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基础科学的最新进展
微生物传播、殖民和继承:从怀孕到初级阶段
  1. 梨纹小1,2,
  2. Fangqing赵1,2,3
  1. 1北京生命科学研究院,中国科学院,北京,中国
  2. 2中国科学院大学,北京,中国
  3. 3系统生物学重点实验室,杭州高级研究学院、中国科学院大学,杭州,中国
  1. 对应到赵Fangqing教授,北京生命科学研究所,中国科学院,北京,中国;zhfq在}{biols.ac.cn

文摘

微生物已被证明是与许多疾病有关,已经被用来作为生物标志物在疾病预防和干预和目标。目前,微生物的重要作用在孕妇和新生儿越来越强调。在这次审查中,我们讨论微生物的相互作用和相应的免疫机制在围产期母亲和他们的后代。我们的目标是提供一个全面的微生物传播的照片和潜在的免疫印迹交付之前和之后。此外,我们讨论的可能性在子宫内怀孕期间微生物定殖,高度争论在最近的研究中,并强调微生物的重要性在婴儿在生命的最初3年发展。这种整体观点作用的微生物母亲和婴儿之间的相互作用将改进我们当前的理解怀孕并发症以及疾病的早期生活和将极大地促进microbiome-based mother-infant-related疾病的产前诊断和治疗。

  • 婴儿肠道
  • 肠道微生物
  • 肠道发育
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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2022 - 328970

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    关键信息

    • 微生物之间的相互作用的母亲和他们的后代在围产期发生频繁,会极大地影响新生儿的发展。

    • 很多因素,包括遗传和环境因素,对微生物产生影响传输和殖民在怀孕期间,分娩和哺乳。

    • 女性经历巨大的变化在他们的微生物从一开始怀孕,和孕产妇微生物的生态失调可能产生有害影响后代。

    • 产前微生物高度争议,而越来越多的证据表明对胎儿的存在,意味着其假定的影响免疫系统。

    • 微生物定殖和发展早期的生活是非常重要的,和微生物传播从微生物的正常连续的母亲帮助,促进新生儿的免疫系统的成熟。

    介绍

    必不可少的微生物是人类生活的发展,不仅极大地参与各种必不可少的生理活动,如代谢过程和免疫反应,但也与多种疾病的发生密切相关。1 - 4微生物在身体网站演变从一个非常年轻的年龄,其中一些来自母亲在围产期通过垂直传播。5 - 7细菌从母亲帮助转移到形状的初始微生物群落新生儿和发展在以后的生活中发挥了重要作用。8 - 10母婴传播微生物发生从一开始怀孕的交付后很长一段时间,身体上有各种模式,持续时间和地点(图1 a e),是由多个内在和外在因素的影响。5 9 10例如,现在知道,不仅在怀孕期间母体条件,而且许多孕前和postpregnancy因素影响产后婴儿通过微生物传播的发展。这些因素包括但不限于遗传学、居住环境、日常饮食、生活方式和其他后天因素,如生产和喂养方式模式(图1 f-h)。16

    Interplay of the microbiome between mothers and offspring. Intergenerational transmission of the microbiome in different (A) transmission modes, (B) gestational stages, (C) populations, (D) maternal conditions, (E) body sites, (F) gestational ages, (G) delivery modes and (H) feeding patterns.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    母亲和孩子之间的相互作用的微生物。代际传播的微生物在不同的(A)传输模式,(B)妊娠阶段,(C)人群,(D)孕产妇条件,(E)身体网站,(F)妊娠年龄、(G)交付模式和(H)喂养模式。

    在这次审查中,我们总结研究的最新进展的产前及产后传播从母亲的后代和描述微生物的影响产妇怀孕前和怀孕期间微生物变化在新生儿。此外,我们讨论的可能性的存在产前微生物在子宫内,总结最近的证据支持或反对一个怀孕期间子宫内的微生物的存在。最后,我们说明了产后产妇微生物的影响和不同因素对婴儿早期微生物的发展阶段。

    女性怀孕前微生物的特性

    虽然关注女性微生物一直集中在围产期,孕前微生物,这可能在受孕率和怀孕的结果起着至关重要的作用,不容忽视。17健康妊娠妇女的微生物组成变化取决于遗传、种族、年龄、生活方式和日常饮食。18 - 24一般来说,微生物多样性下降随着工业化进程。18 25习惯性的使用抗生素和药物,高摄入ultraprocessed和高脂肪的食物,和久坐不动的生活方式,与传统的人口相比,工业化人口港口肠道微生物组的特点是高的拟杆菌,瘤胃球菌属和Blautia和低丰度的普氏菌,这是与肥胖和2型糖尿病的风险更高(T2D)。23 26-31除了肠道微生物、口腔和阴道微生物成分变化在不同的地区。欧洲人显示出更高的大量的厚壁菌门和低丰度比非洲人的口腔中变形菌门。22日32 33同样,白人女性往往含有一种阴道微生物由乳酸菌,而黑人女性表现出更高的微生物多样性,与微生物主要由几个非乳酸菌物种,如加德纳菌属鞘突和Atopobium。24 34-39

    具有重要意义概念之前关注健康的状态。多个研究相关孕前BMI与胎儿和婴儿的发展,表明孕前微生物的影响可能会持续到怀孕。40-42尽管一些研究已经强调差异之间存在不同的交货方式,43 44没有逃避的事实与超重和肥胖孕妇(OWOB)有更大的机会能生出肥胖的后代通过特定的传播细菌和代谢产物。42 45总体而言,细菌壁厚菌门的门,等瘤胃球菌属,Blautia和真细菌,最受孕前体重,显示一个相对丰度明显降低婴儿的母亲的凳子OWOB比大便正常体重的新生儿的母亲,虽然Oscillibacter和梭菌的均呈增长趋势。15 42 45同样,其他细菌,如双歧杆菌,Faecalibacterium和Parabacteroides,已被证明的勇气表现出差异的母亲的后代OWOB和正常体重的母亲的后代,导致异常代谢和疾病风险增加。15 42 45尽管如此,仍然需要更多的证据证明因果关系在孕产妇健康和女性怀孕前微生物。

