种情况下作为一个特定的危险因素。29日
尽管对磷酸等离子体内平衡截然不同的影响,14日15日23FDI和FCM治疗都始终显示缺铁改善患者的生活质量。30 -目前的试验证实,两种剂型有效纠正艾达,就是明证几乎相同的Hb反应导致上升20 - 30 g / L的两组血清铁参数的修正。这个观察反对的可能性高hypophosphataemia率FCM-treated患者是由于高红血球生成的功效。重要的是要注意,因为再生康复期间红细胞溶血性或恶性贫血,或外周血干细胞移植后,会导致分配的磷酸盐从等离子体新生血液细胞膜,导致hypophosphataemia。到三十五
Patient-reported结果在临床试验中是特别重要的。在当前双盲试验中,我们使用了FACIT疲劳量表评估疲劳,改善治疗组和不应由特定的炎症性肠病的诊断;改善FDI-treated更快和更大的集团,尽管70年天这种差异不显著。虽然这种区别是原因不明的血液学的应对治疗管理,我们的数据表明,降低血清磷酸部分疲劳破坏静脉铁的有益作用。挑战解开疲劳,疲劳是由于艾达,是由于hypophosphataemia,特别是在治疗静脉铁,使整体疲劳。然而,我们发现,降低血清磷酸与减少疲劳,改善建议使用铁配方,避免重大hypophosphataemia可能导致更为明显的改善疲劳的症状。
与另一项研究评估相比hypophosphataemia IBD患者,FCM-treated病人在我们的审判经验少hypophosphataemia总的来说,他们从hypophosphataemia恢复的更快。8一个潜在的解释这些差异是当前试验期间使用的增加伴随药物维生素D和钙。人体内25 -羟维生素D基线(主循环存储形式的维生素D)在两组低,整体意思的23 ng / mL,这可能是由于减少肠道吸收的维生素D在炎症性肠病。36审判过程中,调查人员不断收到选取数据对患者的钙和维生素D状态,他们增加了维生素D和钙的补充,由纵向明显增加人体内25 -羟维生素D浓度FCM-treated病人和降低血清离子钙的缺乏在第二次FCM的剂量。可想而知,过多的维生素D和钙的补充FCM组这个试验过程中否定FCM对钙和甲状旁腺素水平的影响后,第二,与第一次相比,计量和FCM可以减轻负面影响磷酸体内平衡。
这个试验是相对较短的随访期间的限制,它不允许足够的时间来评估临床观察生化紊乱的后果。这特别适用与持久的血清骨特异性高山的FCM组的最后审判。未来大型队列研究或注册中心将有助于评估长期的临床后果FCM在肌肉骨骼系统使用。
总之,PHOSPHARE-IBD试验证实,hypophosphataemia不是一个类或静脉注射铁剂效果,但是一个特别常见的不利影响在FGF23 FCM是由显著增加。尽管等效剂量时间表,FDI FGF23和的影响,因此,血清磷酸盐要小得多。这项研究表明,hypophosphataemia FCM是一种常见的并发症在IBD患者使用。
数据可用性声明
没有数据是可用的。没有个人共享数据的参与者,没有试验相关信息(数据、分析方法研究材料)可用。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
批准的这项研究涉及人类参与者和奥地利(参考没有:艾克Nr: 1243/2017)中心4301号——Ethikkommission der Medizinischen因斯布鲁克大学中心4302号——Ethikkommission der Medizinischen大学维也纳中心4303号——Ethikkommission f.d。Bundesland萨尔斯堡中心4304号——Ethikkommission des兰德斯Niederosterreich中心4305号——Ethikkommission des兰德斯Oberosterreich,开普勒Universitatsklinikum、丹麦(参考没有:Sagsnr。1-10-72-205-17) De Videnskabsetiske Komiteer地区Midtjylland德国(参考没有:FF114/2018)中心4901号——Ethik-Kommission贝der Landesarztekammer黑森州中心4902号- 4903号Ethik-Kommission der Arztekammer汉堡中心Ethik-Kommission des Fachbereichs Medizin der Johann Wolfgang Goethe-Universitat中心4904号- 4905号Ethikkommission der乌尔姆大学中心Ethikkommission der涂德累斯顿中心4906号——Sachsische Landesarztekammer——Ethikkommission瑞典Regionala etikprovningsnamnden我英国隆德(ira项目ID: 236810)西米德兰兹郡-睡床上研究伦理委员会。参与者给知情同意参与这项研究之前的部分。