    怀孕期间微生物传播

    怀孕期间微生物的变化

    怀孕期间,微生物在产妇身体网站是巨大的改变。重要的口腔微生物的变化被观察到,肠道和怀孕期间阴道(图2一个)。46-48的丰富性和多样性口腔微生物的增加在怀孕早期,其中Porphyromonas gingivalis和Aggregatibacter actinomycetemcomitans是怀孕期间最重要的物种表现出更高的丰度。49此外,一些种类的假丝酵母在妊娠中期和后期。49个50

    Microbial variation and transmission during pregnancy. (A) Variation in the abundance of representative bacteria in the maternal oral cavity, gut and vagina during pregnancy. (B). Host–microbe interaction in the maternal gut. Under healthy conditions, the gut microbiome and immune response of pregnant women is similar to that in individuals with metabolic syndromes, characterised by decreasing butyrate-producing bacteria and increasing proinflammatory cytokines, inducing moderate inflammation (I). When mothers have conditions such as T2D, obesity or IBD, deviation of the gut microbiome associated with alteration of the immune response is observed during pregnancy, increasing the risk of inflammatory diseases and gut leakage. Increased intestinal permeability allows the entry of bacterial toxins into the systemic circulation and induces multiple diseases (II and the left panel). Some interventions, such as probiotic, anti-inflammatory diet or FMT interventions, may restore dysbiosis of the gut microbiome and reduce inflammatory responses (III and the left panel). (C) Maternal–fetal interface communication during pregnancy. Maternal antibodies such as IgG are transferred to the fetus via FcRn (case 1). Some bacterial molecules are bound to maternal IgG and are transferred to the offspring (case 2). Such vertical transmission provides protection to the fetus. Fetal immune responses can also be activated by bacterial components or bacterial metabolites from mothers (case 3). Other substances, such as viruses, pathogenic bacteria, virulence factors and parasites that are harmful to the fetus are usually unable to cross the placenta (case 4, black lines with flat ends), except in situations of maternal infections (case 5, red dotted arrows). Translocation of the microbiome between maternal body sites (oral cavity, gut and vagina) and the fetus was observed. Whether the detection of microbes in the placenta is derived from contamination is highly debated, and thus, dotted lines are used for microbial translocation (the left panel). FcRn, neonatal Fc receptor; IBD, inflammatory bowel disease; PAMPs, pathogen-associated molecular patterns; PRRs, pattern reorganisation receptors; SCFAs, short-chain fatty acids; Tregs, regulatory T cells; T2D, type 2 diabetes.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    怀孕期间微生物变异和传播。(A)的变化丰富的代表母性口腔里的细菌,肠道和怀孕期间阴道。(B),孕产妇肠道内宿主相互作用。在健康的情况下,孕妇的肠道微生物和免疫反应是类似于患者代谢综合征,以减少butyrate-producing细菌和增加促炎细胞因子,诱导中度炎症(I)。当母亲T2D、肥胖或炎症性肠病,偏差与变更相关的肠道微生物的免疫反应是观察到的怀孕期间,增加炎症性肠道疾病和泄漏的风险。增加肠道渗透性允许细菌毒素进入体循环,诱发多种疾病(二世和左侧面板)。一些干预措施,如益生菌,抗炎饮食或FMT干预措施,可能恢复肠道微生物的生态失调,降低炎症反应(III和左侧面板)。在怀孕期间(C)母胎界面沟通。母体抗体免疫球蛋白等转移到胎儿通过FcRn(情况1)。一些细菌分子绑定到孕产妇免疫球蛋白和转移到后代(例2)。这样的垂直传播为胎儿提供保护。胎儿的免疫反应也可以激活细菌组件或细菌代谢物从母亲(例3)。其他物质,如病毒、病原菌、毒力因子和寄生虫对胎儿有害通常无法穿过胎盘(例4,黑色线条平结束),除了在产妇感染情况(例5,红色虚线箭头)。微生物组产妇身体之间的易位网站(口腔、肠道及阴道),观察胎儿。 Whether the detection of microbes in the placenta is derived from contamination is highly debated, and thus, dotted lines are used for microbial translocation (the left panel). FcRn, neonatal Fc receptor; IBD, inflammatory bowel disease; PAMPs, pathogen-associated molecular patterns; PRRs, pattern reorganisation receptors; SCFAs, short-chain fatty acids; Tregs, regulatory T cells; T2D, type 2 diabetes.

    不同于口腔微生物的变化、肠道微生物多样性和怀孕期间阴道显著减少(图2一个)。46-48在女性怀孕的开始,健康的肠道微生物组模式类似于妊娠妇女,特点是大量的拟杆菌门和壁厚菌门,如梭菌的。51从第一到第三阶段,深刻改变观察孕妇的勇气,butyrate-producing细菌的地方,等Faecalibacterium,表现出明显降低,而变形菌门和一些乳酸细菌制造酸性物质,如双歧杆菌、高度增加。51 52一些研究显示肠杆菌科和扩张链球菌在妊娠晚期,47 51也是早期殖民者在婴儿的肠道,表明潜在传播产妇新生儿肠道肠道。微生物组成的变化,以及免疫和代谢变化,常常导致正常孕妇体重增加。在一项研究中,对于妊娠前三个月和晚期妊娠粪便微生物移植到无菌鼠,和更大的体重和胰岛素抵抗在晚期妊娠小鼠获得了微生物相比,那些获得了对于妊娠前三个月的微生物。51这些发现表明,肠道微生物组健康的怀孕和做出了很大贡献,肠道微生物的变化可能导致宿主免疫学和代谢的变化。

    个体之间的多样性(β多样性)的肠道微生物组怀孕期间大大增加。47 48相比之下,孕妇的阴道微生物组成表现出非常大的收敛性在不同人群(图2一个)。53 54怀孕期间,乳酸菌成为唯一的主要细菌在大多数女性阴道,导致α多样性的急剧减少(图2一个)。55 56许多研究已经证明,一个核心微生物模式存在于健康的生育年龄妇女的阴道,特征的主导地位乳酸菌物种,被称为社区类型。的统治地位乳酸菌spp的维护是非常重要的一个健康阴道微环境,乳酸的生产降低了阴道的pH值,抑制其他有害细菌的生长。年度相比之下,较低的比例乳酸菌经常与不良妊娠结局,如流产和早产。35 61 62

    偏差的孕产妇肠道微生物组和干预措施

    这是表明,肠道微生物组的改变和免疫反应在怀孕后期就像在代谢综合征,如肥胖或糖尿病,特点是低微生物多样性,减少水平的butyrate-producing细菌,降低胰岛素敏感性和温和的肠道炎症(图2 b)。63 64短链脂肪酸(SCFAs,如乙酸、丙酸和丁酸)通常被认为是缓解轻度炎症,65年和失去butyrate-producing细菌与增加生产的促炎细胞因子和减少代的调节性T细胞亚群)(图2 b)。66年然而,肠道微生物和免疫反应之间的因果关系在孕妇和底层机制需要进一步探索。67年

    失调的肠道微生物组是指损失的有益微生物和pathobionts的浓缩,通常与不健康的生活方式和在肠道可能扰乱生态平衡,导致不良后果(图2 b)。68年例如,许多研究都强调微生物生态失调之间的关联和不良习惯,如吸烟,喝酒,吃高脂肪饮食(HFD)和药物滥用。14日69 - 76在这些习惯,消费一个HFD,至少35%的饮食总热量消耗的脂肪,包括但不限于动物脂肪,巧克力和黄油,77年是最常见的一个因素,扰乱了正常的肠道微生物组。71年孕妇习惯于一个HFD经常遭受肥胖或妊娠期糖尿病(GDM),表现出较低的微生物多样性和持久的扰动葡萄球菌、拟杆菌、双歧杆菌和乳酸菌,以及大量的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的变化。78年尽管如此,一些研究显示,可能出现不同的结果取决于脂肪类型和成分。具体来说,鱼和不饱和脂肪酸植物油和橄榄油等提出有保护作用,而建议反式脂肪酸和饱和脂肪酸消耗尽可能少。79 80

    肠道微生物的偏差可能会扰乱肠道生态平衡,从而增加其分子模式,可以被模式识别受体,并通过下游信号通路激活免疫反应(图2 b)。81 - 84此外,异常的肠道微生物组是经常与肠道通透性的风险更高,85年损害肠道的屏障,允许从肠道病原体的泄漏腔固有层,增加炎症反应(图2 b)。1 86 - 88持续的炎症会导致免疫内稳态的破坏,与许多自身免疫性疾病和慢性代谢疾病,如GDM, T2D、非酒精脂肪肝、慢性肾脏疾病和动脉粥样硬化。86年偏差的肠道微生物不仅对母亲有不利影响,也会影响后代。72 78 89 90身体多个部位的代际微生物研究,王等发现一个明显的一致性的微生物患有GDM的新生儿和母亲之间的变化。新生儿肠道微生物组的偏差与胎粪代谢消耗和病毒流行,表明怀孕期间微生物遗传的重要性。91年其他的研究也表明,孕妇使用抗生素(如氨苄西林、青霉素和头孢唑啉),伟大的微生物改造中观察到他们的后代,显著降低了微生物多样性和异常微生物组成。75 92 93

    许多疾病的发生可能与肠道微生物的生态失调相关。94 95更好地改善孕产妇健康和胎儿的结果,有必要恢复产妇肠道微生物通过干预措施。介绍了最近,益生菌干预对孕妇在许多临床试验。96 - 98益生菌微生物培养物特定生活有利于宿主通过改善其肠道微生物平衡。99年目前,许多代谢综合症和免疫疾病,如过敏、肥胖、GDM T2D,对待这种策略,有希望的进展。97 98 100例如,Isolauri等都集中在益生菌干预对孕妇和婴儿很长一段时间。双盲,安慰剂对照研究包括256名孕妇,他们证明了probiotic-supplemented饮食是预防孕期肥胖的一种有效方法,可以显著降低GDM对母亲的发生。101 102另一个从出生到10年随访研究报告表明,围产期益生菌干预帮助重组婴儿肠道微生物和避免后代小儿肥胖,尤其是对儿童和父母或兄弟姐妹患有免疫疾病。103 104这样的遗传研究表明,母亲在怀孕期间微生物和强调维护产妇微生物的体内平衡的重要性之前和之后交货。其他团体也证实益生菌干预措施的保护作用在产妇恢复肠道微生物,防止多个妊娠疾病如GDM, dyslipidaemia、子痫、妊娠体重增加过多。98 105

    最常用的益生菌包括菌株双歧杆菌属和乳酸菌。一方面,这样的压力调节肠道微生物通过竞争和抑制病原体丰富。另一方面,他们产生的抗菌物质,SCFAs,和抗炎细胞因子,增加黏液层和细胞连接(图2 b)。尽管低生物量、益生菌帮助恢复体内平衡的肠道微生物,减少肠道炎症。106 - 108肠道微生物群是一个平衡的生态系统,与许多疾病的发生与一些关键物种的干扰有关。109 - 111最近,肖等探索多种疾病中常见的肠道微生物的特点。基于一种新型生物标志物识别算法,构建微生物网络与不同的疾病和揭示高患病率的multirelated细菌,与多种疾病表现出广泛的关联,在全球人口。类似的疾病模式的肠道微生物在不同疾病网络提出一些关键微生物的影响疾病的发展。112年因此,识别关键物种在网络和开发新的微生物益生菌干预目标关键类群可能是一个有前途的疾病治疗策略。

    除了益生菌干预,其他基于节食干预和microbiome-based疗法,如粪便微生物群移植(FMT),也证明了成功的结果的恢复正常微生物(图2 b)。113 - 116尽管如此,最近的一项研究实现在一个孕妇FMT和报告检测donor-derived菌株在国内的婴儿,表明在围产期垂直传播。117年没有观察到进一步的障碍的后代。这种情况下提醒我们,选择治疗孕妇和新生儿必须非常小心,这类干预措施的安全,尤其是在怀孕期间和在早期,需要进一步评估。

    垂直从母亲转移到胎儿

    多个研究表明,母亲怀孕期间暴露在可能改变后代的微生物和免疫,表明怀孕期间垂直传播的重要性。69 91 118胎盘是一个器官,在胎儿的发展是至关重要的,提供婴儿生长必不可少的营养和氧气,119年和频繁的物质交换发生在母胎界面(图2 c)。120年11许多产妇组件,如抗体和免疫细胞,能够遍历从母亲胎儿胎盘细胞层。121 - 125例如,母体免疫球蛋白是占主导地位的抗体可以通过新生儿穿过紫河车Fc受体(FcRn),提供初始保护胎儿从病原体(图2 c)。11 120 126