确认
我们感谢所有的调查员,审判人员,为他们的贡献和参与病人的审判。Biostata ApS提供的数据管理和统计分析,Birkeroed,丹麦,和Jens-Kristian Slott Jensen Slott统计,丹麦,和数据分析所提供的输入是Jakob输送量Bjørner, QualityMetric合并LLC约翰斯顿,罗德岛州,美国。编辑提供的支持是“Cambridge-a '全球机构”,剑桥,英国由Pharmacosmos A / S。
引用
补充材料
脚注
调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。图4已经更新。
贡献者SL,赫兹,MW, TI,图象设想审判。SL,赫兹,MW、钛、图象,或者说是设计试验。SL, WR,赫兹、钛、IB、CP和试验现场调查和收集数据。赫兹,MW、TI和图象进行统计分析。所有作者的手稿的准备,包括关键的审查和批准。所有作者都完全访问所有的数据在试验和最终负责决定提交出版。赫兹是这项研究的首席调查员和充当担保人和出版。
资金Pharmacosmos / S资助的试验和良好的临床实践(GCP)赞助。赞助商参与试验的设计,委托合同研究组织和负责和协调协议写作,准备统计分析计划、数据收集、写作的临床研究报告,项目管理和数据分析。赞助商和学术作者解释数据;赞助商回顾和评论是由学术作者的手稿。期刊的选择是由学术作者集团和同意的赞助商。赞助商没有否决提交,一般来说,或任何特定的期刊。
相互竞争的利益赫兹已收到酬金讲课,从Vifor咨询和赠款支持研究,铁carboxymaltose的制造商,从Pharmacosmos,铁derisomaltose的制造商,以及从Medice皮埃尔•法布尔的分销商铁derisomaltose在奥地利和瑞士。赫兹也收到支付从Abbvie讲课和咨询,拜耳,福尔克,基梅尔兹,赛诺菲安万特在36个月前提交的手稿。从Pharmacosmos MW报告个人费用,期间进行的研究;从拜耳安进的个人费用,个人费用,个人费用和其他从木通属,从智能个人费用,个人费用从《瓦尔登湖》,个人费用从套索,从厄倪俄个人费用,个人费用从Unicycive外提交的工作。IB没有利益冲突声明。CP对Abbvie担任议长,默沙东公司,福尔克,詹森,武田,默克公司出,和宇宙的制药公司,和一个咨询委员会会议上/ Abbvie作为顾问,默沙东,武田,詹森。SL没有利益冲突声明。图象的一个全职雇员Pharmacosmos / S,资助和GCP赞助商的审判。图象共同发明人的专利相关的肠胃外铁产品。WR Abbvie担任议长,勃林格殷格翰的发言,Celltrion,福尔克医药GmbH,显示出,加拉帕戈斯群岛,詹森,Medice,三菱田边制药公司辉瑞Pharmacosmos,请教育,罗氏,武田,Therakos,在一个顾问委员会会议/ Abbvie作为顾问,阿尔杰农,安进,制药,AMT, AOP孤儿,竞技场制药、阿斯特拉,阿斯利康,罗兰贝格GmbH, Bioclinica,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,花萼,Celgene公司,Celltrion, Covance,礼来,欧内斯特和年轻,福尔克医药GmbH,显示出,加拉帕戈斯群岛,——费森尤斯公司警卫室生物公司基因泰克,基列,Grunenthal,图标,指数制药,Inova,内在成像,詹森,强生,Kyowa白光麒麟制药,蓝多士生物制药,脂疗法,LivaNova, Mallinckrodt, Medahead,落实的千禧年,三菱田边制药公司,默沙东,纳什制药、日本Kayaku,诺华,Ocera,奥玛仕,大冢,Parexel, Periconsulting, Pharmacosmos,辉瑞,普罗米修斯,主人公Provention,平息疗法,新兴赛里斯疗法,Setpointmedical,庄严,武田,梯瓦制药,Therakos,治疗先锋,Tigenix,新西兰,并已收到Abbvie研究经费,安进,詹森,默沙东,Sandoz,武田。 TI has attended paid advisory boards for Pharmacosmos and has received fees for presenting at academic meetings.
病人和公众参与患者或公众没有参与设计,或行为,或本研究报告。病人将咨询传播计划的研究结果通过特定的顾问委员会,包括病人和病人相关的组织。
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