    与抗体的直接传输,孕产妇微生物影响和促进胎儿免疫发展以一种间接的方式。许多研究表明,细菌抗原或代谢物可以穿过母胎界面,诱导免疫耐受(图2 c)。120 126一个优雅的实验中,由戈麦斯·德·阿奎罗等,展示了协会之间的孕产妇微生物和胎儿的先天免疫系统。127年修改后的大肠杆菌菌株用于殖民无菌怀孕的老鼠,在交付之前,大坝是回到无菌条件。与对照组的后代相比,strain-colonised集团改变了肠道的后代转录概况和增加3型先天淋巴细胞和F4/80单核细胞,表明bacteria-induced免疫系统发育的婴儿在出生之前开始,肠道微生物群,甚至短暂的居民,有能力'胎儿免疫规划。127年有趣的是,这项研究还表明,母体免疫球蛋白抗体,被绑定到微生物分子和传给后代,在产后先天免疫发展发挥了重要作用。127年

    除了上述有益物质,其他有害物质或微生物,如病毒、病原菌、毒力因子和寄生虫,可以穿过胎盘,引起胎儿感染(图2 c)。128年严重的胎儿感染可能导致不良妊娠结局,如早产、流产和孕产妇和胎儿死亡。128年即使没有发生感染,不利的子宫内的环境可能导致异常的肠道微生物组和代谢组的后代。在一个大的双胞胎研究集中于胎儿生长受限(FGR),杨等表明宫内不良环境因素相关的选择性FGR-dominated遗传学改变微生物多样性的影响和构成的后代。肠道微生物的生态失调早期生活不仅是与明显的代谢改变,但也有对婴儿神经行为发展的长期影响。129年此外,先前的研究显示抗生素通过胎盘垂直传播和证明,怀孕期间抗生素的过度使用可能影响后代的resistome概要文件。14这样的证据强调孕产妇健康的重要性未出生的婴儿。

    微生物是否已经存在于交货前子宫高度争论了很长时间。130 131最近,越来越多的研究表明,某些细菌存在于胎盘或子宫。132 133一些研究人员声称,这可能是由于污染,胎盘和子宫包含很少的生物量,130 134其他人认为的潜在传播微生物从母亲到胎儿可能参与正常妊娠。132 133例如,最近的器官,孕产妇阴道被认为是最可能的来源的微生物转移到子宫(图2 c)。多项研究显示乳酸菌spp,占主导地位的细菌在阴道中,最常见的微生物之一出现在胎盘和子宫内膜样本,表明假定的微生物的传播提升从阴道到子宫腔。135 - 140

    除了阴道、孕产妇口腔微生物组的另一个潜在来源参与到播种在怀孕期间(图2 c)。136年细菌驻留在口腔黏膜,如链球菌和梭菌属,可能把通过母体胎盘循环,有时导致早产或流产。137 138 141 - 143与一些gut-derived细菌,如肠杆菌属和肠球菌,被观察到胎盘或胎儿胎粪样本,孕产妇的肠道也被认为是一个主要贡献者婴儿的微生物(图2 c)。6 138 144 - 146相反的与微生物相关的潜在不良结果易位孕产妇阴道和子宫口腔,gut-derived微生物往往是确定样本中没有任何炎症或感染,指示的配角孕产妇胎儿的肠道微生物组在开发。119 138

    然而,大多数源跟踪的研究关注于微生物分析不同器官之间的传播,因此只提供间接证据。因为没有文化相关的使用方法,很难确定检测到微生物是活细菌或细菌片段还是仅仅污染来源于样品处理。怀孕期间这样的传输真正存在吗?什么是底层传输机制,并进一步影响?进一步的研究需要回答这些问题,这将在下一节中讨论。

    产前微生物组的辩论

    虽然有一些证据支持微生物从母亲传染给胎儿在怀孕期间,胎儿的存在微生物高度争议近年来,导致越来越多的专注于这个领域的研究。有两个主要的组织关于这个有争议的问题。一组包括忠实的追随者“无菌子宫假说”,认为母亲的子宫是一个完全无菌环境在正常情况下,婴儿出生期间获得最初的微生物,通过阴道或(剖腹产手术图3一)。另一方面,“在子宫内殖民假说”的支持者认为,一定数量的细菌存在于母亲的子宫,可以施加影响产后新生儿的发展(图3 b)。

    The debate regarding the prenatal microbiome. (A) The sterile womb hypothesis regards that the womb is sterile and that microbial colonisation in infants only starts during delivery. The evidence comprises (1) the generation of gnotobiotic animals; (2) similar microbial composition and (3) insignificant differences between biological samples and negative control samples. (B) The in utero colonisation hypothesis claims that microbial colonisation in infants occurs before birth. The supporting evidence includes (1) the sequencing of bacterial DNA fragments in placental or uterine tissues; (2) the detection of bacteria under a microscope; (3) the identification of bacteria using histological methods and (4) clinical cultures of live bacteria in vitro.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    关于产前微生物组的辩论。(A)无菌子宫假说认为,子宫是无菌的,微生物定殖在婴儿才开始交货。证据包括(1)一代无菌的动物;(2)类似的微生物组成和(3)微不足道的生物样本和负控制样本之间的差异。(B)在子宫内殖民假说声称微生物定殖在婴儿出生之前发生。证据包括(1)细菌DNA片段的测序胎盘或子宫组织;(2)检测在显微镜下的细菌;(3)识别细菌用组织学方法和(4)的临床体外活细菌的文化。

    无菌子宫假说

    长期以来人们一直认为,子宫是一个没有微生物的无菌环境。最强有力的证据支持这一假设之一是成功培养无菌的动物(图3一)。这样的动物,虽然它们不同于正常动物和他们的免疫和神经缺陷,可以生存很长一段时间,确凿的子宫无菌环境的可能性。

    在过去的几十年里,许多研究人员利用sequencing-based方法来检测潜在的细菌在胎盘或胎儿(图3一)。例如,兰黛等最早的病例对照进行比较使用16 s rRNA测序和猎枪宏基因组测序。147年在他们的研究中,观察胎盘样品没有区别和消极的控制样品。随后,一些研究还否认产前微生物的存在基于16 s rRNA序列和建议收购细菌更有可能来自于在实验室设备和试剂的污染。148 - 152同样,在分析自然preterm-delivered发酵preterm-delivered和term-delivered胎盘,莱昂等交付期间发现污染大大促进了人工信号low-biomass样本。153年Sterpu等还发现,细菌可以从阴道分娩的胎盘交付超过从caesarean-delivered胎盘,增强delivery-derived污染的可能性。154年

    除了使用16 s rRNA测序检测微生物,啤酒等修改18岁测序真核病原体但没有检测到信号在胎盘活检与不良妊娠结果或女性健康对照组。155年六种不同的库珀曼所使用的方法等确定细菌在剖腹产分娩的胎盘样本信号。156年除了少量的细菌细胞免疫组织化学检测,没有其他方法支持微生物定殖的存在。最近,肯尼迪等收集在剖腹产胎儿胎粪从20项胎儿在出生之前和比较初步的胎粪和婴儿粪便157年但没有发现任何微生物信号不同于胎儿胎粪的消极的控制。通过有氧和厌氧培养,他们发现经常孤立葡萄球菌epidermidis从胎儿胎粪可能导致皮肤污染。

    在子宫内殖民假说

    一些怀疑的神圣教条,子宫是无菌的,直到实验由胖胖等,他们发现,在近195年的三分之一胎盘样品收集使用无菌技术在他们的研究中,细胞内的细菌可能会呈现组织学检查基板。158年Aagaard等进行了较大的微生物分析胎盘的320人口。他们在严格控制加工和孤立的DNA样本,净化和无菌环境,发现胎盘怀有一种独特的微生物类群利基特征的厚壁菌门,Tenericutes,变形菌门,拟杆菌门和Fusobacteria。141年进一步16 s rRNA测序分析显示,这种细菌社区就像人类口腔微生物指示微生物传播的趋势从孕产妇口腔到胎儿在怀孕期间。随后,与标准技术,确保消毒和清洁条件在样本收集和DNA隔离,安东尼等证明了在对超重女性妊娠期体重增加,胎盘的微生物组成和代谢改变,这是与早产有关。159年虽然没有因果关系检验在这项研究中,它已经打开门的研究近年来在怀孕期间子宫内细菌。

    自那时以来,许多研究已经确定了细菌信号在胎盘绒毛,160 - 163子宫内膜,164年子宫颈癌,162年蜕膜组织,165年胎膜,160 161基板,160年羊水161 165 166和胎粪161 166 167使用16 s rRNA测序,137 160 - 167传统的组织学Warthin-Starry和革兰氏染色剂的方法,163年荧光原位杂交(FISH)167年文化和临床方法(图3 b)。163 167这些研究,包括术语和早产的人口,所有声称样本处理清洁和无菌条件下和证明,尽管细菌存在low-abundance, low-biomass和稀疏的人群,在子宫内细菌殖民化了发生在健康的怀孕。

    在这些研究中,Gomez-Arango等确认oral-derived假说在胎儿的发展微生物研究,包括37 OWOB的女性,他们进一步表明,肠道微生物组也是一个主要的贡献者胎盘的微生物播种。137年有趣的是,刘等和帕内尔等发现微生物模式从胎盘被交付模式没有改变,这表明交付的污染细菌的识别信号的影响微乎其微。160 161此外,帕内尔等采用16 s rRNA测序多个变量的区域和证明了微生物群落在子宫内表现出不同的空间配置文件根据胎盘位置,这意味着采样站点也大大影响了检测细菌在子宫内。160年

    更令人信服的证据来自于两个最近Rackaityte所做的研究等和米希拉et al。在第一项研究中,Rackaityte等检查mid-trimester胎儿组织使用文化相关的和文化无关的方法。132年根据16 s rRNA测序的结果,扫描电子显微镜(SEM),和鱼,他们证实了微生物在人类有限的存在胎儿胎粪,由微球菌科和主导乳酸菌。此外,压力微球菌危害胎儿胎粪样中分离培养胎儿与胎盘类固醇激素intestinal-like环境或THP1人类单核细胞。这些分离株表现出高度的表达免疫细胞耐受性环境招聘和晋升。在第二项研究中,米希拉等进一步揭示了微生物的贡献胎儿激活的T细胞。133年他们收集了胎儿组织在怀孕中期和一致的发现微生物信号在不同胎儿器官(胎儿的肠道、肺、皮肤和胎盘)基于测序方法和临床文化。具体地说,乳酸菌和葡萄球菌被确定为最普遍的细菌在多个组织。除了这些微生物,激活的T细胞在胎儿组织,这意味着存在的抗原刺激出生之前。体外实验证实,细菌抗原在子宫内,而不是从外部环境细菌污染,引起胎儿和记忆激活t细胞扩张。这些发现强烈建议可行的微生物在子宫内的存在,即使是这样一个low-biomass社区教育胎儿的免疫系统,可以促进胎儿和婴儿出生之前和之后的发展。这两项研究提供了强有力的证据在产前微生物的存在;然而,在低污染生物样品如胎盘、子宫和胎儿组织仍是一个需要解决的难题。134年接下来,我们将讨论这一问题,并提出可用的解决方案。

    问题&解决方案

    尽管越来越多的证据在子宫内殖民,许多研究人员仍然反对产前微生物的存在。最有关的原因之一是潜在的污染在实验操作。潜在的污染来源包括生殖道或会阴在劳动和分娩,源于实验室的细菌DNA在活组织检查收集、样本处理、图书馆准备和测序。148 168 169随着微生物在子宫内(如果存在)通常在检测极限下,生物量低阻碍真实的生物特性的区别从错误的信号。尽管几乎所有研究声称进行了严格的无菌程序在样本收集、DNA提取和下游过程,微生物的污染很少被排除。

    应对这一挑战,积极的和消极的控制必须考虑的分析。污染的来源和类型可以在很大程度上取决于检查细菌负荷情况和控制样品。de Goffau等强调之间的批处理效果的影响情况和控制样本的识别细菌殖民化。131年出于这个原因,它必须确保所有样品的实验过程是相同的,以避免批处理效果。

    此外,多个方法,包括文化无关和文化相关的方法,强烈推荐使用并行检测的微生物例和对照组之间的信号。文化无关技术包括分子方法,如16 s rRNA或猎枪宏基因组测序,和鱼,组织学方法(如),Warthin-Starry和革兰染色),和基于图像的方法,如扫描电镜。效率是这些方法的优点,而缺点是他们不能确定细菌的生物活性。文化相关的技术主要是指临床文化直接从生物样品的细菌。这种方法提供了确凿的证据在组织一个可行的微生物的存在,虽然有一些污染的可能性。如果两个文化无关和文化相关的方法产生相同的结果,很有可能检测到的信号是生物意义重大。最重要的是,所有这些方法都必须非常仔细地应用在实验期间避免额外引入细菌污染。

    第二个问题对应于子宫内的真正来源微生物检测使用各种方法。一些研究表明,子宫内膜炎等疾病和细菌性阴道炎可能导致细菌进入子宫,严重影响胎儿的发育。135 148另一方面,产妇血液和口腔细菌可能转移到子宫通过孕产妇和胎儿循环,这可能是由于严重的血液疾病,怀孕期间牙周炎或轻微的炎症或感染。136 152各种异常的条件可能导致细菌的检测子宫或胎儿组织。病原体从产妇身体的其他地方显然是一个贫穷的细菌殖民化的例子,不能强烈支持一个稳定的社区在子宫内。需要进一步的证据表明,微生物的殖民真正发生在子宫内而不是通过瞬态居民从其他器官或组织病变或炎症条件下。

    由于缺少文化相关的方法在大多数研究中,有疑问,在这些实验中发现的细菌可能是细菌碎片而不是可行的微生物。有些人质疑没有差异会在产前及产后发展如果这些碎片或低微生物生物量形成一个稳定的社区和执行生物功能。虽然许多先前的研究未能证明检测微生物的功能,最近的研究表明,生活在子宫内细菌的存在不需要免疫调节效应,和一些细菌分子可以与母体抗体转移到后代。120 126 127 133

    细菌殖民化是否发生在子宫内部仍然是一个悬而未决的问题,和目前的证据不足以完全拒绝子宫不育的假设。如果微生物的子宫是免费的,怎么能离开时立即婴儿生存和适应一个完全无菌环境和暴露于一个复杂的环境充满细菌的时候交货吗?如果微生物真正存在,分裂和它生活在子宫内,实际上它有什么功能?这些细菌是从哪里来的,当他们移植吗?这些都是问题,必须小心处理。

    仍有很长的路要走在辩论之前是完全解决。一方面,新思想和观察都极大地鼓励开放我们的思想,重塑我们的观点,推动领域向前;同时,严格的和精心设计的实验是高度需要寻找更多的证据支持或反对假设。另一方面,迫切需要新技术来提高分析的灵敏度和准确性低的生物样本,以及提高生物信息学策略基于测序数据。

    微生物传播期间和之后交货

    不管是否获得了在子宫内,新生儿在分娩后的微生物经历快速增长,形成了一个灵活的社区和在未来几年内迅速成熟。

    发送模式

    在这个过程的开始,出生的模式中扮演着一个关键的角色在微生物组的建立和发展。大量研究集中在两代人之间传播的微生物在交付期间,他们中的大多数已经达到一个类似的结论,阴道分娩新生儿交付展品的微生物群落多样性高,占主导地位的拟杆菌、双歧杆菌Parabacteroides和埃希氏杆菌属。相反,通过剖腹产出生的婴儿怀有更多的物种克雷伯氏菌、梭状芽胞杆菌、肠杆菌属,葡萄球菌和一些投机取巧的病原体(图4一)。5 12 170 - 174

    Microbial transmission during and after delivery. (A) Different transmission patterns between vaginal and C-section deliveries. The microbiome from the maternal gut persists much longer in the infant gut than those from other sources. Microbial divergence between different birth modes decreases with the growth of infants. (B) Transmission during breast feeding. Microbes in maternal breast milk benefit the establishment of the infant gut community. Other bioactive components, such as HMOs, antibodies, immune cells and cytokines, are largely involved in the regulation of the neonatal immune system. (C). Transmission during physical contact. Microbes from different sources contribute to the colonisation of the neonatal microbiome in early life. A wider range of microbial exposure (eg, living on farms) is associated with decreased inflammation and a low risk of autoimmune diseases. HMOs, human milk oligosaccharides.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    微生物传播期间和之后交货。(一)不同的传播模式之间的阴道和剖腹产交付。孕产妇肠道的微生物持续更长时间的婴儿肠道比从其他来源。微生物之间的差异不同的生育模式随婴儿的生长。母乳喂养期间(B)传输。微生物在孕产妇母乳婴儿肠道的建立社区受益。其他生物活性成分,如hmo、抗体、免疫细胞和细胞因子,主要是参与新生儿免疫系统的调节。(C),在身体接触传播。来自不同来源的微生物导致新生儿微生物在生命早期的殖民。更广泛的微生物暴露(如生活在农场)与减少炎症和自身免疫性疾病的风险较低。 HMOs, human milk oligosaccharides.

    交付期间,婴儿接触到复杂的社区丰富的细菌,如孕产妇阴道、粪便、皮肤和医院环境。进一步确定输电线路在这个关键的时间点,Dominguez-Bello等研究首次探索微生物传播模式执行。170年他们收集了最初的微生物样本对母婴身体多个部位,观察到不同的生产模式之间的微生物大大不同。阴道分娩婴儿交付怀有更多的孕产妇vagina-derived微生物,如普氏菌乳酸菌,和Sneathiaspp。相比之下,caesarean-delivered婴儿的微生物特征葡萄球菌,棒状杆菌和丙酸菌属spp,更频繁的孕产妇皮肤表面。170年

    在这项研究中,一些研究进一步揭示了传播在这个过程中,有部分细菌转移从孕产妇口腔和阴道,阴道分娩的微生物群落的主要来源提供婴儿母亲的直觉,菌株拟杆菌和双歧杆菌属,以及大肠,是细菌最常见的传播从母亲的新生儿。相比之下,caesarean-delivered新生儿获得微生物主要从孕产妇皮肤和医院环境。5 172 174 - 176

    除了最初的收购的差异在头几天,坚持这些细菌的模式也不同婴儿顺产和剖腹产下(图4一)。细菌等双歧杆菌longum,双歧杆菌bifidum和Parabacteroides diastonis,丰富的阴道分娩婴儿,可能来自于孕产妇肠道和有一个更好的适合殖民,而其他如唾液链球菌、葡萄球菌hominis massiliensis葡萄球菌和韦永氏球菌属parvula来自外部环境(孕产妇皮肤和医院环境)和乘客往往是短暂的。174 175一个可能的解释是,细菌丰度高,传输的母亲有一个更好的适应肠道环境,因此有更强的竞争力发展的婴儿肠道菌群。尽管高可变性在早期阶段,微生物融合剖腹产阴道,观察到婴儿增长(图4一)。

    喂养

    作为一个最重要的来源提供最初的细菌群落,母乳是婴儿的最佳食品,而喂养指南在不同地区的不同而不同。177 - 179先前的研究已经证实了对母亲和婴儿母乳喂养的好处。11 178 180 181通过母乳喂养,各种营养物质是重要的早期生活中转移到婴儿(图4 b)。这些生物活性成分,包括母乳寡糖(hmo)、免疫细胞、乳铁蛋白、细胞因子、抗体,抗菌蛋白质和多肽,提供强有力的保护婴儿能够有效地避免多种疾病的发生,如哮喘、肥胖、T2D和过敏,在童年。11 177 182母乳是抗体和免疫细胞的主要来源为新生儿的特点是一个不成熟的免疫系统。11这些免疫细胞是至关重要的减少炎症和促进免疫耐受在早期的生活。177年母乳中的抗体包括IgA,免疫球蛋白,IgM的比例随不同泌乳时间和数量。11在这些抗体中,最丰富的是分泌免疫球蛋白(SIgA),微生物之间充当桥梁殖民化和免疫调节。120 180许多研究表明,产妇SIgA起着至关重要的作用在细菌粘附,病原体间隙和肠道内稳态来防止病毒感染,提高微生物转移从母亲到婴儿。180 183 - 185此外,母乳喂养是建议改变母体代谢过程,大大降低高血压的风险,hyperlipidaemia和心血管疾病。186年尽管许多相关研究母乳婴儿过敏的风险下降,他们中的一些人表明母乳过敏预防的有效性不足,是高度相关的时间和类型的固体食物。179 187 - 189这些相互矛盾的证据还有待进一步探讨。

    婴儿用母乳喂专门港口丰度的增加双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌和葡萄球菌。190年在这其中,菌株双歧杆菌属最普遍的,谕令,b . longum b . dentium对象和b . pseudocatenulatum占70%以上的整个社区。191 - 194的菌株双歧杆菌属,特别是b .外和b . longum无性系种群。对象的,高消化能力的hmo,一群聚糖在母乳提供保护作用肠道粘膜,促进免疫系统的成熟。195 196反过来,hmo也提振增长双歧杆菌属。182 196

    母乳是曾被认为是无菌液体;然而,最近越来越多的证据表明,母乳港口一个复杂的微生物群落,其中大部分属于厚壁菌门,变形菌门和放线菌。182 197尽管一些研究已经表明,母乳展品伟大的变化在不同的人群中,链球菌和葡萄球菌被确定为核心属大多数哺乳期妇女,紧随其后的是其他一些细菌,如乳酸菌、双歧杆菌、丙酸菌属、棒状杆菌属、肠球菌和罗思氏菌属的长度,根据地理位置、饮食、妊娠和分娩方式。182 197 - 199有趣的是,链球菌和葡萄球菌代表细菌在口腔黏膜和皮肤表面。200年庞大的人口分析也证实,在刚开始的时候,这两个属,以及双歧杆菌,作为先锋殖民肠道细菌大多数新生儿的栖息地。194 201最近,一些研究表明,母乳的消费减少微生物丰富的第一个月发展与过敏有关,这意味着重视的垂直传播的微生物,并组织了早期的殖民。202 203相比直接纯母乳哺育,一些研究表明,母乳喂养收集用吸奶器或配方奶导致一些重要的细菌的损耗,阻断微生物在母亲和婴儿之间传播。204 - 206具体地说,一项研究报道,在婴儿的吮吸奶嘴之前给婴儿湿疹和哮喘的风险较低有关。207年这个证据暗示假定的微生物在哺乳期母亲和婴儿之间的通信,强调直接母乳喂养的重要性在早期的年龄。

    接触和其他来源

    除了通过生产和喂养传播,日常接触新生儿和家庭成员,包括父母、兄弟姐妹和宠物,也有助于产后传播的微生物,帮助建立细菌社区在早期的婴儿(图4 c)。垂直传播通过身体接触从母亲仍然是日常生活的主要来源。细菌等Parabacteroides distasonis, Alistipes onderdonkii,拟杆菌faecis,拟杆菌caccae和拟杆菌salyersiae孕产妇的口腔和皮肤经常转移到婴儿通过接吻,抚摸和拥抱。208 - 210一项研究关注早期微生物的催化和建议,父亲也扮演一个重要角色在新生儿肠道菌群的建立。8不同于孕产妇播种的出生,父亲主要提供新颖的菌株,殖民婴儿在以后的生活中。8此外,婴儿长大后与兄弟姐妹或生活在农场里的宠物或者表现出更高的多样性和更成熟的功能与肠道微生物,微生物的频繁沟通,称为水平传播,是同居者之间观察到的。5 211 212卫生假说213 214或选择“老朋友”假说215 216解释了为什么环境接触到更丰富的微生物有助于婴儿的免疫系统的成熟,从而减少风险的早期疾病,如哮喘和过敏。16

    在婴儿出生后的发展

    出生后的最初3年是最关键的早期发展的窗口。217 218最近,我们进行了一项纵向研究的婴儿在早期探索微生物演替。201年的分析从17个国家超过一万份粪便样本的婴儿,我们观察到一个相当大的但可预见的改变肠道微生物从出生到3岁。201年这种微生物组织大会在全球人口的发展表明,微生物从幼年到成年之前确定的过渡。除了微生物演替,新生儿的免疫系统也发展逐渐在这个关键时期,表现出codevelopment微生物和免疫系统。219 220

    微生物定殖和免疫反应密切相关。Microbiome-mediated免疫反应起着非常重要的作用在维护肠道的完整性。在出生之前,cryptopatches和淋巴组织开始发展,帮助胎儿准备接触到子宫外的世界(图5一个)。221 222一些研究表明,产前微生物参与这至关重要的过程。133 221分娩后,广泛的细菌在新生儿肠道刺激免疫系统的进一步发展(图5 b)。16Paneth细胞,抗菌物质的主要来源在成人组织,不成熟的新生儿粘膜,使新生儿肠外部扰动非常敏感。221年相反,cathelicidin-related抗菌肽表达在这个阶段预防细菌感染(图5 c)。221年

    Microbial and immune development during the first 3 years of life. (A) Before birth, the ontogenesis of the immune system begins with stimulation by maternal factors. A few recent studies have indicated that early colonisation occurs during this period. Nevertheless, considering the low biomass in placental or uterine samples, whether the detected signal is associated with contamination needs further exploration. (B) After delivery, the gut microbiome transitions from a facultative anaerobic community to an obligate anaerobic community. Correspondingly, the neonatal immune system switches from a tolerogenic response to an antimicrobial response. (C) Bifidobacterium becomes the most abundant taxon during lactation, especially in the guts of infants fed maternal breast milk. Maternal breast milk also stimulates the immune system to mature rapidly and protects the neonatal intestinal mucosa from colonisation by pathogens. (D) At the time of weaning, Bacteroidetes and Firmicutes dominate the gut ecosystem, and bacterial divergence between different individuals starts to decrease. Weaning reactions occur and induce variations in immune cells with the expansion of the intestinal microbiome. AMPs, antimicrobial peptides; CRAMP, cathelicidin-related antimicrobial peptide; PAMPs, pathogen-associated molecular patterns; Tregs, regulatory T cells.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    微生物和免疫发展在第一次的生活3年。(A)在出生之前,个体发育的免疫系统开始由母体因素刺激。一些最近的研究表明,早期的殖民发生在这一时期。然而,考虑到低生物量在胎盘和子宫样品,与污染相关的检测信号是否需要进一步探索。(B)交付后,肠道微生物组转换从一个兼性厌氧的社区社区专性厌氧。相应地,新生儿的免疫系统开关的耐受性应对抗菌反应。(C)双歧杆菌属成为最丰富的分类单元在哺乳期间,特别是在肠道喂养孕产妇母乳的婴儿。孕产妇母乳还能刺激免疫系统迅速成熟,保护新生儿肠道粘膜从殖民病原体。(D)断奶的时候,拟杆菌门和壁厚菌门控制肠道生态系统,和细菌不同个体之间的分歧开始减少。断奶反应和诱导免疫细胞的变化与肠道微生物组的扩张。安培,抗菌肽;抽筋,cathelicidin-related抗菌肽;pamp,其分子模式;调节性T细胞亚群。

    各种产后早期生活因素决定免疫发展。剖腹产交付与哮喘和许多相关的几种疾病在童年。223年经常伴随着早产和出生时使用抗生素,通过剖腹产分娩婴儿不仅港口无序微生物群落也有延迟的免疫系统,224年16日减少微生物多样性和显著降低Th1-associated趋化因子CXCL10和CXCL11血。225年特别是对儿童的微生物群落,尚未恢复正常1年,岁的免疫介质,如肿瘤坏死因子α,白介素4 (il - 4)、IL-3或IL-1β,低得多。226 227啮齿动物模型还建议剖腹产手术可能会导致后代免疫缺陷,这可能部分与益生元在产后恢复。228 229

    出生后的最初几天,兼性厌氧细菌,作为先锋殖民者,在婴儿的肠道,肠杆菌科的物种,葡萄球菌和链球菌表现出最高的丰度(图5 b)。194 201 230减少氧、兼性厌氧微生物被一群专性厌氧细菌所取代。在这些微生物菌株双歧杆菌,这主要是参与hmo的新陈代谢,主导生态位与母乳喂养的开始(图5 b)。194年婴儿喂母乳的风险减少坏死性小肠结肠炎,这是一个毁灭性的早产儿中最常见的疾病,导致高发病率和死亡率。197年11

    相比之下,牛奶喂养的婴儿配方奶粉或大豆配方港口更多的细菌属于拟杆菌门和厚壁菌门,等拟杆菌,梭状芽胞杆菌和瘤胃球菌属,显示出更高的α多样性和更成熟的微生物模式相比,母乳喂养婴儿。197 206减少微生物多样性与过敏和过敏性湿疹的发展,231 - 233出现这种差异的原因仍然未知,母乳喂养对自身免疫性疾病的保护作用需要进一步研究。187年

    大多数婴儿断奶第六个月和18月的生活,什么时候双歧杆菌属明显降低,拟杆菌开始茁壮成长图5 c, D)。194 195 201跨越出生到断奶被认为是“机会之窗”,在此期间宿主相声频繁发生,导致免疫系统平衡的发展,防止病理性印记。226 234 235断奶的时候,肠道微生物的组成以及免疫细胞的人口大大改变,诱导强烈免疫反应称为“断奶反应”,促进免疫系统的成熟。234年

    随着婴儿的成长,肠道微生物进入过渡阶段,194年特点是高的拟杆菌,Lachnoclostridium,Faecalibacterium、Lachnospiraceae和瘤胃球菌属(图5 d)。230年这之后,在18个月的生活,普氏菌,主导菌群分类单元的一个最常见的成人,出现并继续增加。236年3岁,婴儿在不同发展阶段港口微生物群落主要由不同的细菌,导致全球人口明显分层模式。201 230在这个阶段,婴儿的肠道微生物组的转换到一个成人微生物和保持稳定。随着微生物的成熟,功能与路径相关的复杂多糖代谢明显调节更好地适应成人的生活方式。201 217

    结论和未来的观点

    目前,孕产妇微生物被认为是最大的贡献者婴儿的初始微生物群落的殖民化。在这次审查中,我们总结了微生物垂直传播母亲和婴儿之间在不同妊娠期和不同产妇身体的网站。我们强调了重视产前生活方式和产后护理在新生儿肠道菌群和免疫系统的发展。全面洞察微生物传播、殖民和继承从怀孕到初级阶段的成功将极大地促进孕产妇和新生儿肠道菌群研究。

    伦理语句

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    脚注

    • 贡献者FZ负责整体内容作为担保人。FZ构思这个项目。LX和FZ贡献文献检索、数据集成和写作。

    • 资金这项工作是支持由中国国家重点研发项目(2022 2022 yfa1303900 2021 yfa1301000 yfc2704702),中国国家自然科学基金(32025009)和中国科学院的战略重点研究项目(XDB38020300)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。